2021暴發(fā)性心肌炎從病理生理機制到臨床綜合救治(全文)

2021暴發(fā)性心肌炎:從病理生理機制到臨床綜合救治（全文）??暴發(fā)性心肌炎是一種相對罕見但是卻極其嚴重的心臟炎癥性疾病，如若不能給予有效干預，極有可能導致患者死亡。暴發(fā)性心肌炎的一大臨床特征即為迅速進展的病情，患者的病情可能在短時間內(nèi)（有報道甚至在一天之內(nèi)）急轉直下，若缺乏相關的警惕以及診斷經(jīng)驗，患者可能在得到正確診斷之前即死于嚴重的心臟泵休克以及循環(huán)衰竭。近來由于多種機械循環(huán)輔助裝置的運用，如體外膜肺氧合系統(tǒng)（ECMO）、主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）等，以及對于暴發(fā)性心肌炎病理生理機制有了逐漸深入的理解，暴發(fā)性心肌炎的病死率已經(jīng)呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。2017年，同濟醫(yī)院心內(nèi)科汪道文團隊完善了以“細胞因子風暴”為核心的暴發(fā)性心肌炎病理生理機制，并以此為基礎在國際上率先提出了“以生命支持為依托的綜合救治方案”，該方案以機械循環(huán)輔助支持治療以及免疫調(diào)節(jié)治療為核心，對患者進行綜合救治。在該方案的指導下，同濟醫(yī)院心內(nèi)科暴發(fā)性心肌炎的病死率由原來高于50％降至了5％以下，并且該方案在國內(nèi)多個中心都得到了良好的實踐檢驗。??那么，暴發(fā)性心肌炎又涉及哪些病理生理機制？如何在臨床工作中及時診斷暴發(fā)性心肌炎？如何有效治療暴發(fā)性心肌炎？這些問題對于挽救暴發(fā)性心肌炎患者的生命至關重要，因此，本綜述將對上述問題做一簡要概括與歸納，以期對讀者的臨床工作提供若干指導。一．暴發(fā)性心肌炎病理生理機制??暴發(fā)性心肌炎所涉及的病理生理機制十分復雜，至今尚未有詳盡的統(tǒng)一理論。但是可以確定的是，多種病理生理機制參與了暴發(fā)性心肌炎的發(fā)生發(fā)展，尤其是嚴重的免疫反應對于暴發(fā)性心肌炎的發(fā)生至關重要。??1.暴發(fā)性心肌炎中的細胞因子風暴。??多種病因可能誘發(fā)暴發(fā)性心肌炎，其中以病毒感染最為常見。除此之外，細菌、真菌、寄生蟲感染，藥物過敏，自身免疫性疾病等病因導致的暴發(fā)性心肌炎均有見報道。無一例外的是，各種病因在早期起到了誘發(fā)機體免疫反應的作用，而后期由于免疫調(diào)節(jié)功能的異常，早期的免疫反應不能及時終止，反而促進了更多的炎癥細胞浸潤，導致過多的細胞因子產(chǎn)生，最終導致細胞因子風暴。雖然為何并非每一個心肌炎患者都會進展至暴發(fā)性心肌炎的具體原因仍然不清楚，但是有學者懷疑這可能與基因多態(tài)性有關。??細胞因子風暴在暴發(fā)性心肌炎的病理生理機制中十分重要。2020年新型冠狀病毒大流行中，有許多重癥患者由于出現(xiàn)無法抑制的細胞因子風暴而最終死亡。雖然新冠病毒并非是心肌特異嗜性的病毒，但也有報道表明心肌組織中可檢出新冠病毒的存在；同時，重癥新冠肺炎患者體內(nèi)促炎細胞因子，如白介素－6（IL－6）等，含量顯著增高，且與不良預后正相關。