中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病臨床研究技術指導原則

附件8《中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病臨床研究技術指導原則》（征求意見稿）起草說明一、起草背景、目的和意義糖尿病腎臟疾病是由糖尿病引起的腎臟損傷，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿和（或）腎小球濾過率下降。糖尿病腎臟疾病既是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是導致慢性和終末期腎病的主要原因，目前臨床治療主要是降糖、降壓和控制蛋白攝入等措施，其中ACEI/ARB類藥物的治療受到重視，但仍存在較大未被滿足的臨床需求。糖尿病腎臟疾病屬于中醫(yī)學“消渴病腎病”范疇，中藥在改善臨床癥狀、減少尿白蛋白排泄率，甚至延緩糖尿病腎臟疾病病程方面，都具有一定的作用，但目前尚無有關糖尿病腎臟疾病的中藥新藥臨床研究技術指導原則，直接影響到糖尿病腎臟疾病相關中藥新藥的研發(fā)。在此背景下，開展了《中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病臨床研究技術指導原則》（以下簡稱“指導原則”）制訂工作，以指導科學評價中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病的臨床有效性及安全性。二、起草過程本指導原則制訂工作自2018年4月25日正式啟動，起草組成員由內(nèi)分泌及腎臟病中西醫(yī)臨床專家和藥審中心人員共同組成。2018年7月19日于北京江西大酒店召開了初稿討論會；2018年8月30日起草組借助世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會糖尿病專業(yè)委員會學術年會期間在新疆進行了專家研討；2018年11月22日在北京江西大酒店召開了擴大專家討論會，起草組專家與擴大的業(yè)內(nèi)專家對本指導原則進行討論并達成了共識。三、指導原則主要內(nèi)容和特點（一）指導原則的主要內(nèi)容目前已發(fā)布的中藥新藥臨床研究指導原則尚未涵蓋糖尿病腎臟疾病，本指導原則旨在為糖尿病腎臟疾病的中藥新藥臨床試驗設計提供指導性建議，促進用于糖尿病腎臟疾病的中藥新藥研發(fā)的規(guī)范性和科學性，體現(xiàn)中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病的優(yōu)勢與特色。本指導原則內(nèi)容包括用于糖尿病腎臟疾病的中藥新藥臨床定位、診斷標準、受試者選擇、給藥方案、有效性評價、安全性評價及質(zhì)量控制等試驗設計方面的內(nèi)容。（二）本指導原則的特點本指導原則的制定結(jié)合了近年來國內(nèi)外專家共識及臨床指南，廣泛征求了內(nèi)分泌及腎臟病中西醫(yī)臨床專家意見，有以下幾個方面的特點：1.疾病定義與國內(nèi)外研究進展一致。本指導原則結(jié)合國內(nèi)外專家共識及臨床指南對本病的疾病定義進行了更新，明確了所適用疾病定義為糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）。2.臨床定位體現(xiàn)臨床需求與中醫(yī)特色。本指導原則在不違背國際對本病治療目標和對慢性腎臟病療效評估方法的基礎上，結(jié)合糖尿病腎臟疾病中醫(yī)藥臨床治療特色，將中藥新藥臨床定位于“相關生物學指標的改善”和“延緩或阻止疾病進程”。3.有效性評價要求符合疾病特點與臨床治療實際。本指導原則遵循疾病發(fā)展特點與目前臨床研究進展，根據(jù)不同臨床定位及疾病分期，選取客觀生物學觀察指標（尿白蛋白/肌酐比值、24h尿蛋白定量和估算的腎小球濾過率），制定合理的療效評價標準，并對關鍵指標的檢測和計算方法（包括UACR、24h尿蛋白、血肌酐檢測方法和eGFR估算公式）進行了規(guī)定，強調(diào)有效性評價的科學性和公認性。4.充分考慮復雜、長療程用藥方案對藥物有效性及安全性評價的影響。本指導原則在基礎用藥、合并用藥的規(guī)定，血壓、血糖控制目標，以及腎功能受損人群藥物聯(lián)合使用的安全性問題等方面提出了要求。四、重點問題的起草考量（一）關于疾病定義2007年美國腎臟病基金會（NKF）制定了腎臟病生存質(zhì)量指導指南，簡稱NKF/KDOQI,該指南建議用糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）取代既往糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）的概念；2014年美國糖尿病學會與NKF達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎??；2019年2月中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組在2014年制定的《糖尿病腎病防治專家共識》基礎上進行了修訂，發(fā)布了《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》。目前，國內(nèi)外專家共識及臨床指南均以DKD定義糖尿病所致的腎臟損害，其病變可累及全腎，臨床以持續(xù)性白蛋白尿和（或）GFR進行性下降為主要特征，可進展為終末期腎病。中醫(yī)藥對本病的臨床治療特色為改善臨床癥狀、減少尿白蛋白排泄率，延緩糖尿病腎臟疾病病程。本指導原則結(jié)合國內(nèi)外專家共識及臨床指南對本病的疾病定義進行更新，明確了所適用疾病定義為糖尿病腎臟疾病（diabetickidneydisease，DKD）。（二）關于臨床定位和療效評價目前國際公認慢性腎臟病的臨床治療目標為延緩或阻止疾病進程，采用終點事件評價。起草組專家充分考慮了糖尿病腎臟疾病的臨床治療實際需求與中藥治療優(yōu)勢，結(jié)合目前國內(nèi)外糖尿病腎臟疾病新藥研發(fā)情況，認為中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病的臨床試驗目的應該是延緩大量蛋白尿的發(fā)生和預防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進展。因此，本指導原則臨床定位可從“糖尿病腎臟疾病相關生物學指標的改善”和“延緩或阻止糖尿病腎臟疾病進程”兩個方面考慮。定位于糖尿病腎臟疾病相關生物學指標的改善的中藥新藥，針對不同疾病分期，其評價指標和標準不同。此臨床定位有別于目前慢性腎臟病國際公認臨床治療目標，本指導原則在鼓勵中藥新藥研發(fā)的同時，也重視有效性評價的科學性和公認性。因此，其療效評價標準的設定充分考慮了疾病發(fā)展特點和臨床治療需求，在改善白蛋白尿的同時需eGFR好轉(zhuǎn)或不降低，并對關鍵指標的檢測和計算方法（包括UACR、24h尿蛋白、血肌酐檢測方法和eGFR估算公式）進行了規(guī)定。如針對Mogensen分期III期或稱微量白蛋白尿期可以UACR為評價指標，以UACR復常率或進展至顯性白蛋白尿期作為療效判定標準。如針對Mogensen分期IV期或稱大量白蛋白尿期，可以24h尿蛋白定量為評價指標，參考腎病綜合征的“部分緩解”標準或“完全緩解”標準進行療效判定。定位于延緩或阻止或糖尿病腎臟疾病進程的中藥新藥，其研究目標與療效評價標準與慢性腎臟病一致，采用腎臟病相關的死亡、終末期腎衰竭或者腎臟替代治療和血肌酐翻倍等終點事件評價。考慮其療程較長，建議以Mogensen分期IV期或CKD分期3期或4期為研究目標人群。（三）關于診斷標準與臨床分期起草組對于疾病診斷與分期方法給出了大體建議，臨床研究需根據(jù)目標適應癥人群選擇合適的分期方法?？蓞⒄崭戒浿蠱ogensen分期、慢性腎臟病分期、病理分級等分期標準。一般慢性腎臟病相關新藥研發(fā)將病理活檢作為疾病診斷依據(jù)。起草組專家考慮目前國內(nèi)外專家共識主要采用臨床診斷標準，以糖尿病病史、尿白蛋白和視網(wǎng)膜病變作為診斷依據(jù)診斷糖尿病腎臟疾病。因此，本指導原則建議疾病診斷采用臨床診斷標準，但在臨床診斷不明確的情況下仍需腎活檢病理檢查以明確診斷。關于疾病分期，起草組專家考慮目前臨床分期適用性和普及性，認為中藥新藥臨床研究可采用Mogensen分期，并以慢性腎臟?。–KD）分期評估腎功能的方式進行受試人群篩選。也可采用目前國內(nèi)外指南建議的病因-腎小球濾過率-白蛋白尿（CGA）分期方式，以CKD分期(G1~G5)和白蛋白尿分期(A1期)描述和判定糖尿病腎臟疾病的嚴重程度。（四）關于基礎治療和療程糖尿病腎臟疾病受試者一般已接受降壓、降糖和降脂等基礎治療，并存在長期或反復用藥的情況。指導原則建議參照國際高水平腎臟病研究，設計2~4周導入期以洗脫藥物影響，并對血壓、血糖及其他影響本疾病有效性和安全性評價的藥物及控制指標給出具體要求。起草過程中對療效評價周期存在爭議，經(jīng)過兩輪專家討論以及擴大專家討論會，最后專家一致同意：療程具體設定應結(jié)合藥物特點和所選擇主要療效指標的變化特點考慮，如基于微量白蛋白尿改善的新藥研究評價周期一般不少于3個月；基于大量白蛋白尿改善的新藥研究評價周期一般不少于6個月。定位于延緩或阻止疾病進程的研究，因采用終點事件進行療效評定，一般療程不少于1年。糖尿病腎臟疾病臨床存在長期或反復用藥的情況，鼓勵長療程隨訪。附件：起草組與參與討論的專家名單

附件起草組與參與討論的專家名單一、起草組專家（成員按姓氏拼音排序）組長：趙進喜北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院副組長：楊洪濤天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院張亞欣國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心成員：陳志強河北省中醫(yī)院鄧德強烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院馮建華