第五章 -藥物化學課件

第五章消化系統(tǒng)藥物（DigestiveSystemAgents）止吐藥

2肝膽疾病輔助治療藥物433抗?jié)兯?/p>

31本章主要內(nèi)容促胃動力藥第五章-藥物化學目的與要求熟悉抗?jié)兯幬锏慕Y構類型和作用機制。掌握西咪替丁的結構、化學名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。熟悉雷尼替丁、奧美拉唑的結構、化學名及用途。了解西咪替丁的合成路線。熟悉止吐藥的結構類型和作用機制。熟悉昂丹斯瓊的結構、化學名稱及用途。了解昂丹斯瓊的合成路線。第五章消化系統(tǒng)藥物（DigestiveSystemAgents）第五章-藥物化學一、基本醫(yī)學知識第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents胃的解剖圖第五章-藥物化學各種胃潰瘍的形態(tài)特征第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents第五章-藥物化學臨床對抗?jié)兯幬锏囊?.緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2.治愈率高（現(xiàn)已達90%）3.防止復發(fā)和并發(fā)癥4.免除藥物的副反應5.價廉易得第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents第五章-藥物化學黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反潰抑制鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌黏膜的損傷防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因子第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents胃潰瘍的成因圖第五章-藥物化學胃壁細胞的泌酸過程及抗?jié)兯幬锏淖饔檬疽鈭D第五章-藥物化學抗酸藥抑制胃酸分泌藥黏膜保護藥抗微生物藥物第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents各類抗胃潰瘍藥物第五章-藥物化學一、H2受體拮抗劑

發(fā)展和化學結構類型在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學在20世紀40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應，用于抗過敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用。

(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)人們猜想，體內(nèi)存在組胺受體的兩個亞型，并把可能在胃壁細胞存在的有關胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學因H1受體拮抗劑都沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結構改造出發(fā)。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學動態(tài)構效關系分析τ型π型吸電子基有利于π型推電子基有利于τ型第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學咪丁硫脲的主要質(zhì)點之一是陽離子(分子數(shù)為40%),[1，4]互變異構體最少；而組胺的主要質(zhì)點是[1，4]互變異構體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同布立馬胺的構效分析第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學咪丁硫脲的主要質(zhì)點之一是陽離子(分子數(shù)為40%),[1，4]互變異構體最少；而組胺的主要質(zhì)點是[1，4]互變異構體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同布立馬胺的構效分析第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學1.咪唑類SK&F91851不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱布立馬胺高度選擇性H2受體拮抗劑

第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學咪丁硫脲的主要質(zhì)點之一是陽離子(分子數(shù)為40%),[1，4]互變異構體最少；而組胺的主要質(zhì)點是[1，4]互變異構體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同布立馬胺的構效分析第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學布立馬胺成為第一個投入臨床使用的H2受體拮抗劑，但口服活性小，難以有效治療消化道疾病。布立馬胺脒唑環(huán)的堿性較強（pKa7.25），大于組胺咪唑環(huán)（pKa5.80），離子化傾向較大。如在側鏈引入吸電子基，使咪唑環(huán)的pKa值接近于組胺，可與受體更好作用，增加拮抗活性。以電子等排體硫醚基團（-S-）代替咪唑環(huán)側鏈的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立馬胺（Thiaburimamide），其咪唑環(huán)的pKa為6.25，拮抗活性高于布立馬胺第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學研究認為，如果拮抗劑的活性質(zhì)點主要是與組胺相同的[1，4]互變異構體，則拮抗作用可能增強。明確了進一步研究的方向是通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構體的量。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學將Burimamide側鏈中的一個次甲基換成電負性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構體占優(yōu)勢。體外試驗，拮抗活性比Burimamide強8-9倍；體內(nèi)試驗，對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍?；钚詮姸群桶踩远歼_到臨床試用的要求。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學甲硫咪特被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥，試驗被迫終止?！拔覀兘拥焦镜碾娫?，說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！钡谝还?jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學用脲基和胍基來取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲類衍生物活性太低，而胍類衍生物因胍基的堿性太強造成活性降低。因此設想在胍基的亞氨基氮原子上引入強吸電子的氰基和硝基，降低胍基的堿性。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學西咪替丁（Cimetidine）化學名為N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍；N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-nyl）methyl]thio]ethyl]guanidine第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學

