艾滋病自然史課件

艾滋病省級臨床師資高級培訓班

艾滋病自然史、分型

趙敏

解放軍第三0二醫(yī)院?北京

艾滋病自然史艾滋病在亞洲流行的形勢

PatternoftheHIVEpidemic-Asia

DrugUsers

吸毒者Sexworkers性工作者Family家庭Children兒童SourcePopulation

源頭人群BridgePopulation

橋梁人群GeneralPopulation

一般人群艾滋病自然史艾滋病今天在中國流行的形勢

HIVEpidemicStatus-China

DrugUsers

吸毒者Sexworkers性工作者Family家庭Children兒童SourcePopulation

源頭人群BridgePopulation

橋梁人群GeneralPopulation

一般人群艾滋病自然史艾滋病研究的歷史1981年美國報道首例病人1982年提出獲得性免疫缺陷綜合征的定義（AIDS）1983-1984分離出病毒（HIV）1985研制出第1種HIV檢測方法1986發(fā)現(xiàn)HIV-21994發(fā)現(xiàn)HIV-1O群1995-1996年艾滋病研究的突破:聯(lián)合抗病毒治療,對致病機理的新認識艾滋病自然史艾滋病自然史

艾滋病臨床過程

急性感染期無癥狀感染期艾滋病期（終末期）

艾滋病自然史

HIV在體內(nèi)播散

HIV與CD4融合淋巴結(jié)（2d）

血循環(huán)（5d）播散（腦、全身淋巴）

艾滋病自然史原發(fā)HIV感染期大約80-90%感染者出現(xiàn)臨床癥狀。時間一般是感染后2-4周主要癥狀有：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽炎、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)痛等，但可自行消失伴有高滴度病毒血癥，產(chǎn)生CTL免疫應答后，病毒載量下降到定點（setpoint）水平癥狀嚴重且持續(xù)時間長與病程進展較快相關(guān)艾滋病自然史急性HIV感染綜合征潛伏期：2~4周（6天~6周）影響因素:感染方式病毒接種量

艾滋病自然史HIV原發(fā)感染期癥狀和體征

[AnnInternMed2002;137:381]

發(fā)熱96％肌痛54％肝脾腫大14％淋巴腺病74％腹瀉32％體重減輕13％咽炎70％頭痛32％鵝口瘡12％皮疹*70％惡心嘔吐27％NS癥狀**12％*面部和軀干部皮膚紅色丘疹，嚴重時可發(fā)生在手掌和腳底。**特殊腦炎，腦膜腦炎，末梢神經(jīng)紊亂，面部癱瘓，吉蘭-巴雷綜合癥（Guilain-BarreSyndrome），臂神經(jīng)炎，意識障礙或精神病艾滋病自然史實驗室檢查

1、抗HIV(-)→(+)：2

8周，少數(shù)3

6月。

CD4在正常范圍，CD4/CD8

。淋巴細胞

，CD8

，CSF:WBC

，蛋白

2、P24抗原陽性：可出現(xiàn)在抗HIV陽性前2-

3個月，陽性率75%，和HIVRNA(2

3%假陽

性），2W

2M

艾滋病自然史急性HIV感染綜合征持續(xù)時間：1－２周可自愈只有在對高危人群的隨訪中才能發(fā)現(xiàn)。其發(fā)生率仍不清楚，估計為1/3--2/3診斷意義：及時治療、減少傳播機會治療與處理：對癥支持、抗病毒艾滋病自然史與疾病進展有關(guān)因素急性感染癥狀持續(xù)時間>14天，3年內(nèi)血清陽轉(zhuǎn)發(fā)展到AIDS可能性78%鵝口瘡、持續(xù)發(fā)熱、超急性HIV原發(fā)感染對疾病進展有很小預后作用急性HIV感染時血漿病毒載量水平不能預示疾病進程感染6月內(nèi)HIVRNA固定值：高則疾病進展快

