免疫治療的研究及應(yīng)用課件第二講免疫治療不同策略介紹2

免疫治療的研究及應(yīng)用程宏第二講免疫治療不同策略介紹2免疫治療分類的基本情況治療性抗體免疫檢查點(diǎn)抑制劑癌癥疫苗溶瘤病毒細(xì)胞治療一、細(xì)胞治療概況免疫細(xì)胞治療是指把病人的細(xì)胞從血里面分離出來，在體外用一些細(xì)胞因子，使它變成一種殺傷細(xì)胞，再回輸?shù)窖褐腥?，這種殺傷細(xì)胞可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異的殺傷。腫瘤免疫細(xì)胞治療已被國(guó)內(nèi)外專家公認(rèn)為未來腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的治療方法之一。在沒有外界干預(yù)的情況下，人體內(nèi)可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞的

T細(xì)胞數(shù)目是非常非常少的，在多達(dá)1010數(shù)量級(jí)的T細(xì)胞中，能識(shí)別腫瘤細(xì)胞的也就幾千個(gè)，通過以往免疫調(diào)節(jié)的手段可能也只能達(dá)到105的數(shù)量級(jí)。所以正常情況下，盡管人體內(nèi)存在識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞，但也沒有引起明顯的生物學(xué)效應(yīng)，原因是數(shù)目太少。細(xì)胞治療就是要解決這個(gè)問題。MHCClass

I@C1T?B?(

CTL)MHCClass?二、過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）細(xì)胞治療目前還是一種實(shí)驗(yàn)性的治療技術(shù)，稱為過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（adoptive

T-cell

transfer,ACT）。取自體淋巴細(xì)胞經(jīng)體外激活、增殖后回輸給患者，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)。在一些小型的臨床試驗(yàn)中，一些患有晚期癌癥的患者（主要是血液腫瘤）通過

ACT療法之后腫瘤徹底消失了。某些患者的治療效果已經(jīng)持續(xù)了好幾年。最早成功應(yīng)用的癌癥過繼細(xì)胞療法1956年，E.Donnall

Thomas教授利用雙胞胎間的骨髓移植來治療白血病，避免了移植物抗宿主反應(yīng)，為此獲得1990年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1979年在西雅圖成功實(shí)現(xiàn)了不相關(guān)個(gè)體間的骨髓移植。直到今天，骨髓移植仍然是許多類型白血病的主要療法。但骨髓移植不僅價(jià)格高昂，而且仍然有很大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生GVHD，很多時(shí)候甚至是致命的。ACT產(chǎn)生轟動(dòng)效應(yīng)Michel

Sadelain

教授：紐約Memorial

SloanKettering癌癥中心細(xì)胞工程中心主任Sadelain在癌癥治療會(huì)議上談過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移

(ACT)：收集和基因改變病人的免疫細(xì)胞，培養(yǎng)他們攻擊自身的癌癥“曾經(jīng)在多少個(gè)幾乎空蕩蕩的房間談過這個(gè)技術(shù)”，今天已成為現(xiàn)實(shí)并且正在拯救患者生命。該技術(shù)通過獲取人體自身T細(xì)胞并充分激發(fā)免疫系統(tǒng)的力量，使免疫細(xì)胞能識(shí)別和指揮其對(duì)抗外來入侵者和攻擊病變細(xì)胞。T細(xì)胞通過受體來掃描外來細(xì)胞表面上的抗原、激活T細(xì)胞、產(chǎn)生攻擊效應(yīng)。從理論上講，惡性腫瘤細(xì)胞應(yīng)該是T細(xì)胞的理想目標(biāo)，但腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸能力。ACT使科學(xué)家們調(diào)整了T細(xì)胞，給T細(xì)胞一個(gè)戰(zhàn)斗的機(jī)會(huì)，

