免疫治療的研究及應(yīng)用課件第三講腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展1

免疫治療的研究及應(yīng)用程宏第三講腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展1一、免疫治療在肺癌治療中的進(jìn)展（含非小細(xì)胞肺癌）目前肺癌發(fā)病率和病死率居全球惡性腫瘤之首雖然手術(shù)、放療、化療及近年來分子靶向藥物的應(yīng)用為肺癌的治療提供了手段，但預(yù)后仍不樂觀非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的5年生存率僅為17％免疫逃逸為重要的腫瘤發(fā)病機(jī)制之一腫瘤免疫治療由非特異性免疫治療發(fā)展為以特異性靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的免疫靶向治療肺癌的免疫治療分類目前肺癌的免疫治療分為經(jīng)典免疫治療和免疫靶向治療經(jīng)典免疫治療包括主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫，主動(dòng)免疫通過腫瘤疫苗誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)潛在的抗腫瘤能力，被動(dòng)免疫通過免疫過繼治療(ACT)使機(jī)體獲得抗腫瘤免疫能力免疫靶向治療即采用單克隆抗體靶向作用于免疫細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中與之對應(yīng)的抗原成分，從而影響免疫細(xì)胞功能或改變腫瘤生長微環(huán)境，抑制腫瘤生長肺癌的經(jīng)典免疫治療1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（1）Belagenpumatucel-L疫苗：一種轉(zhuǎn)化生長因子G2反義寡核苷酸同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，治療組及安慰劑組中位總生存期(overalsurvival,OS)及無進(jìn)展生存期(progression-fleesurvival,PFS)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.3個(gè)月:17.8個(gè)月；4.3個(gè)月:4.0個(gè)月)。但進(jìn)一步分析表明放療后接受免疫治療的患者中位OS較安慰劑組顯著提高(28.4個(gè)月:16個(gè)月)Giaccone

G,

Bazhenova

IA,

Nemunaitis

J,

Eur

J

Cancer,

2015,

51(16)1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（2）MAGE-A3疫苗：黑色素瘤相關(guān)抗原A3(melanoma-

associated

antigen-A3,

MAGE-A3)疫苗。MAGE-A3在肺癌及其他多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。針對NSCLC的Ⅲ期臨床研究MAGRIT

納入2270例NSCLC患者(手術(shù)完整切除，MAGE-A3陽性，進(jìn)行或未進(jìn)行輔助化療)，按2:1比例隨機(jī)分組，觀察組27個(gè)月內(nèi)注射13次MAGE-A3重組蛋白疫苗，對照組注射安慰劑，結(jié)果顯示2組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Vansteenkiste

JF,

Cho

B,

Vanakesa

T,

Lancet

Oncol,

2016,

17(6)1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（3）Tecemotide(L-BLP25)疫苗：L-BLP25是一種含有20個(gè)氨基酸多肽的人工合成疫苗，可與肺癌細(xì)胞的黏蛋白MUC1結(jié)合，有效誘導(dǎo)T細(xì)胞對MUC1的應(yīng)答。Ⅲ期隨機(jī)雙盲研究共入組1513例NSCLC患者。研究結(jié)果顯示，L-

BLP25疫苗組和安慰劑組中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但回顧性分析發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)之前接受過同步放化療的患者，L-BLP25疫苗組的中位OS明顯長于安慰劑組(30.8個(gè)月:20.6個(gè)月)；而在試驗(yàn)之前接受序貫放化療的患者，L-BLP25疫苗組與安慰劑組中位OS差異無統(tǒng)計(jì)意義(19.4個(gè)月:24.6個(gè)月)1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（4）TG4010疫苗：TG4010是一種能夠編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和IL-2的重組Ankara

病毒的懸濁液。MUC1是一種跨膜糖蛋白，高表達(dá)可以增加腫瘤的侵襲性并導(dǎo)致腫瘤的增殖。MUC1過表達(dá)可以提供抗原刺激細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤的免疫原性。IL-2是一個(gè)強(qiáng)烈的免疫佐劑，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)的MUC1導(dǎo)致的T細(xì)胞抑制。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究中148例未治療的MUC1陽性的IIIb期及Ⅳ期患者接受6個(gè)周期吉西他濱+順鉑一線化療，