積極抗病毒，HIV特異免疫反應（CTL應答）

艾滋病自然史

急性感染期特點高滴度HIV病毒血癥：P24抗原>100pg/ml、血漿HIVRNA105~108拷貝/ml10%無癥狀或輕微癥狀血漿HIVRNA水平下降，臨床癥狀消失CTL的作用艾滋病自然史血清轉(zhuǎn)換大多感染3周后血清抗體陽轉(zhuǎn)、有報告最長11月標準血清學實驗：>95%感染者5.8月陽轉(zhuǎn)早期發(fā)現(xiàn)、積極抗病毒治療：保護被激活的HIV特異性CD4+細胞免受HIV感染，保持不進展者類似的免疫應答病毒載量和預后：宿主免疫應答、而非病毒毒株決定艾滋病自然史急性期無癥狀期窗口期HIV抗原、抗體變化圖Anti-P24Anti-gp41/120(anti-gp36)HIVRNAAnti-Ag1周2周…..1月2月….1年2年3年…………….10年………..艾滋病期Anti-Ab艾滋病自然史抗HIV特殊情況窗口期:

HIV感染后,尚未產(chǎn)生抗體.HIV(+),95%發(fā)生在5.8個月內(nèi)，一般認為窗口期為6個月HIV陽性母親的嬰兒:從母體被動獲得HIV抗體,有可能HIV(-),HIV抗體(+)用針對病毒本身的檢測方法:P24抗原,HIVRNA,HIVDNA等隨訪艾滋病自然史HIVELISA試劑的發(fā)展

固相標記物特異性檢測

第二代重組抗原或合成多肽HIV-1/2HIV-1/-2IgG抗體抗人IgG第三代HIV-1/-2/-OIgM/IgG抗體重組抗原或合成多肽HIV-1/2/o第四代重組抗原或合成多肽HIV-1/2/OP24抗體HIV-1/-2/-OIgM/IgG抗體

p24抗原重組抗原或合成多肽HIV-1/2/oP24抗體第一代病毒裂解物HIV-1IgG抗體抗人IgG艾滋病自然史第4代試劑特點同時檢測P24抗原和HIV抗體包被和標記的分別是P24抗原的單克隆抗體,HIV-1gp160,HIV-1Ogp41,HIV-2gp36.分別用以檢出P24抗原,HIV-1M群,O群和HIV-2的抗體.檢出時間提前大約7天艾滋病自然史HIV感染的窗口期

第一代HIVAb:6-8星期第二代HIVAb:4-5星期第三代HIVAb:±3星期第四代

HIVAb/Ag:±2星期

艾滋病自然史縮短窗口期<infectivity

=>1st-2ndgen3rdgen=>=>4thgenIgGabIgMabHIVantigen<=window=>=>Detectionlimit艾滋病自然史HIVRNA固定值HIV感染早期：血清抗體陽轉(zhuǎn)和HIV感染6個月之間的階段6個月時病毒載量達到一個“固定值”，不進行抗病毒治療，幾年內(nèi)不會有大變化固定值與預后有很大關(guān)系越高則疾病進展速度越快艾滋病自然史HIVRNA固定值HIV>3萬拷/ml血漿，70%感染者6年內(nèi)死亡早期治療目的：重新設(shè)定“固定值”，使固定值保持較低水平艾滋病自然史病毒載量與病程關(guān)系

拷貝/ml血漿5年發(fā)展為AIDS（%）

43508.04350~36270543627062艾滋病自然史

無癥狀HIV感染期

艾滋病自然史無癥狀感染可無任何癥狀和體征表現(xiàn)為抗HIV陽性，P24抗原多為陰性CD4+細胞生成和死亡基本處于平衡狀態(tài),CD4+

細胞計數(shù)尚正常艾滋病自然史

持續(xù)性全身淋巴結(jié)病腫大淋巴結(jié)：2處、不相鄰、非腹股溝淋巴結(jié)中病毒濃度很高：細胞外病毒進入生發(fā)中心、細胞內(nèi)病毒大部分處于潛伏狀態(tài)艾滋病自然史AIDS相關(guān)綜合征定義