在同濟醫(yī)院心內(nèi)科收治的暴發(fā)性心肌炎患者的血清中，我們也檢測到了數(shù)十種上調(diào)的細胞因子；更為有意義的是，在這些患者接受合理治療康復出院時，再次檢測他們血清中的細胞因子水平，可以發(fā)現(xiàn)這些患者血清中的細胞因子水平基本恢復正常。因此，能否有效控制細胞因子風暴對于暴發(fā)性心肌炎的治療至關重要。??2.異常的心肌收縮力??心臟泵功能衰竭是暴發(fā)性心肌炎的一個重要臨床特征，因此導致患者亟需循環(huán)輔助支持設備的輔助才能夠維持正常的循環(huán)功能。重要的是，有部分促炎的細胞因子具有直接的負性肌力作用，如白介素－1（IL－1）以及腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等，這些細胞因子往往在細胞因子風暴下也會顯著增高，因此導致心肌細胞收縮力下降。處于細胞因子風暴環(huán)境下，心肌細胞往往會出現(xiàn)顯著的氧化應激，這導致線粒體的氧化磷酸化功能異常，使得心肌收縮能力下降。除了細胞因子風暴的影響之外，有一些心肌嗜性病原體，如柯薩奇病毒B3（CVB3）攜帶了可以剪切心肌細胞骨架的蛋白酶，這會直接破壞心肌細胞結構的完整，導致心肌細胞收縮時不能形成合力，直接導致心肌收縮力降低。心肌細胞在病原體的直接刺激以及細胞因子風暴的間接刺激下可能會發(fā)生多種細胞死亡，如細胞凋亡、細胞壞死、細胞焦亡等，導致存活心肌細胞數(shù)目下降，也加劇了心肌收縮力異常的狀況。在多種原因共同作用下，暴發(fā)性心肌炎患者的心臟泵功能往往急轉直下，迅速進入泵衰竭期。??3.心臟傳導系統(tǒng)異常??暴發(fā)性心肌炎患者往往會出現(xiàn)惡性心律失常。這與心臟傳導系統(tǒng)的功能異常密切相關。正常心臟收縮時需要興奮－收縮耦聯(lián)機制的正常運作，這與細胞內(nèi)鈣信號的改變密切相關。有許多文獻報道IL－1與TNF－α也具有負性變時作用，會直接導致細胞內(nèi)鈣超載、損傷正常的興奮－收縮耦聯(lián)機制，最終可能導致惡性心律失常的發(fā)生。除此之外，異常浸潤的炎癥細胞也有可能為異常旁路提供了結構學的基礎，有文獻報道使用心內(nèi)膜電位標測技術輔助下進行心肌活檢可以提高心肌活檢的陽性率，因為往往在心內(nèi)膜電位異常處可以發(fā)現(xiàn)更多的炎性細胞的浸潤，從而提高心肌活檢的陽性率。??除此之外，雖然目前有關暴發(fā)性心肌炎患者長期預后的資料與證據(jù)較少，但有零星的病例報道提示，暴發(fā)性心肌炎患者可能出現(xiàn)顯著的纖維化，而纖維化的心肌組織則為異常的旁路提供了解剖基礎，也更易于發(fā)生各種類型的心律失常，從而影響暴發(fā)性心肌炎患者的長期預后。二．暴發(fā)性心肌炎的診斷與鑒別診斷??由于暴發(fā)性心肌炎的病程進展迅速，因此需要對暴發(fā)性心肌炎進行迅速有效的診斷與鑒別診斷才能夠進行有效的救治。需要認識到的是，暴發(fā)性心肌炎并非是病因學或者病理學診斷，更多的是一種臨床診斷。