根據(jù)聯(lián)合或不聯(lián)合TG4010治療分為治療組和對照組。結(jié)果顯示TG4010治療組與對照組間6個(gè)月無進(jìn)展率、緩解率、中位OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析顯示，

CD16+CD56+CD69+患者中，治療組緩解率明顯高于對照組，中位OS較對照組延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Quoix

E,

Ramlau

R,

Westeel

V,

Lancet

Oneol,

2011,

12(12)1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（5）NY-ESO-1疫苗：NY-ESO-1是一種腫瘤特異性抗原，在包括肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中高表達(dá)。NY-ESO-1f多肽疫苗(NY-

ESO-1

91-110)含有多個(gè)可被抗體及T細(xì)胞識別的抗原決定簇。其I

期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，入組的10例患者對于疫苗耐受良好，應(yīng)用疫苗治療后，9例患者體內(nèi)誘發(fā)出NY-ESO-1抗體反應(yīng)，9例患者體內(nèi)CD4及CD8

T細(xì)胞反應(yīng)增加。10例入組患者中的2例肺癌患者及1例食管癌患者病情穩(wěn)定，其臨床效果需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（6）表皮生長因子(epidermal

growth

factor，EGF)疫苗：表皮生長因子受體信號通路是NSCLC治療的一個(gè)重要靶通路。針對該信號通路的重組人EGF疫苗可以誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗EGF抗體，進(jìn)而起到抗腫瘤效果。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，80例III

b期或Ⅳ期NSCLC患者完成一線化療后隨機(jī)應(yīng)用EGF疫苗或最佳支持治療。治療組OS為6.5個(gè)月，對照組為5.3個(gè)月。亞組分析顯示年齡低于60歲患者較60歲以上者明顯獲益(11.6個(gè)月:5.3個(gè)月)。EGF抗體滴度大于1:4000或者至少4倍于之前免疫效價(jià)的患者中位OS顯著延長。1.主動(dòng)免疫(腫瘤疫苗)（7）DC疫苗：有研究采用腫瘤裂解物致敏DC制備腫瘤疫苗，應(yīng)用于15例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，患者耐受性良好，2例患者有緩解。另一種DC疫苗INGN-225產(chǎn)生于外周血單核細(xì)胞，在體外與攜帶人野生型p53基因的腺病毒共同培育，獲得轉(zhuǎn)染p53基因的DC疫苗。I/Ⅱ期臨床研究表明已完成化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌(small

cell

lung

cancer，SCLC)患者對DC疫苗INGN-225有反應(yīng)的患者二線化療反應(yīng)率為78.6%，對DC疫苗無反應(yīng)的患者二線化療反應(yīng)率為33.3%，且Ⅱ期臨床研究表明DC疫苗有延長OS的趨勢，其不良反應(yīng)可耐受。此研究提示DC疫苗聯(lián)合化療的協(xié)同作用可能使部分患者獲益。目前研發(fā)新型腫瘤疫苗仍是腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)之一，但肺癌疫苗的研究主要處于臨床前或臨床研究階段，且部分臨床試驗(yàn)結(jié)果不盡如人意。其原因：①肺癌腫瘤抗原的免疫原性較弱；②并非所有的腫瘤相關(guān)抗原都是免疫治療的理想靶點(diǎn)；③腫瘤疫苗同樣存在接種方式、最佳劑量、免疫常規(guī)計(jì)劃以及安全性問題。因此，雖然腫瘤疫苗在肺癌治療領(lǐng)域取得了上述進(jìn)展，但腫瘤疫苗應(yīng)用于肺癌患者的臨床治療仍需要大量基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。肺癌的經(jīng)典免疫治療2.被動(dòng)免疫(過繼免疫治療)肺癌的被動(dòng)免疫治療現(xiàn)主要應(yīng)用過繼免疫治療及單克隆抗體治療，單克隆抗體治療將于免疫靶向治療中介紹。過繼性細(xì)胞免疫治療是指向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，通過直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，最終達(dá)到治療腫瘤的目的（詳見第一講）。肺癌的過繼免疫治療所用細(xì)胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokineinduced

killer，CIK)、CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞、

T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)抗原特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞等。DC聯(lián)合其他過繼免疫細(xì)胞(如CIK)協(xié)同抗腫瘤治療也是過繼免疫治療的一個(gè)發(fā)展方向。雖然后續(xù)研究結(jié)果顯示DC-CIK聯(lián)合化療或化療后給予過繼免疫治療可能使NSCLC患者獲益，但過繼免疫治療用于肺癌的實(shí)施方法和有效性還需要更多的、確切的臨床試驗(yàn)證據(jù)。過繼免疫治療的局限性過繼免疫治療的局限性也限制其發(fā)展：首先，細(xì)胞培養(yǎng)的費(fèi)用很高，過程也是個(gè)體化的，不能像藥物可以批量生產(chǎn)；第二，免疫反應(yīng)需要長時(shí)間的評估，而且需要足夠數(shù)目的細(xì)胞；第三，獲得這些免疫細(xì)胞過程復(fù)雜，條件要求高。因此，過繼免疫治療現(xiàn)階段仍不能作為肺癌的主要治療手段，其具體受益人群及實(shí)施方案仍需進(jìn)一步研究及臨床實(shí)踐。肺癌的免疫靶向治療免疫靶向治療是通過應(yīng)用免疫細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境內(nèi)某些成分的特異性抗體，使之增強(qiáng)抗腫瘤免疫細(xì)胞功能或改變腫瘤生長微環(huán)境，從而達(dá)到抑制或消滅腫瘤的目的。應(yīng)用于肺癌領(lǐng)域的免疫靶向治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其他單克隆抗體。近年來，多項(xiàng)臨床研究顯示了免疫靶向治療在肺癌治療中的重要作用。肺癌的免疫靶向治療1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑在正常機(jī)體內(nèi)，免疫系統(tǒng)自身具有免疫抑制機(jī)制，其作用是維護(hù)免疫系統(tǒng)功能平衡，避免各種自身免疫疾病發(fā)生，免疫細(xì)胞上負(fù)責(zé)啟動(dòng)免疫抑制的分子稱為免疫檢查點(diǎn)。至今為止發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)主要包括調(diào)控T細(xì)胞途徑、細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、CD80或CD86途徑和程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)途徑等。在形成腫瘤的機(jī)體內(nèi)，這些抑制機(jī)制的作用強(qiáng)于免疫激活機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷這些抑制通路而激活自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。各類免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺癌相關(guān)臨床研究匯總肺癌的免疫靶向治療（1）CTLA-4抑制劑：CTLA-4(又稱CD152)是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，與T細(xì)胞表面的CD28具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，具有共同的配體B7分子。CTLA-4與CD28的功能相反，與其配體分子結(jié)合后產(chǎn)生抑制性信號，而且CTLA-4與配體的結(jié)合能力強(qiáng)于CD28，導(dǎo)致T

細(xì)胞激活受到抑制，使腫瘤細(xì)胞免受T淋巴細(xì)胞攻擊。因此，阻斷CTLA-4的免疫效應(yīng)可刺激免疫細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。常用的CTLA-4抑制劑：Ipilimumab：Ipilimumab是靶向作用于CTLA-4的全人源化單克隆抗體，目前臨床效果并不顯著。Tremelimumab：Tremelimumab是人源化的CTLA-4

IgG2單克隆抗體，可用于聯(lián)合治療。肺癌的免疫靶向治療（2）PD-1抑制劑：PD-1是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員，

表達(dá)于CD4和CD8淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞表面。其配體包括PD-L1和PD-L2。腫瘤細(xì)胞表面產(chǎn)生的PD-L與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合，使T細(xì)胞的活化被抑制，從而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生免疫逃逸。機(jī)體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤的T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子。相應(yīng)地，腫瘤細(xì)胞則會高表達(dá)PD-L1和PD-L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞的功能被抑制?？筆D-1抗體是針對PD-1的一種抗體蛋白，可阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，