Sadelain教授稱他們?yōu)椤盎钏幬铩?。ACT療法面對(duì)的挑戰(zhàn)ACT療法仍然面對(duì)科學(xué)和法律挑戰(zhàn)。研究人員仍在學(xué)習(xí)如何控制這些細(xì)胞，以確保他們能夠戰(zhàn)勝癌癥而不損傷正常組織，因?yàn)樵S多癌癥抗原也存在于正常細(xì)胞。另一個(gè)問題是，目前還不清楚如何把ACT成為一個(gè)盈利性商業(yè)模式，收獲和培養(yǎng)活細(xì)胞需要比處方藥更多的時(shí)間和技能。ACT的幾種方式從腫瘤中提取腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CAR-T細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑干細(xì)胞移植等三、從腫瘤中提取腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞ACT的一種方式，就是從腫瘤中提取腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TILs)，通過實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)挑選出最能識(shí)別患者腫瘤細(xì)胞的TIL進(jìn)行擴(kuò)增，然后用免疫系統(tǒng)信號(hào)蛋白（即細(xì)胞因子）將其激活以后回輸入患者體內(nèi)。這種方法的一個(gè)前提條件是TILs已經(jīng)有識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，只不過在腫瘤微環(huán)境中，TIL的數(shù)量及識(shí)別能力還不夠，不足以消滅腫瘤細(xì)胞，或者戰(zhàn)勝微環(huán)境中的免疫抑制信號(hào)。而通過體外擴(kuò)增并激活的方式可以跨越這些障礙進(jìn)而達(dá)到消除腫瘤的目的。Tumor

MicroenvironmentEliminationEscape舉例：臨床應(yīng)用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的Steven

Rosenberg教授1940

年出生的Rosenberg

醫(yī)生現(xiàn)年78

歲，是奮斗在細(xì)胞治療領(lǐng)域最年長(zhǎng)的一線先鋒。Rosenberg

醫(yī)生的一生可以說就是一部鮮活的腫瘤免疫史，他見證和親手譜寫了細(xì)胞免疫治療癌癥的歷史篇章。TILs基本情況1986年，StevenRosenberg研究組首先報(bào)道了TIL細(xì)胞。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性。一般來說，在TIL中，絕大多數(shù)細(xì)胞是CD3陽(yáng)性的。在不同腫瘤來源的TIL細(xì)胞中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，但大多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主。不同患者不同腫瘤類型對(duì)免疫療法的反應(yīng)不可預(yù)測(cè)，是因?yàn)槊庖叱煞值漠愘|(zhì)性以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）在單個(gè)腫瘤內(nèi)和患者之間的多樣化表型。并不是所有的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞都是針對(duì)腫瘤抗原的，并且發(fā)現(xiàn)檢測(cè)CD39的表達(dá)可以簡(jiǎn)單的量化或分離Bystander

即“旁觀者”T細(xì)胞。TILs操作流程?

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TiLTILs技術(shù)應(yīng)用思路12014年，Steven

Rosenberg團(tuán)隊(duì)，Science論文晚期膽管癌女患者的肺轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，全基因組外顯子測(cè)序。26個(gè)非同義突變，每一個(gè)突變構(gòu)建了一段短基因，將這些短基因幾個(gè)一組地串聯(lián)成短基因串(TandemMinigene,TMG)，然后將這些TMG轉(zhuǎn)入抗原提呈細(xì)胞并與TILs共同培養(yǎng)，以查看患者的TIL中是否存在可以特異性識(shí)別腫瘤突變的T細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)患者的TIL可以識(shí)別腫瘤的一個(gè)突變。體外大量擴(kuò)增此有識(shí)別功能的T細(xì)胞，回輸給患者，患者肝部的轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)期穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)1年以上。本研究證明了晚期癌癥患者的腫瘤組織中確實(shí)存在可以對(duì)抗腫瘤突變的淋巴細(xì)胞，即便是在晚期膽管癌這樣兇險(xiǎn)又難治的瘤種。但是從實(shí)體瘤中收集浸潤(rùn)性T細(xì)胞確實(shí)比較有挑戰(zhàn)性，而與之相比，抽取患者的外周血?jiǎng)t容易得多，所以2016年Steve