AIDS-relatedcomplex

ARC除腹股溝外有

2個部位淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)直徑1cm，無壓痛、粘連持續(xù)時間>3月除外其它病因艾滋病自然史僅淋巴結(jié)腫大，部分發(fā)展為AIDS一定程度T細胞功能缺陷及臨床表現(xiàn)細胞免疫反應遲緩皮膚黏膜感染（單純皰疹、帶狀皰疹、口腔白念）持續(xù)腹瀉，體重減輕

10%發(fā)熱

3月（

38℃）、疲乏及夜間盜汗等艾滋病自然史

并發(fā)癥與CD4細胞數(shù)的關(guān)系（ArchInternMed,1995,155）

CD4細胞數(shù)感染性并發(fā)癥非感染性并發(fā)癥

500/mm3急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征持續(xù)性全身淋病腺病

念珠菌性陰道炎吉蘭-巴雷綜合征肌病

無菌性腦膜炎

200~500/mm3肺炎球菌和其它細菌性肺炎子宮頸上皮肉瘤宮頸癌

肺結(jié)核帶狀皰疹鵝口瘡特異性B細胞淋巴瘤

隱孢子蟲病貧血多發(fā)性單神經(jīng)炎

卡波濟肉瘤口腔毛壯白斑病特發(fā)性血小板減少性紫癜

何奇金淋巴瘤淋巴細胞間質(zhì)肺炎

200/mm3卡氏肺孢子蟲肺炎消瘦周圍神經(jīng)紊亂HIV相關(guān)癡呆

組織孢漿菌病球孢子菌病心肌病空泡性脊髓炎

粟粒性/肺外結(jié)核進行性多發(fā)性神經(jīng)根病

多發(fā)性多灶性腦白質(zhì)病何奇金淋巴瘤

100/mm3彌漫性單純皰疹弓形體病

隱球菌病慢性陰孢子充病

微孢子充病念珠菌食道炎

50/mm3彌漫性巨細胞病毒感染中樞神經(jīng)淋巴瘤

鳥分枝桿菌綜合征

艾滋病自然史病毒產(chǎn)生、清除基本平衡

血漿HIV半衰期：胞內(nèi)外分別24h、6h，HIV體內(nèi)更新約30%/d血中病毒量基本維持低水平，增殖速度:109~1010/d，清除速度：99%以上107~109/d病毒遺傳基因快速突變（3.4105/bd/復制周期）

艾滋病自然史HIV在體內(nèi)的動態(tài)HIV的感染率大約是10，意思是來自一個感染細胞的病毒能夠感染10個新的細胞?？共《局委煴仨殞IV的感染率減少到1以下，才能夠終止HIV感染記憶CD4+T淋巴細胞是潛伏感染的細胞，是潛在的病毒庫，半衰期長達43.9d假設(shè)體內(nèi)只有10萬個潛伏感染的CD4+T淋巴細胞，而其半衰期是43.9d，清除這些病毒大約需要60Y艾滋病自然史

緩慢CD4+

細胞缺陷期

CD4+細胞半衰期：2

3d，1×109~2×109

CD4+T細胞死亡和再生，每天更新6%~7%，

15天全部更新

HIV平均每天消滅109個CD4+

細胞

CD4+

平均每年下降約50/mm3

艾滋病自然史HIV感染者體內(nèi)感染細胞的半衰期

細胞半衰期（天）感染的CD4+淋巴細胞1.1潛伏感染的CD4+淋巴細胞8.5缺陷病毒感染的CD4+淋巴細胞145.0病毒感染的巨噬樹突狀細胞14.4艾滋病自然史CD4+細胞數(shù)與病程關(guān)系