部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。常用的PD-1抑制劑：Nivolumab：Nivolumab是轉(zhuǎn)基因全人源化的IgG4單克隆抗體，是第1個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD-1抑制劑。Pembrolizumab：Pembrolizumab是一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-

同型抗體，通過與PD-1相結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-

L2相互作用，從而阻斷腫瘤的免疫逃逸，達(dá)到抗腫瘤作用。肺癌的免疫靶向治療（3）PD-L1抑制劑：PD-L1是PD-1的配體，是大小為40,000的跨膜蛋白，表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC的表面，在多數(shù)實(shí)體瘤組織中高表達(dá)。PD-L1主要通過與PD-1結(jié)合誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)生凋亡或免疫應(yīng)答無能，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸。常用的PD-L1抑制劑：Atezolizumab：Atezolizumab是一種工程化PD-L1抗體，通過抑制PD-

L1、PD-1與B7.1的親合力，從而阻斷PD-L1/PD-1信號通路，恢復(fù)T細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而識別并攻擊癌細(xì)胞。Durvalumab：Durvalumab(MEDl4736)是一種人源化的IgG1抗PD-L1抗體，具有一定的抗腫瘤活性及安全性。在肺癌治療方面，目前正在進(jìn)行該藥與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的相關(guān)臨床研究。（4）免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療：目前有多項(xiàng)關(guān)于聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)檢測Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab的最大耐受劑量比較Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab或兩藥單獨(dú)應(yīng)用與標(biāo)準(zhǔn)治療(厄洛替尼、吉西他濱或長春瑞濱)相比的臨床療效及安全性比較Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效差異比較Nivolumab單藥與不同劑量組合的Nivolumab+Ipilimumab治療廣泛期SCLC的療效及安全性肺癌的免疫靶向治療2.其他單克隆抗體（1）Bevacizumab：Bevacizumab是一種人源化的抗VEGF重組單克隆抗體，

阻斷VEGF與受體結(jié)合，使血管內(nèi)皮生長因子受體無法活化，腫瘤血管出現(xiàn)退化，阻礙腫瘤血管新生和再生。以下情況不推薦使用Bevacizumab：①鱗癌或以鱗癌為主的混合型肺癌；②腫瘤侵犯大血管；③有咯血史(1次咯血>2.5

m1)；④不可控制的原發(fā)性高血壓等心血管疾病。肺癌的免疫靶向治療肺癌的免疫靶向治療2.其他單克隆抗體（2）Ramucirumab：Ramucirumab是一種完全的人源性單克隆抗體，是VEGF-2的抑制劑，可特異性地與受體結(jié)合并阻止受體活化。2015版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中將Ramucirumab聯(lián)合多西他賽作為一線治療失敗后的可選方案，證據(jù)級別也提高到了2A級。二、免疫治療在肝細(xì)胞癌治療中的進(jìn)展原發(fā)性肝癌是高發(fā)病率、高致死率的惡性腫瘤，目前的治療手段依然是以手術(shù)切除為主的綜合治療，但只有10%~30%的患者在確診后有手術(shù)切除腫瘤的機(jī)會。免疫治療成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，近年來因顯著進(jìn)展備受關(guān)注。肝細(xì)胞癌免疫治療的初步研究展現(xiàn)喜人數(shù)據(jù)。目前肝細(xì)胞癌免疫治療研究報(bào)道最多的方法包括：①

免疫細(xì)胞過繼治療，如樹突狀細(xì)胞或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）、CAR-T

等；②

免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物，如抗PD-1、PD-L1或CT-LA-4單抗等

。1.DC-CIK

過繼治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)：分離患者外周血單核細(xì)胞，體外培養(yǎng)，定向擴(kuò)增為成熟的混合性T淋巴細(xì)胞，包括CD3+/CD56+細(xì)胞，CD3-/CD56+自然殺傷細(xì)胞，以及CD3+/CD56-細(xì)胞毒性T細(xì)胞。其中CD3+/CD56+T