根據(jù)《成人暴發(fā)性心肌炎診斷與治療中國專家共識》內(nèi)的推薦，一般可以通過如下幾點臨床癥狀做出暴發(fā)性心肌炎的臨床診斷：（1）2周內(nèi)新近發(fā)生的嚴重心衰癥狀，表現(xiàn)為心臟射血分數(shù)快速下降以及新發(fā)生的傳導阻滯；（2）有上呼吸道病毒感染的前驅癥狀；（3）迅速出現(xiàn)的血流動力學障礙，需要大劑量的血管活性藥物維持循環(huán)，甚至需要機械循環(huán)輔助裝置；（4）心臟磁共振或心內(nèi)膜活檢證實存在心肌炎；（5）排除了其他心臟重癥疾病，特別是急性缺血性心肌病以及冠狀動脈疾病。因此，在診斷暴發(fā)性心肌炎時，需要的時及早鑒別以及及早干預：及早鑒別是為了明確診斷，及早干預是為了避免暴發(fā)性心肌炎病情突然惡化。??由于暴發(fā)性心肌炎是一種臨床診斷，因此需要做出及時的鑒別診斷，尤其需要與冠心病急性心肌梗死相鑒別，因為二者臨床癥狀類似，但是相應的治療措施卻完全不同。進行急診冠狀動脈造影即可相鑒別。雖然有人擔心對于重癥患者進行急診冠狀動脈造影可能會加重患者的癥狀，但是根據(jù)同濟醫(yī)院心內(nèi)科的臨床經(jīng)驗總結，在我們中心進行的暴發(fā)性心肌炎患者急診冠狀動脈造影并未發(fā)生嚴重不良事件。??在診斷暴發(fā)性心肌炎時，心內(nèi)膜活檢以及心臟磁共振發(fā)揮了重要的作用。根據(jù)心內(nèi)膜活檢的結果，暴發(fā)性心肌炎一般可見有三種主要的病理類型：淋巴細胞型、巨細胞型以及嗜酸粒細胞型。有文獻報道巨細胞型暴發(fā)性心肌炎的預后較差，因此如果有能力進行心內(nèi)膜活檢并進行病理診斷，則有可能為判斷患者預后提供一定幫助。在無法進行心內(nèi)膜活檢時，則可以考慮使用心臟磁共振進行診斷，利用不同的成像序列可以判斷心臟纖維化以及心肌水腫程度，以幫助明確暴發(fā)性心肌炎的診斷。然而由于急性期患者狀態(tài)可能無法耐受心臟磁共振檢查，因此可能需要使用心臟超聲進行心功能檢測。心臟超聲檢測更為便捷、且可多次重復，在暴發(fā)性心肌炎急性期可以起到十分重要的判斷病情、預判發(fā)展趨勢的作用。同時，利用心臟超聲斑點追蹤技術，可以分析不同心肌節(jié)段的應變力，為判斷患者心肌收縮力提供有力的證據(jù)。本中心的實踐經(jīng)驗證明，在給予積極有效的治療后，暴發(fā)性心肌炎患者心肌應變可得到有效的恢復，是一個簡便且有價值的指標。三．暴發(fā)性心肌炎的臨床治療??由于暴發(fā)性心肌炎以迅速惡化的心泵功能以及循環(huán)衰竭為主要特征，以往對于暴發(fā)性心肌炎的治療往往過分強調(diào)血管活性藥物的使用，如使用大劑量的多巴胺、多巴酚丁胺等。但是，不斷有文獻報道僅使用血管活性藥物會使暴發(fā)性心肌炎的病死率升高。隨著臨床治療措施的不斷改進，以及對于暴發(fā)性心肌炎病理生理機制認識的不斷加深，我們逐漸認識到單純使用強心治療對于暴發(fā)性心肌炎可能是無效的、甚至是有害的。反之，以細胞因子風暴為代表的免疫炎癥反應在暴發(fā)性心肌炎中的重要作用得到了越來越多證據(jù)的支持。因此，汪道文團隊在2017年首次提出了“以生命支持為依托的綜合救治方案”，提出以免疫調(diào)節(jié)治療以及機械循環(huán)輔助支持治療為核心的綜合救治方案，成功使暴發(fā)性心肌炎的病死率降至了5％以下。??1.積極的免疫調(diào)節(jié)治療??如前所述，在暴發(fā)性心肌炎患者中一般都可以檢測到過度激活的免疫反應，初始的病原體感染不恰當?shù)卣T發(fā)了后續(xù)的免疫級聯(lián)反應，導致大量細胞因子產(chǎn)生形成細胞因子風暴。