CD4+/mm33年發(fā)展為AIDS（%）

40015~20200~40040~5020080~90

艾滋病自然史自然病程

途徑HIV感染至AIDSAIDS后存活

性傳播6-10Y(平均８年）１2M

靜脈吸毒6Y左右８.4M

血源傳播4－10Y(平均６.2年）10-14M

艾滋病自然史

艾滋病期

（機會感染和惡性腫瘤）艾滋病自然史艾滋病期

出現(xiàn)機會感染和惡性腫瘤CD4+細胞計數(shù)通常<200/μl，血及淋巴結(jié)中的HIV升到相當高的水平抗病毒CD8+細胞反應減弱血液中HIV群體變得相當均一，細胞融合表型為主，與T細胞嗜性有關(guān)艾滋病自然史艾滋病晚期

ＣＤ４細胞數(shù)＜50/mm3一旦進入艾滋病期，未及時治療，則很快進入終末期，繼而死亡（平均存活期12~18個月）艾滋病自然史HIV感染后的3種臨床類型典型進展：8~10年內(nèi)免疫力逐漸下降快速進展:CD4+細胞2~5年內(nèi)迅速下降抗HIV的抗體水平很低，且中和HIV的能力較差感染后，HIV一直維持較高病毒載量，HIV病毒有均一性長期不進展艾滋病自然史長期不進展者維持健康狀態(tài)>12年未抗病毒、無癥狀、CD4

600/mm3、

VL

5000拷貝/ml長期存活者占感染者8

10%，最長20Y產(chǎn)生持續(xù)性HIV特異的CD4+細胞增生的免疫應答、控制病毒復制CD4+細胞減少的速度與病毒載量有關(guān)艾滋病自然史長期不進展者相關(guān)因素血漿和PBMC中低病毒載量HIV毒株為相對非致病性針對個體中現(xiàn)存HIV毒株的抗體不會加重感染CD8+細胞抗病毒反應很強

艾滋病自然史長期不進展者相關(guān)因素感染了復制能力較弱的減毒株（nef缺失）產(chǎn)生Th1型細胞因子（IL-2、IFN-γ、IL-12）可檢測到自身毒株的中和抗體年齡：年輕缺少一個CCR5的等位基因，CCR5受體的表達降低，影響NSI毒株的播散艾滋病自然史進展速率影響因素

感染途徑、感染病毒量、免疫狀況、營養(yǎng)條件原發(fā)感染時有癥狀

無癥狀原發(fā)感染時有多種癥狀與快速進展有關(guān)年齡：16歲

24歲15年，

35歲6年（發(fā)展成AIDS）長期發(fā)熱及“超急性原發(fā)HIV感染”VL和CD4+

預后指標（發(fā)病或死亡）

艾滋病自然史延遲疾病進展相關(guān)的指標

低病毒載量淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保持完好CD8+細胞細胞毒活性增加感染了不誘導細胞融合的HIV原發(fā)HIV感染期間發(fā)生明顯的HIV特異性CD4+細胞和CD8+

細胞反應

艾滋病自然史艾滋病自然史艾滋病自然史美國疾病控制與預防中心（CDC）的分類標準

前提必需是HIV感染者根據(jù)臨床表現(xiàn)分為A﹑B﹑C三類根據(jù)CD4+T淋巴細胞和總淋巴細胞數(shù)分為1﹑2﹑3級

艾滋病自然史

美國CDC青年及成人HIV/AIDS臨床分類標準

臨床分類

CD4細胞數(shù)范圍A

BC

無癥狀或持續(xù)性

全身性淋巴結(jié)腫有癥狀AIDS指征的疾

大，或急性HIV感染（但不同于A或C）病（1987）

1級：

500/mm3（

29%）

A1 B1C1

2級：200~499/mm3（14~28%）

A2B2C2

3級：

200/mm3

（

14%）

A3

B3

C3

注：所有屬于A3、B3和C1~3的病人均報告為艾滋病病人

艾滋病自然史A類包括原發(fā)臨床感染﹑無癥狀HIV感染和持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大綜合癥B類為HIV相關(guān)細胞免疫缺陷所引起的臨床表現(xiàn)，包括繼發(fā)細菌性肺炎或腦膜炎，咽部或陰道念珠菌病，頸部腫瘤，口腔毛狀粘膜白斑，復發(fā)性帶狀皰疹，肺結(jié)核，特發(fā)性血小板減少性紫癜，不能解釋的體質(zhì)性疾病C類包括出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，各種機會性病原體感染，因免疫缺陷而繼發(fā)腫瘤及并發(fā)的其他疾病艾滋病自然史