Rosenberg小組發(fā)表在《Nature-Medicine》雜志上的文章《Prospective

identification

of

neoantigen-specific

lymphocytes

in

theperipheral

blood

of

melanomapatients》即是從晚期惡性黑色素瘤患者的外周免疫細(xì)胞中可根據(jù)PD-1受體表達(dá)找到針對(duì)腫瘤變異新抗原的活性殺傷T細(xì)胞。這樣找到的T細(xì)胞在體外增殖后和TILs一樣可以識(shí)別患者自身腫瘤。但是惡性黑色素瘤是一種突變比較多的腫瘤，盡管外周血抗腫瘤細(xì)胞比例低，但是仍然能夠分離出來；而其他突變較少的腫瘤在外周血中是否同樣存在這樣的T細(xì)胞仍待研究。TILs技術(shù)應(yīng)用思路2舉例：最新研究進(jìn)展見證奇跡《NatureMedicine》：一名罹患晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，在經(jīng)過自身免疫細(xì)胞的治療后，全身的腫瘤竟消失得無影無蹤！朱迪·珀金斯（JudyPerkins）治療流程FBF12TIL

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mg/m2Fludarabine25

mg/m2+10Pembrolizumab

2mgMg{7

doses)Pre-treatmentZZ

monthspost-treatment舉例：實(shí)驗(yàn)室研究Jespersen

H,Lindberg

MF,Donia

M,

et

al.

NatCommun.2017;8(1):707.研究思路和框架為了研究過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT)和免疫治療在人源化的模型中的作用，作者開發(fā)了PDXv2.0——一種黑色素瘤PDX模型，來自同一患者的腫瘤細(xì)胞和浸潤(rùn)T細(xì)胞被先后移植到NOG/NSG敲除小鼠。這些T細(xì)胞存活就可以持續(xù)釋放白細(xì)胞介素-2(IL-2)。在PDXv2.0模型中，從同一個(gè)患者來源的自體腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)ACT有反應(yīng)則會(huì)把腫瘤根除，否則在PDXv2.0中，對(duì)ACT無應(yīng)答者不能殺死腫瘤細(xì)胞。由此可見，PDXv2.0提供了非常有價(jià)值的模型以評(píng)估ACT療法或聯(lián)合療法的療效。舉例：實(shí)驗(yàn)室研究MM33IF-Ny

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mL)ActivityIFN-y200015001000500E

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transplantation30P=

D.D148sys

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t?awparIaiioa-ILs'.'.

:.'

fü

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].{)3agaMe?vaxpWra0on四、CAR-T細(xì)胞治療從患者血液中提取T細(xì)胞，將其進(jìn)行修飾，使其表達(dá)一種稱為嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）的蛋白，擴(kuò)增之后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。CAR是一種修飾后的T細(xì)胞受體，表達(dá)于T細(xì)胞表面。這些受體能夠?qū)細(xì)胞連接到癌癥細(xì)胞表面，一旦連接，這些T細(xì)胞就會(huì)被激活進(jìn)而攻擊癌癥細(xì)胞。四、CAR-T細(xì)胞治療Chimeric

Antigen

Receptor

T

cell(CAR-T)，中文翻譯嵌合抗原受體T

細(xì)胞，是一門將B

細(xì)胞與T

細(xì)胞技術(shù)結(jié)合的技術(shù)。隨著

2017

年兩個(gè)CAR-T

藥物(Novartis

的Kymriah

和Kite

的Yescarta)的上市，這種目前在血液腫瘤治療相當(dāng)高效的療法再次受到大家的關(guān)注，讓人們對(duì)它的前景充滿期待。CAR-T發(fā)展歷史CAR-T的誕生依賴于當(dāng)時(shí)兩個(gè)重大免疫技術(shù)的成熟，單克隆抗體和T

細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)通路。1975年，Kohler

和Milstein在Science發(fā)表名為“永續(xù)培養(yǎng)可以分泌特異抗體的融合細(xì)胞”的文章，揭開了單克隆抗體技術(shù)的輝煌歷史，他們也在1984