因此，需要積極使用免疫調(diào)節(jié)治療來抑制體內(nèi)的細胞因子風暴。其核心就是使用足量的糖皮質(zhì)激素以及免疫球蛋白（IVIG），在我們中心的實踐中，一般迅速給予患者200－400mg的甲強龍，以及10g免疫球蛋白并維持，后期可根據(jù)患者病情狀態(tài)逐步減量。在降低體內(nèi)細胞因子風暴方面，我們并不推薦使用細胞毒性藥物，如環(huán)孢素等，因為有報道提示細胞毒性藥物對于暴發(fā)性心肌炎治療并無益處。??2.機械循環(huán)支持治療??隨著技術的進步，目前對于心臟泵功能衰竭有多種機械循環(huán)輔助設備可供選擇，如主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP），體外膜肺氧合（ECMO）以及心臟軸流泵裝置（Impella）等。IABP操作簡單便于植入，且并發(fā)癥較少，在暴發(fā)性心肌炎早期盡早植入可以獲得較好的循環(huán)輔助效果。如若IABP植入后仍不能有效改善患者循環(huán)狀態(tài)，則盡早植入ECMO提供更為有效的支持。IABP與ECMO均植入可以起到很好的互相補充，可以推薦為暴發(fā)性心肌炎的一線治療，因為IABP和ECMO分別可以減低心臟的后負荷和前負荷，可以有效降低心臟做功，使得心臟得到充分的休息。另外，有學者研究表明，積極有效的循環(huán)輔助支持可以降低患者體內(nèi)促炎細胞因子的水平，如整合素β1等，也起到了抑制炎癥的作用。??3.抗病毒治療以及抗神經(jīng)氨酸酶治療??雖然暴發(fā)性心肌炎具體的病原學基礎很難確定，但是大多數(shù)暴發(fā)性心肌炎的患者都有病毒感染的前驅癥狀。神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋等，既可以對病毒感染起到一定治療效果，還可以抑制神經(jīng)氨酸酶。心肌細胞受損后會釋放神經(jīng)氨酸酶，對心肌組織以及其他組織造成損傷效應。因此使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑可以減輕這種損傷。除此之外，還有文獻報道使用可溶性免疫球蛋白輕鏈，或者使用可溶性柯薩奇－腺病毒受體等抗病毒藥物直接起到中和病毒顆粒的作用，從而減輕病毒對于心肌細胞的損傷。??4.抗心律失常治療??惡性心律失常在暴發(fā)性心肌炎患者中也十分常見，往往會加重患者的血流動力學障礙。處理惡性心律失常時可遵循現(xiàn)有的心律失常指南，以積極改善患者的血流動力學狀態(tài)，維持重要器官的灌注?？梢葬槍Σ煌愋偷男穆墒С?，采用電復律或者藥物復律，在心律失常糾正后采取預防措施，減少復發(fā)。如出現(xiàn)嚴重的心動過緩，則可以考慮植入臨時起搏器維持正常的心律。??5.其他積極的支持治療??需要認識到的是，暴發(fā)性心肌炎是嚴重的全身系統(tǒng)性炎癥疾病，因此雖然心臟泵功能衰竭是其主要的臨床特征，也需要密切關注其他器官的功能狀態(tài)，如呼吸功能、腎功能、凝血功能等。需要積極給予患者呼吸機支持，如出現(xiàn)腎功能異常則可以使用持續(xù)腎臟替代治療進行血液凈化治療。??綜上所述，暴發(fā)性心