艾滋病定義（成人）指征性疾?。?5種）

1.食道、氣管、支氣管或肺念珠菌病14.免疫母細胞瘤

2.浸潤性宮頸癌15.原發(fā)中樞系統(tǒng)淋巴瘤

3.彌散性或肺外球孢子菌病16.彌散性鳥分枝桿菌病

4.肺外隱球菌病17.肺內(nèi)、肺外分枝桿菌結(jié)核病

5.慢性腸道隱孢子蟲?。ò橛懈篂a

1月）18.諾卡放線菌病

6.肝脾淋巴結(jié)外的巨細胞病毒感染、眼感染19.卡氏肺囊充肺炎

7.單皰病毒所致慢性黏膜或皮膚潰瘍20.復發(fā)性細菌性肺炎（12月內(nèi)發(fā)

（

1月）或支氣管炎局限肺炎食道炎作

2次）

8.彌漫性肺外組織孢漿菌病21.進行性多發(fā)性腦白質(zhì)病

9.HIV相關(guān)癡呆癥22.反復非傷寒沙門菌敗血癥

10.HIV相關(guān)的消瘦體重

10%，伴有23.腸外類圓線蟲病

慢性腹瀉

30天，發(fā)熱

30天24.內(nèi)臟弓形蟲病

11.慢性腸道孢子蟲病例（持續(xù)腹瀉

1月）25.艾滋病相關(guān)的消瘦綜合征

12.

60歲患卡波濟肉瘤（或

60歲患者）

13.伯基特淋巴瘤

艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期共分4期臨床Ⅰ期

無癥狀期

全身淋巴結(jié)腫大生活質(zhì)量評分1級：無癥狀、活動正常艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅱ期

1.體重下降,<原來體重的10%

2.輕度皮膚粘膜表現(xiàn)（脂溢性皮炎、癢疹、指甲菌感染、復發(fā)性口腔潰瘍、口角炎）

3.在過去5年內(nèi)出現(xiàn)帶狀皰疹

4.復發(fā)性上呼吸道感染（如細菌性鼻竇炎）生活質(zhì)量評分2級：有癥狀，活動正常

艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅲ期1.體重下降>原來體重的10%2.無原因的慢性腹瀉

>1個月3.無原因的長期發(fā)熱

(間斷或持續(xù))>1個月4.口腔念珠菌病

(鵝口瘡)艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅲ期5.口腔毛狀黏膜白斑6.肺結(jié)核7.嚴重的細菌感染

(如肺炎,膿毒性肌炎)

生活質(zhì)量評分3級：有上述癥狀或/和在上一個月每天臥床時間<50%艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅳ期1.HIV消耗綜合征(1)2.卡氏肺孢子蟲肺炎3.弓形蟲腦病注釋：(1)HIV消耗綜合征:體重下降>10%,再結(jié)合不明原因的慢性腹瀉或慢性虛弱和不明原因的發(fā)熱超過1個月艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅳ期4.隱孢子蟲腹瀉>1個月5.肺外隱球菌病6.除外肝、脾或淋巴結(jié)的CMV感染（如視網(wǎng)膜炎）7.單純皰疹病毒感染，皮膚粘膜感染>1個月,或內(nèi)臟感染8.進行性多灶性腦白質(zhì)病艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅳ期

9.任何播散性流行性霉菌病10.食道、氣管、支氣管念珠菌病11.非典型分枝桿菌播散性感染或肺部感染12.非傷寒沙門氏菌敗血癥生活質(zhì)量評分4級：有上述癥狀和/或在上一個月每天臥床時間>50%艾滋病自然史WHO對成人和青少年HIV感染疾病的分期臨床Ⅳ期