1）堿性：pKa(HB+)6.8，飽和水溶液呈弱堿性反應，在稀礦酸中溶解

2）水解性:過量稀鹽酸中，緩慢水解。

3）鑒別反應：理化性質(zhì)第五章-藥物化學第五章-藥物化學第五章-藥物化學第五章-藥物化學

西咪替丁是第一個上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美元/100粒，是第一個每年銷售額超過10億美元的藥物，以后在世界上100多個國家獲準上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長期應用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。

第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學采用前藥方法，對咪唑環(huán)的N1和N3進行丁酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可達到增加活性的目的。另一種方法是改造氫鍵鍵合的極性基團，用取代異胞嘧啶基團代替氰胍基團獲得奧美替?。∣xmetidine）。由于脂溶性提高（分配系數(shù)增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持時間更長，但有H1拮抗副作用。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）2

.呋喃類第五章-藥物化學鹽酸雷尼替?。≧anitidineHydrochloride）化學名為N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽；[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學有效無效第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學臨床作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效雷尼替丁的副作用較西咪替丁小

–無抗雄性激素的副作用，與其它藥物的相互作用也較小第五章-藥物化學對雷尼替丁作結構改造發(fā)現(xiàn)，用脂水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團代替二氨基硝基乙烯結構作為氫鍵鍵合的極性基團，可獲得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受體拮抗劑，如魯匹替?。↙upitidine）。第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）2.呋喃類第五章-藥物化學3.噻唑類第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）

雷尼替丁生物利用度不高，將親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)所得的尼扎替?。∟izatidine），其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度高達95%

硫替丁Tiotidine其拮抗H2受體作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，環(huán)上氮原子與胍基中氨基上的氫形成分子內(nèi)氫鍵有利于生物活性。長期服用可產(chǎn)生壁細胞萎縮和致癌等毒性而停用法莫替?。‵amotidine）

第五章-藥物化學3

.噻唑類第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）其氫鍵鍵合的極性基團為氨磺酰脒基，是選擇性最高和作用最強的首選H2受體拮抗劑。無抗雄激素作用，與肝藥酶系統(tǒng)的細胞色素P450無相互作用，似乎不影響其他藥物經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，故配伍禁忌少。還能增加胃黏膜的血流，加強防御機制，提高止血效果。臨床用于治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征。第五章-藥物化學3.噻唑類第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）乙溴替?。‥brotidine）是具有胃黏膜保護作用的新一代H2受體拮抗劑。本品可提高上皮細胞增生活性，保護胃黏膜，抗胃酸分泌作用與雷尼替丁相似。本品與細胞色素P450的結合較少，從而排除了形成有突變作用的亞硝胺的可能。此外本品具抗幽門螺旋桿菌的活性。第五章-藥物化學4.哌啶甲苯類第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強8倍，作用持續(xù)達24h。具強效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。作用快，用量小、不良反應少，復發(fā)率低第五章-藥物化學5.吡啶類依可替丁第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）拉呋替丁(Lafutidine)哌啶甲苯醚類，2000年首次在國外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護作用，口服生物利用度低，但作用時間長。臨床適應癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。第五章-藥物化學第五章-藥物化學1970年瑞典H?ssle的研究人員在篩選抗病毒藥物時，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。該化合物對肝臟的毒害很大。經(jīng)過使毒性降低的結構改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基團用硫醚置換，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很強的抗胃酸分泌作用。然而毒理實驗發(fā)現(xiàn)Timoprazole阻礙人體甲狀腺對碘的攝取。在此基礎上，進行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并咪唑環(huán)上引人適當?shù)娜〈?，可將其副作用除去第一?jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767二、質(zhì)子泵抑制劑第五章-藥物化學第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已經(jīng)沒有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃壁細胞H+/K+-ATP酶。第五章-藥物化學5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole）

奧美拉唑（Omeprazole）第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學奧美拉唑的光學活性亞砜具光學活性

－硫上兩個烴基不同時，硫有手性S體（左旋體）有活性，藥用外消旋體第五章-藥物化學第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）奧美拉唑的代謝第五章-藥物化學質(zhì)子泵抑制劑作用機制

第五章-藥物化學質(zhì)子泵抑制劑的缺陷奧美拉唑、泮托拉唑等藥物產(chǎn)生不可逆的抑制。不宜長期連續(xù)使用

–長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制，導致高胃泌素血癥

–可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成胃癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑

–非共價件鍵的結合第五章-藥物化學其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺?；讲⑦溥颦h(huán)三個部分蘭索拉唑Lansoprazole泮托拉唑Pantroprazole雷貝拉唑鈉Rabeprazole第五章-藥物化學2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑鈉

2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl]sulfiny]-1H-benzimidazolesodiumsalt

雷貝拉唑鈉rabeprazolesodium第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）第五章-藥物化學第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）雷貝拉唑鈉代謝第五章-藥物化學第一節(jié)抗?jié)兯?AntiulcerDrugs）質(zhì)子泵抑制劑的構效關系第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥antiemetics第五章-藥物化學人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥第二節(jié)止吐藥(antiemetics)嘔吐的醫(yī)學知識嘔吐的對癥治療某些疾病引起惡心嘔吐，必需進行對癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療第五章-藥物化學嘔吐反射環(huán)

多種神經(jīng)遞質(zhì)影響止吐藥分類(以拮抗的受體分)–抗組胺受體止吐藥–抗乙酰膽堿受體止吐藥治療運動性的惡心，嘔吐–抗多巴胺受體止吐藥–5-HT3受體拮抗劑（腸道）第五章-藥物化學具有抗精神病作用的曼尼希堿咔唑酮曼尼希堿第二節(jié)止吐藥(antiemetics)昂丹司瓊格拉司瓊帕洛司瓊ondansetrogranisetronpalonosetron第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)

托烷司瓊阿洛司瓊阿扎司瓊

tropisetronalosetronazasetron第五章-藥物化學★★

昂丹司瓊（Ondansetron)“奧丹西隆”O(jiān)ndansetron?“樞復寧”

Zofran命名：（消旋）1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮光學活性

：咔唑環(huán)上的3位碳具有手性，其中R異構體的活性較大，臨床上使用外消旋體。藥用：用于對抗癌癥病人化療和放療引起的惡心嘔吐癥狀，以及手術后的嘔吐。第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)昂丹司瓊的代謝：口服后吸收迅速，分布廣泛，生物利用度為60%，半衰期約為3h。主要自肝臟代謝，50%以上以原形自尿排出。尿中代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結合物，也有少量苯環(huán)羥基化和氮去甲基代謝物。第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)5-HT3受體拮抗劑的構效關系第五章-藥物化學二、NK1受體拮抗劑（NK1receptorantagonists）第二節(jié)止吐藥(antiemetics)

神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）家族包含P物質(zhì)（substanceP，SP）、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體。

SP興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結合而產(chǎn)生止吐作用，對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用?？ㄋ髌ヌ筩asopitant

貝非匹坦befetupitant第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)奈妥匹坦netupitant馬羅匹坦maropitant維替匹坦vestipitant第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)阿瑞匹坦aprepitant化學名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基]-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）

第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達60%～65%。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代謝。代謝時首先發(fā)生zaozi002嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應，進而zaozi002嗪環(huán)被氧化為5位酮基代謝物。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑，會增加經(jīng)CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、長春瑞濱、長春堿、長春新堿等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的誘導劑，會導致一些經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲、帕羅西汀等。

第五章-藥物化學第二節(jié)止吐藥(antiemetics)福沙吡坦（fosaprepitant）

第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥

prokinetics第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)一、多巴胺D2受體拮抗劑（DopamineD2ReceptorAntagonists）甲氧氯普胺Metoclopramide化學名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺

4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine

第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)多潘立酮（domperidone

）化學名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）

第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產(chǎn)物無活性。第五章-藥物化學使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)化學名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamidehydrochloride）

鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。鹽酸伊托必利第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的代謝依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（flavinemonoxygenase，F(xiàn)MO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應。其中，N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。依托必利不經(jīng)肝臟細胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時，不會影響合用藥物的體內(nèi)代謝第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合成第五章-藥物化學二、5-HT4受體激動劑（5-HT4receptorantagonist）第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)在甲氧氯普胺的結構改造中，通過改變氨基側鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過甲氧氯普胺。西沙必利cisapride

替加色羅tegaserod

第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)普卡必利prucalopride

莫沙必利口服吸收迅速，主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝。主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。mosapride主要經(jīng)尿液和糞便排泄，在尿中原形藥僅0.1%，脫-4-氟芐基莫沙必利為7.0%.莫沙必利mosapride

