治療抗慢性充血性心力衰竭藥課件

治療慢性充血性心力衰竭藥心臟病發(fā)展到一定程度，即使充分發(fā)揮代償能力仍不能泵出足夠的血液以供應(yīng)機(jī)體所需而產(chǎn)生的一種綜合癥,也稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF)。缺血性心臟?。毙孕墓?、冠心?。└哐獕郝孕呐K瓣膜病甲亢慢性貧血心肌炎糖尿病心室肌收縮和/或舒張功能受損動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)血液淤積HeartfailureReducedcardiacoutputSympatheticnervoussystemactivationVasoconstrictionElevatedcardiacfillingpressureSodiumandwaterretentionAngiotensinⅠReninCardiacremodelingAldosteroneAngiotensinⅡPathophysiologicalmechanismsofheartfailureandmajorsitesofdrugactiondigoxinβ-blockers,digoxinVasodilatorsACEinhibitorsSpironolactoneDiureticsAngiotensin-RblockersRAAS心臟β1

交感NS血管

延長患者壽命，降低病死率。防止心肌損害進(jìn)一步加重，阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)心肌或血管重構(gòu)；糾正血流動力學(xué)異常，緩解癥狀；提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量；治療目的去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動機(jī)制，預(yù)防和治療原發(fā)?。环€(wěn)定心功能不全的適應(yīng)或代償機(jī)制，避免發(fā)展到失代償階段；緩解心功能異常。治療原則血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管收縮促NA釋放促醛固酮釋放腎臟作用細(xì)胞增殖ACEACE抑制藥AT1-R阻斷藥外周阻力增加水鈉潴留心肌細(xì)胞生長、增殖、肥厚腎血管痙攣提高交感興奮性緩激肽降解產(chǎn)物NO、PGI2擴(kuò)張血管AT2-RAT1-RAT2-RAT1-RAT1-R第二節(jié)腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS)抑制藥ACEI類是近20年來CHF藥物治療最重要的進(jìn)展之一。緩解CHF患者的癥狀，提高生活質(zhì)量；降低CHF的發(fā)生率、再住院率及病死率并改善預(yù)后。不產(chǎn)生耐受性代表藥

卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinopril）、賴諾普利（lisinopril）臨床應(yīng)用ACEI是治療CHF的基礎(chǔ)藥物；治療和預(yù)防急性心肌梗死或有顯著左室功能異常的CHF最好的策略。常與利尿藥、地高辛合用。一.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：普利類

（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）

ACEI類能引起干咳、血管神經(jīng)性水腫作用機(jī)制1.抑制ACE的活性抑制循環(huán)及局部組織中AngI向AngII轉(zhuǎn)化；減少AngII引起的醛固酮釋放；減少緩激肽的降解。2.對血流動力學(xué)的影響降低全身血管阻力，改善心排出量，改善舒張功能；擴(kuò)張冠狀血管，增加冠脈血流量，減少心律失常的發(fā)生；降低腎血管阻力，增加尿量，緩解CHF癥狀。久用仍有效。3.抑制心肌肥厚及血管重構(gòu)減少AngII生成&增加緩激肽含量（NO,PGI2）4.抑制交感神經(jīng)活性5.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧自由基損傷，改善血管的舒張功能。二.血管緊張素II受體（AT1）阻斷藥作用機(jī)制對ACE途徑及非ACE途徑產(chǎn)生的AngII均有拮抗作用，能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)對緩激肽途徑無影響，不引起干咳、血管神經(jīng)性水腫臨床應(yīng)用不宜作為治療CHF的常規(guī)用藥，可作為ACEI無效或不耐受的替補(bǔ)藥適用于血漿腎素活性高、AngII增多所致的心肌肥厚及纖維化的CHF。氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）、依普沙坦（eprosartan）、替米沙坦（telmisartan）三.醛固酮拮抗劑（Aldosteroneantagonists）