年因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)。1980

年代還是一個(gè)TCR

鑒定和分析突飛猛進(jìn)的年代，殺傷性T

細(xì)胞激活的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)在于它表面的TCR

去識(shí)別其特異的抗原。Zelig

Eshhar

教授Zelig

Eshhar

教授：以色列Weizmann

研究所，同時(shí)研究單克隆抗體和TCR1989年，在PNAS發(fā)表“表達(dá)具有抗體樣特異性的免疫球TCR

嵌合受體”。在這篇文章中，他們首次將抗體的可變輕鏈與重鏈分別替換在TCR

的α和β

鏈的可變區(qū)域。雖然這樣的CAR結(jié)構(gòu)與現(xiàn)在我們所熟知的CAR還大相徑庭，但這卻是CAR

的根本邏輯與原理，ZeligEshhar

教授也因而被譽(yù)為“CAR-T之父”。;.+ti?.'*

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T?etiI

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AND

METHODS兩個(gè)關(guān)鍵性的歷史節(jié)點(diǎn)一個(gè)發(fā)生在CAR

的頭部：?jiǎn)捂溈勺兛贵w(single

chain

variableFragment,scFv)被證明可以特異的結(jié)合到與原抗體相同的抗原上

(1988,

Huston:PNAS;1988,

Bird:Science)一個(gè)發(fā)生在CAR

的尾部：只要一個(gè)CD3

的zeta

鏈就足夠激活TCR下游信號(hào)通路(1991,

Weiss:Cell)結(jié)合以上兩點(diǎn)，Eshhar

教授完成了CAR的最終形態(tài)，一個(gè)scFv在前，一個(gè)CD3

zeta

在后(1993,Eshhar:PNAS)之后CAR-T

的演化就是人們所熟知的加入共刺激因子CD28，CD137

等，形成了我們今天所廣泛使用的CAR。MonoclonalantibodyLinkerCFRSpaceTCR

complexIntracyioplasmicTumor

antigenngCancer

cellTarget

antigenCARTarget

binding

domain

(scFv)三代CAR-T的發(fā)展ZeligEshhar完成CAR的最終形態(tài)，這就是第一代CAR-T療法，隨后陸續(xù)應(yīng)用到臨床上二代CAR-T引入了共刺激信號(hào)4-1BB或CD28，前者通過上調(diào)Bcl-xL延長(zhǎng)T細(xì)胞的存活期，后者可以增強(qiáng)T細(xì)胞響應(yīng)的效價(jià)三代CAR-T引入2個(gè)以上的共刺激信號(hào)第一個(gè)三代CAR-T的臨床研究為靶向HER2的CAR-T療法，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤CD3?VHVLCD28or

4-1BBCD2841BBCD3?CD3?三代CAR-T的發(fā)展情況圖5個(gè)CAR-T大鱷（1）Carl

June:賓夕法尼亞大學(xué)教授開創(chuàng)和推進(jìn)CAR-T

產(chǎn)業(yè)的重要人物CAR-T

治療的成功讓CarlJune教授聲名大噪，今年被《時(shí)代》雜志評(píng)為2018

最具影響力的100

個(gè)人物5個(gè)CAR-T大鱷（2）Wendell

Lim:加州大學(xué)舊金山分校教授引領(lǐng)將合成生物學(xué)方法用在CAR-T

的開拓者利用化學(xué)小分子來充當(dāng)調(diào)控CAR-T

功能的開關(guān)，控制CAR-T

帶來的劇烈副作用改造細(xì)胞內(nèi)部通路，讓CAR-T

只有在同時(shí)識(shí)別兩個(gè)靶點(diǎn)時(shí)才發(fā)揮作用，對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別更加精準(zhǔn)5個(gè)CAR-T大鱷（3）Steven

Rosenberg:美國(guó)國(guó)立癌癥研究所StevenRosenberg是將CAR-T

大膽應(yīng)用在臨床實(shí)驗(yàn)的第一人2010

年Steven

Rosenberg加入KitePharma公司，開啟了CAR-T

治療產(chǎn)業(yè)化的第一步5個(gè)CAR-T大鱷（4）Philip

Greenberg:Fred

Hutchinson癌癥研究中心教授Greenberg

教授抓住機(jī)會(huì)，終于實(shí)現(xiàn)了定向控制“移植排斥”反應(yīng)在西雅圖成立CAR-T

全明星陣容的Juno

制藥既“仰望星空”又“腳踏實(shí)地”的實(shí)干家5個(gè)CAR-T大鱷（5）Michel

Sadelain:Memorial

SloanKettering

癌癥中心教授第一批意識(shí)到可以用基因改造T

細(xì)胞來識(shí)別和清除癌細(xì)胞的人Sadelain:利用改造造血干細(xì)胞制備廣譜

CAR-T

用于任何患者“我們對(duì)T

細(xì)胞改造對(duì)抗腫瘤已經(jīng)到了歷史的拐點(diǎn)，而這一切才剛剛開始”舉例：Emily與CAR-TEmilyWhitehead是第一例接受CAR-T治療的兒科急性淋巴細(xì)胞白血病患者，賓大的CAR-T臨床試驗(yàn)將Emily的白血病完全治愈。Emily當(dāng)時(shí)處于白血病末期（ALL），接受CAR-T治療四天后，