第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)西沙必利Cisapride結構特點:苯甲酰胺的衍生物順式異構體分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側4個異構體中的兩個（兩個反式）第五章-藥物化學光學活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個光學異構體藥用其順式的兩個外消旋體第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)發(fā)現(xiàn):西沙必利（Cisapride）是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受體的拮抗劑，具有中樞錐體外系的副作用?？紤]到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對甲氧氯普胺的側鏈進行替換得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。得到西沙必利。作用機制Cisapride不激活乙酰膽堿受體，不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同），不通過作用于目前人們熟知的受體作用，多巴胺D2受體，a-、b-腎上腺素能受體，5-HT2受體，組胺H1和H2受體，阿片μ受體等第五章-藥物化學第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)作用機制在相當長的時間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機制，新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用。作用特點：Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。臨床應用；Cisapride對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對反流病有效。廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病。在服用其他藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了QT延長和（或）尖端扭轉性室性心動過速的個別病例……第五章-藥物化學不良反應監(jiān)測：在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長QT間隔，可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常。至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統(tǒng)反應386例，其中125例死亡。取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進一步全面評價后，再重新審查。我國也把該品限制在醫(yī)院使用。第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)第五章-藥物化學第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-藥物化學一、肝病輔助治療藥1.肝臟病變病毒、細菌、原蟲等病原體感染、因毒素、化學藥物的損害、遺傳基因缺陷所致代謝障礙、自身免疫抗體反應異常2.導致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細胞癌變聯(lián)苯雙酯bifendate

降低丙氨酸氨基轉移酶；增強肝臟解毒功能；減輕肝臟病理損傷，促進肝細胞再生。用于治療遷延性肝炎及長期SGPT異?；颊唠p環(huán)醇bicyclol

保護肝細胞核DNA免受損傷；減少細胞凋亡；清除自由基，從而維持生物膜穩(wěn)定性。用于治療慢性肝炎所致的氨基轉移酶升高

第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-藥物化學齊墩果酸oleanolicacid

能降低丙氨酸氨基轉移酶；減輕肝細胞壞死，減輕肝組織的炎癥和纖維化；促進肝細胞再生，加速修復。用于治療病毒性遷延性慢性肝炎甘草酸glycyrrhizin

抗炎；保護肝細胞膜，增強肝臟的解毒功能，減輕肝臟的病理性損害，提高肝細胞對化學傷害的抵抗力，促進膽紅素代謝。用于轉氨酶升高的慢性肝炎第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-藥物化學谷氨酸glutamicacid

中和血中過多的氨，用于治療肝性腦病降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，改善肝細胞功能；清除自由基；促進壞死肝細胞的再生和修復。用于治療脂肪肝、肝硬化、急慢性肝炎等

硫普羅寧tiopronin

水飛薊賓silibinin

保護及穩(wěn)定肝細胞膜，促進肝細胞的修復和再生；阻止轉氨酶升高。用于治療慢性遷延性肝炎、活動性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝損傷等

降低結腸pH使腸黏膜吸收氨減少，從而降低血氨，用于肝性腦病及內(nèi)毒素血癥的治療

乳果糖lactulose

第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-藥物化學聯(lián)苯雙酯Bifendate化學名:4，4-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯4，4-dimethoxy-5，6，5’，6’-dimethylenedioxy-2，2'-dimethoxycarboxyl-biphenyl）

劉耕陶院士用現(xiàn)代藥學方法研究中藥五味子的基礎上得到治療肝炎的藥物第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-藥物化學五味子蜜丸和粉劑：中醫(yī)常用的滋補強壯藥，在20世紀70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的癥狀。五味子水煎劑無效，果仁的酒精提取物有降谷丙轉氨酶的作用，其他部分均無效。

“五仁醇”片劑上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于臨床治療慢性肝炎，確有降谷丙轉氨酶的作用?；瘜W研究五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分，均為木脂素類似物甲素乙素丙素醇甲第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases第五章-藥物化學五味子甲素無效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉氨酶降低，五味子乙素含量最高。7例慢性肝炎的試驗，療效較好，為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導化合物。在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉氨酶作用，含量僅占0.08%

。確證了五味子丙素的結構為五味子丙素a體，不是最初認定的結構，后命名為五味子丙素γ體的結構，進行藥理研究。五味子丙素的全合成難度大，不能提供樣品作藥理研究（10步），把全合成中得的中間體和類似物共31個，進行初步的藥理研究。有16個化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性，苯環(huán)上有次甲二氧基的有效物質(zhì)占15個。選擇五