細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。雖然CD3+/CD56+細(xì)胞在最初分離的細(xì)胞中含量很少，但在體外給予多種細(xì)胞因子如IL-2、抗CD3單克隆抗體、λ

干擾素、IL-1等培養(yǎng)2周后，CD3+/CD56+細(xì)胞可增殖上千倍，數(shù)量由約6%增加到30%以上。這些細(xì)胞的抗腫瘤作用強(qiáng)大，對正常細(xì)胞的毒性較小，其殺傷作用不受機(jī)體MHC的限制，殺瘤譜廣泛。1.DC-CIK過繼治療樹突狀細(xì)胞(DC)：“免疫系統(tǒng)的守門人”

，是最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞；

還可激活針對腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)和抗原特異性細(xì)胞毒性T

細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用DC

與CIK

聯(lián)合，可以將DC細(xì)胞的識別和呈遞腫瘤抗原的功能與CIK

殺死消除腫瘤細(xì)胞的功能結(jié)合，從而增強(qiáng)治療的效果。有研究表明，DC-

CIK

的溶瘤率是單獨(dú)CIK溶瘤率的5倍2.TIL過繼治療研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中有TIL

的比沒有TIL的患者生存期要長，提示TIL

對肝細(xì)胞癌具有治療作用。但是，由于在細(xì)胞分離、擴(kuò)增等方面較CIK

細(xì)胞操作難度大，且TIL

成分復(fù)雜，其中也包括發(fā)揮免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T

細(xì)胞等成分，目前這方面的臨床試驗(yàn)，特別是針對肝細(xì)胞癌的仍較少，治療效果有待進(jìn)一步證明。CAR-T在肝細(xì)胞癌治療中雖有良好前景，但目前臨床研究報(bào)道很少。3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑是肝細(xì)胞癌免疫治療的重要方向。PD-1與CTLA-4是目前最主要的具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用的免疫檢查點(diǎn)PD-L1與肝細(xì)胞癌的進(jìn)展及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，與肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)呈一定相關(guān)性2015、2016年美國臨床腫瘤學(xué)會年會(ASCO)公布了PD-1抗體在肝細(xì)胞癌治療方面的臨床研究結(jié)果，證實(shí)PD-1抗體單藥治療肝細(xì)胞癌，無論是否伴有HCV

或HBV

感染，均安全、有效且療效持續(xù)，但相關(guān)的臨床II/III期試驗(yàn)還在繼續(xù)進(jìn)行中。4.PIK過繼治療東方肝膽外科醫(yī)院通過安全有效的轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使CIK或TIL細(xì)胞具有分泌PD-1抗體的功能，即產(chǎn)生可分泌PD-1抗體的多能免疫殺傷轉(zhuǎn)基因細(xì)胞(pluri-potent

immune

killer

cell,

PIK)，然后與腫瘤組織激活的DC

聯(lián)合應(yīng)用(DC-PIK-PD1)

，這樣，既整合了目前最有效的腫瘤免疫治療方法，同時(shí)具有細(xì)胞免疫和體液免疫雙重功能，使其療效疊加，同時(shí)降低了治療費(fèi)用。目前相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在繼續(xù)進(jìn)行中。5.腫瘤免疫治療敏感標(biāo)志物PD-L1研究表明，PD-L1陽性的肝細(xì)胞癌對免疫治療的敏感性會增強(qiáng)，不過，PD-L1的表達(dá)并非PD-1抑制劑治療所必需的。B7-H3作為新發(fā)現(xiàn)的B7家族成員之一，參與肝細(xì)胞癌的病理生理過程，在大部分肝癌組織中表達(dá)升高，可能也與免疫治療的效果有關(guān)。三、免疫治療在頭頸部鱗癌治療中的進(jìn)展頭頸部腫瘤在全世界是第7位最常見的腫瘤，每年新診斷的病例超過60萬例，其中鱗狀細(xì)胞癌占90%，有超過50%的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(squamouscell

carcinoma

ofthe

headand

neck,

SCCHN)診斷時(shí)處于疾病晚期。近期臨床試驗(yàn)表明，免疫治療在頭頸部鱗癌中也顯示出令人滿意的療效，且安全性和耐受性良好。三、免疫治療在頭頸部鱗癌治療中的進(jìn)展目前已有多個(gè)臨床研究評估了免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合化療在SCCHN中的應(yīng)用。Seiwert