螺內(nèi)酯（spironolactone）、依普利酮（eplerenone）醛固酮對CHF的影響1.可引起細(xì)胞間質(zhì)纖維化；2.能增加血管平滑肌內(nèi)Ca2+濃度，升高血壓；3.作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能不良；有致血栓作用；4.內(nèi)源性醛固酮激活腦組織鹽皮質(zhì)激素受體引起中樞性高血壓；5.引起致炎效應(yīng)。臨床應(yīng)用依普利酮：高度選擇性，避免了螺內(nèi)酯與性激素相關(guān)的副作用，是治療CHF安全有效的藥物。醛固酮“逃逸”長期使用ACEI及AT1受體阻斷藥，患者常出現(xiàn)醛固酮“逃逸”現(xiàn)象，即血中醛固酮濃度反有增高。會使CHF惡化。第三節(jié)利尿藥CHF時機(jī)體的反應(yīng)CHF時，血管壁內(nèi)Na+含量增加，通過Na+-Ca2+交換，血管平滑肌內(nèi)Ca2+增加，血管收縮，促進(jìn)血管壁對升壓物質(zhì)的反應(yīng)性。利尿藥抗CHF的作用機(jī)制：（1）利尿作用排Na+，減少血管壁Ca2+含量，減輕外周阻力減少體液量，消除或緩解肺水腫及外周水腫（2）干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌作用降低心臟前后負(fù)荷治療CHF的利尿藥分類1.中效利尿藥：噻嗪類及其類似利尿藥氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）2.高效利尿藥：呋塞米（furosemide）3.低效利尿藥：螺內(nèi)酯（spironolactone）利尿藥的臨床應(yīng)用對CHF有容量負(fù)荷征象如水腫或有明顯充血和淤血者尤為適用。必須與ACE抑制劑合用。ACEI緩解其引起的神經(jīng)內(nèi)分泌激活。不良反應(yīng)易引起電解質(zhì)平衡紊亂；長期大量應(yīng)用可導(dǎo)致糖代謝紊亂、高脂血癥。推薦用法小劑量給藥，同時合用小劑量地高辛、ACE抑制藥及受體阻斷藥。第四節(jié)受體阻斷藥CHF時與交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病理改變：交感神經(jīng)活性明顯增高、RAAS被激活，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載至心肌受損，心肌耗氧量增加等；可致觸發(fā)活動、心肌自律性增高&折返激動而誘發(fā)心律失常。受體阻斷藥的作用機(jī)制：1.對心功能與血流動力學(xué)的作用短期：血壓，心率，充盈壓，心排出量，心功能惡化。長期：可減少心肌耗氧量，明顯改善心功能與血流動力學(xué)變化。2.抑制交感神經(jīng)過度興奮，上調(diào)受體3.抑制RAAS的激活4.抗心律失常與抗心肌缺血作用

受體阻斷藥的分類

第一代：對受體阻斷無選擇性。普萘洛爾propranolol第二代：選擇性1受體阻斷藥。美托洛爾metoprolol，比索洛爾bisoprolol第三代：受體兼受體阻斷劑。擴(kuò)血管，全面拮抗交感神經(jīng)?？ňS地洛carvedilol，布新洛爾bucindolol

卡維地洛（carvedilol）非選擇性兼有血管擴(kuò)張作用的受體阻斷劑1.腎上腺素受體阻斷作用:阻斷1，2，

2.抗氧化作用：其他受體阻斷藥不具有。a.保護(hù)線粒體功能免受氧化應(yīng)激的損傷；b.抑制產(chǎn)生氧自由基；c.拮抗自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。與美托洛爾、比索洛爾的不同1.進(jìn)展性CHF患者一般能較好耐受卡維地洛；2.反激動劑活性較弱；3.對心率的影響：對靜息心率影響較小4.可防止長期單用ACE抑制藥后產(chǎn)生的ACE“逃逸”現(xiàn)象。反激動劑活性（inverseagonistactivity）：受體阻斷藥有反激動劑活性，即降低基礎(chǔ)受體活性的能力。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)1.觀察時間較長，心功能改善的平均時間是3個月；2.應(yīng)從小劑量開始。逐漸增加至患者耐受又不導(dǎo)致CHF的劑量；3.在充分使用利尿藥、ACEI和地高辛基礎(chǔ)上使用受體阻斷藥；4.選擇病種，某些患者要禁用或慎用。第五節(jié)