Emily發(fā)了高燒，血壓快速下降危及生命，第5天住進(jìn)ICU。科學(xué)家和醫(yī)生團(tuán)隊(duì)們不知道如何治療，因?yàn)椴恢涝蚝卧?。他們連夜測(cè)定了Emily體內(nèi)細(xì)胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)很多細(xì)胞因子都升高，IL-6升高幅度最大。醫(yī)生討論后給Emily注射了脫利珠單抗，一種IL-6R抗體藥物。幾乎是立刻，Emily的血壓上升，退燒，其他癥狀也都回復(fù)正常。如今Emily已經(jīng)11歲，是一個(gè)完全健康的兒童。雙刃劍活化的T細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子：干擾素α、干擾素γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等。這些細(xì)胞因子會(huì)引起各種身體反應(yīng)：發(fā)熱、低血壓、募集和激活更多免疫細(xì)胞導(dǎo)致更壞的后果甚至死亡。這種情況被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴(Cytokine

release

syndrome,CRS)還有很多情況下，細(xì)胞因子風(fēng)暴無法有效處理，需要科學(xué)家對(duì)CRS進(jìn)行更深入的研究和干預(yù)。如Juno領(lǐng)先的CAR-T療法JACR015在2015年出現(xiàn)2例腦水腫死亡案例，這種情況下更難處理，如脫利珠單抗無法突破血腦屏障來干預(yù)腦部的副作用五、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑還有一類免疫治療是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性的蛋白，包括細(xì)胞因子和某些生長(zhǎng)因子。兩種常用于癌癥治療的細(xì)胞因子是白介素和干擾素。免疫調(diào)節(jié)劑可能通過多種不同的機(jī)制發(fā)揮作用。例如，干擾素可以激活包括自然殺傷細(xì)胞和樹突細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥細(xì)胞的殺傷能力。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑分類 生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑 通常對(duì)免疫功能正常者無影響，但對(duì)免疫功能異常，特別是免疫功能低下者有促進(jìn)或調(diào)節(jié)作用。主要包括①微生物制劑，如卡介苗、短小棒狀桿菌、傷寒桿菌脂多糖、鏈球菌低毒菌株、丙酸桿菌等；②激素，如胸腺素、胸腺生成素等。免疫抑制劑 能抑制機(jī)體的免疫功能，常用于自身免疫病的治療以及防止移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。包括①化學(xué)合成藥物，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等；②微生物制劑，如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯等。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑作用特點(diǎn)該類藥物對(duì)治療免疫功能低下、某些繼發(fā)性免疫缺陷病及惡性腫瘤，均有一定療效。大多是生物制品，如卡介苗(BCG)、內(nèi)毒素等；少數(shù)是一些人工合成的化學(xué)藥物如左旋咪唑(lev-amisloe)和梯洛龍(tilorone)等。它們有的可以激活補(bǔ)體，有的可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活性，有的可以非特異性地增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞反應(yīng)，有的可誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生。據(jù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)劑中的轉(zhuǎn)移因子、胸腺素、干擾素、左旋咪唑、免疫核糖核酸等，對(duì)正常的免疫功能不產(chǎn)生影響，但可增強(qiáng)已經(jīng)低下的免疫功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑舉例左旋咪唑是一種廣譜抗蠕蟲藥四咪唑的左旋體，經(jīng)實(shí)驗(yàn)及臨床證明，它對(duì)正常人和健康的動(dòng)物的免疫功能影響極小或無影響，但在低免疫應(yīng)答的病例中，能增強(qiáng)各類抗原的皮膚遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，并增強(qiáng)淋巴細(xì)胞介質(zhì)的產(chǎn)生。當(dāng)吞噬細(xì)胞和T細(xì)胞功能低下時(shí)，左旋咪唑可使其恢復(fù)正常。左旋咪唑在臨床上可用于治療復(fù)發(fā)性及慢性感染、腫瘤、類