等針對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移SCCHN

的Ⅰ

b

期臨床研究，最終納入60

例PD-L1陽性的SCCHN

患者，接受Pembrolizumab直到疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)或出現(xiàn)其他阻礙治療的疾病，結(jié)果顯示總體緩解有8

例(18%)，藥物耐受性良好，其中10

例(17%)出現(xiàn)藥物相關(guān)副反應(yīng)，最常見的為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鈉血癥。擴(kuò)展試驗(yàn)納入132

例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的SCCHN患者，未選擇PD-L1及HPV

的狀態(tài)，57%曾行2

線及以上治療，結(jié)果顯示PD-L1

陽性的ORR顯著高于PD-L1

陰性患者，且HPV

陽性和HPV

陰性的患者對治療均有反應(yīng)。Ferris

等納入361

例在鉑類為基礎(chǔ)化療后6

個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的SCCHN

患者按2:1

比例接受Nivolumab與標(biāo)準(zhǔn)治療(甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗)，結(jié)果顯示Nivolumab

組的OS提高了2.4

個(gè)月(7.5

個(gè)月vs5.1個(gè)月)，1

年生存率高出19.4%(16.6%:36%)。綜上，免疫治療可改善SCCHN的生存，安全性和耐受性良好，因此可能成為SCCHN一種新的治療手段。舉例1舉例2四、免疫治療在神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療中的進(jìn)展神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,

NB)是兒童期最常見的顱外腫瘤，來源于交感神經(jīng)系統(tǒng)，具有高度異質(zhì)性，并有較高的自發(fā)消退率，但約50%的患兒在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，甚至是骨髓轉(zhuǎn)移。盡管以化療、手術(shù)切除、放療、自體干細(xì)胞移植、免疫治療等為主的NB綜合治療方案日漸規(guī)范化，但年齡>18

個(gè)月的轉(zhuǎn)移患兒預(yù)后仍較差，易復(fù)發(fā)進(jìn)展導(dǎo)致死亡，因此亟待新的有效的治療方法。CAR-T技術(shù)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中開始嶄露頭角；NB細(xì)胞表面可作為CAR-T靶點(diǎn)的特異性抗原包括L1-CAM、GD2、B7H3和o-acetylGD2

等。舉例五、免疫治療在膠質(zhì)瘤免疫治療中的進(jìn)展神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計(jì)，膠質(zhì)瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%，超過一半的膠質(zhì)瘤是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤近期有研究表明同所有其他組織器官一樣，大腦可以通過腦膜淋巴管與外周免疫系統(tǒng)連接。這一顛覆性的發(fā)現(xiàn)讓學(xué)術(shù)界重新認(rèn)識大腦免疫微環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系。絕大多數(shù)分子靶向藥物在膠質(zhì)瘤患者中療效甚微，鮮有藥物進(jìn)入惡性膠質(zhì)瘤的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，目前免疫靶向治療膠質(zhì)瘤有望成為最具有前景的治療策略。1.免疫檢查點(diǎn)治療2014年，采用nivolumab治療惡性膠質(zhì)瘤的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)首次開展，

目前數(shù)個(gè)有關(guān)CTLA-4和PD-1免疫檢查點(diǎn)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)是一個(gè)在抗原遞呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞中表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)，可以通過抑制T細(xì)胞增殖來誘導(dǎo)T細(xì)胞對腫瘤抗原的免疫耐受，其抑制劑indoximod可逆轉(zhuǎn)IDO介導(dǎo)的免疫抑制，IDO抑制劑治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)正在開展。2.過繼免疫治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中CAR-T過繼療法已被用于靶向治療表達(dá)巨細(xì)胞病毒(CMV)的腫瘤細(xì)胞。在近期的一項(xiàng)試驗(yàn)中，11例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