強(qiáng)心苷類

（Cardiacglycosides）

[藥理作用與機(jī)制]對心臟、神經(jīng)內(nèi)分泌、腎臟和血管的作用1.對心臟的作用（1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）對Na+，K+-ATP酶的抑制效應(yīng)抑制率>30％可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)；>60％~80％可出現(xiàn)明顯毒性（2）負(fù)性頻率作用繼發(fā)于正性肌力作用，提高迷走神經(jīng)的興奮性；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走神經(jīng)與結(jié)狀神經(jīng)結(jié)，增加竇房結(jié)對Ach的反應(yīng)性有利于心臟休息，可使舒張期延長。（3）對心肌耗氧量的影響：不增加心肌總耗氧量（4）對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響：減慢傳導(dǎo)（5）對心電圖的影響強(qiáng)心苷對ECG的影響T波：波幅變小、波形降低、雙向或倒置S-T段呈魚鉤狀P-R間期延長：房室傳導(dǎo)減慢Q-T間期縮短：ERP和APD縮短P-P間期延長：竇性頻率減慢H1H2H3H4H5H6H7H8COOHHN2PNa+強(qiáng)心苷Na+-K+.ATP酶亞單位的結(jié)合結(jié)構(gòu)與功能ATP及同系物結(jié)合K+

-R激動藥-R阻斷藥AngⅡ受體阻斷藥

XX正性肌力的主要特點(diǎn)：1.增加心肌供血和回心血量；2.增加心輸出量，降低心肌耗氧量。（二）強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用直接抑制交感神經(jīng)活性；增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性；改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)。（三）對腎臟的作用：利尿正性肌力后腎血流量增加抑制腎小管Na+，K+-ATP酶（四）對血管的作用直接收縮血管，但不升或略降血壓四種強(qiáng)心苷類藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)（P207,Tab19.1)項(xiàng)目洋地黃毒苷地高辛毛花苷C毒毛花苷KdigitoxindigoxincedilandstrophanthinK口服吸收%90-10060-8520-302-5蛋白結(jié)合%9725<20肝-腸循環(huán)%277少少代謝轉(zhuǎn)化%7020少原形經(jīng)腎排出%1060-9090-100100半衰期h5-7d362312-19治療血漿濃度（ng/ml）10-350.5-2.0給藥途徑口服口服靜脈靜脈起效時間h21-210-30min5-10minTmaxh8-124-81-20.5-2毒性消失時間d3-101-21-1.56h作用完全消失時間d2-3周5-74-51-3腎功不全，老人腎功減退者易發(fā)生蓄積中毒口服吸收存在較大個體差異[臨床應(yīng)用]

1.治療CHF（基本用藥；長期使用療效差）伴有房顫和心室率較快的CHF療效最好；風(fēng)濕性、高血壓性心臟病及慢性冠心病尤其是心臟已擴(kuò)大者引起的心功能不全療效良好；貧血、甲亢、VitB1缺乏所致CHF療效較差；心肌炎等心肌嚴(yán)重?fù)p傷及肺心病所致心功能不全療效差，易中毒；機(jī)械損傷性病變：縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄療效差,甚至無效或有害。2.治療某些心律失常房顫、房撲陣發(fā)性室上性心動過速胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：黃視、綠視、視物模糊心臟反應(yīng)：快速型心律失常

房室傳導(dǎo)阻滯

竇性心動過緩不良反應(yīng)（毒性反應(yīng)）①劑量個體化②密切觀察③必要時監(jiān)測血藥濃度④注意避免促發(fā)中毒的各種因素中毒的預(yù)防安全范圍窄停藥補(bǔ)鉀：氯化鉀（potassiumchloride）與強(qiáng)心苷競爭心肌細(xì)胞膜的Na+/K+-ATP酶（不可過量）補(bǔ)鎂苯妥英鈉（phenytoinsodium）使已結(jié)合的Na+/K+-ATP酶解離，恢復(fù)活性利多卡因（lidocaine）重癥室性心動過速&心室纖顫阿托品（atropine）強(qiáng)心苷引起的心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯特異性地高辛抗體Fab片段：起搏器電復(fù)律

強(qiáng)心苷中毒的治療[給藥方法]1.全效量速給法在24h內(nèi)達(dá)到全效量，適用于急危重患者緩給法在2-3d達(dá)到全效量，適用于輕、中度和慢性患者2.每日維持療法每日服用維持量洋地黃，經(jīng)過4-5個