13.肺外結(jié)核

14.淋巴瘤

15.卡波西肉瘤

16.HIV腦病(2)

注釋:

(2)HIV腦?。赫J知障礙或/和運動功能失調(diào)，影響每天的活動，持續(xù)數(shù)周到數(shù)月，除HIV感染外，無法用其它疾病解釋上述情況。艾滋病自然史改良的WHO臨床分級

臨床實驗室1期

(PGL)2期（早期）3期（中期）4期（晚期）CD4>500

或L>2000

1A2A3A4ACD4200~500

或L1000~2000

1B 2B3B4BCD4<200

或

L<1000

1C

2C

3C

4C艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)一、急性HIV感染流行病史不安全性生活史靜脈注射毒品史輸入未經(jīng)抗HIV抗體檢測的血液和血制品史HIV抗體陽性所生的子女其它（如職業(yè)暴露或醫(yī)源性感染史）艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)臨床表現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力、咽痛、全身不適等癥狀傳染性單核細胞增多癥樣表現(xiàn)頸、腋及枕部淋巴結(jié)腫大腦膜腦炎或急性多發(fā)性神經(jīng)炎皮疹肝脾腫大艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)實驗室檢查HIV抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性（經(jīng)確認試驗證實）病人血漿HIV-RNA陽性

艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)二、無癥狀感染有流行病史或臨床表現(xiàn)(常無任何癥狀,但可有全身淋巴結(jié)腫大),并有HIV抗體陽性或病人血漿中HIV-RNA（+）中任何一項可確診艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)三、艾滋病

HIV抗體(+)或HIV-RNA（+）,又具以下任何一項者可確診:(1)原因不明的持續(xù)不規(guī)則低熱>1個月(2)原因不明的持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大>1個月(淋巴結(jié)直徑>1CM)(3)慢性腹瀉>3～5次/日,且3個月內(nèi)體重下降>10%艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)(4)口咽或內(nèi)臟的白念珠菌感染(5)卡氏肺孢子蟲感染(6)巨細胞病毒感染反復出現(xiàn)帶狀皰疹或慢性播散性單純皰疹感染(7)弓形蟲腦病(8)新型隱球菌腦膜炎或隱球菌肺炎(9)青酶菌感染艾滋病自然史中華人民共和國國家標準(2001初稿)(10)敗血癥(11)反復發(fā)生的細菌性肺炎(12)皮膚粘膜或內(nèi)臟的卡波齊氏肉瘤(13)淋巴瘤(14)活動性結(jié)核病或非結(jié)核分枝桿菌(15)反復發(fā)作的皰疹病毒感染(16)中青年患者出現(xiàn)癡呆癥(17)CD4+T淋巴細胞數(shù)<200/mm3艾滋病自然史不同檢測方法的用途

用于診斷HIV抗體檢測

?HIV抗體篩查

?

HIV抗體確認HIV抗原檢測HIV核酸檢測艾滋病自然史艾滋病檢測方法

用于預測病程和監(jiān)測療效

HIV病毒載量測定CD4/CD8細胞測定HIV耐藥性檢測用于研究病毒分離培養(yǎng)及表型檢測艾滋病自然史HIV不同檢測方法檢測病毒本身:HIVP24抗原,HIVDNA,HIVRNA,HIV分離培養(yǎng)等.檢測病毒抗體:HIV抗體檢測相關(guān)的免疫學指標檢測HIV抗體是常規(guī)使用的HIV診斷方法,其他方法一般作為抗體檢測方法的驗證和補充.艾滋病自然史HIVRNA或P24抗原早期感染者：感染早期用HIVRNA或P24抗原檢測方法,6-8周以后用HIV抗體檢測方法.新生兒：不能用HIV抗體檢測方法,因為HIV陽性母親的嬰兒都有從母體被動獲得的抗體,但不一定是真正感染.可以選用HIVRNA或P24抗原檢測方法艾滋病自然史檢測HIV抗原(P24)方法學:E