T-HENANPA 013-2024 藥品不良反應事件 關聯(lián)性評價規(guī)范

團體標準SpecificationforAdverseDrugReaction/EventC2024-04-02發(fā)布2024-04-07實施河南省藥學會發(fā)布 藥品不良反應/事件關聯(lián)性評價規(guī)范 32.規(guī)范性引用文件 33.術語和定義 33.1藥品不良事件 33.2藥品不良反應 33.3關聯(lián)性評價 33.4時間相關性 33.5去激發(fā) 43.6再激發(fā) 43.7懷疑藥品 43.8并用藥品 44.相關條件與要求 44.1人員資質 44.2資料準備 45.藥品不良反應/事件關聯(lián)性評價規(guī)范 45.1評價原則與方法 45.2評價標準 65.3評價結果 85.4評價結果的應用 8參考文獻 1本文件按照GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本文件提出單位：河南省藥學會、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院。本文件歸口單位：河南省藥學會。本文件起草單位：河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、河南省藥品評價中心、河南中醫(yī)藥大學人民醫(yī)院（鄭州人民醫(yī)院）、河南省洛陽正骨醫(yī)院、鄭州市第七人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、開封市中醫(yī)院、南陽市中心醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、鄭州大學第二附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（河南省中醫(yī)院）、鄭州市婦幼保健醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院、許昌市中心醫(yī)院、駐馬店市中心醫(yī)院。本文件牽頭起草人：李春曉。本文件主要起草人：楊亞蕾、龔立雄、陳楠、馬靜、劉耀華、凌霄、溫瀑、陳忠東、袁紅昌、陳曉博、裴保方、張娜娜、丁明明、陳玉歡、杜蕾、林曉貞、樊鵬利、冀建偉、張梅、陳紅利、曹凱、王永輝、徐濤、邢冬梅、薛昀、馮菲、榮春蕾、孟菲、張輝、張書琦。2藥品不良反應/事件（AdverseDrugReaction/Event，簡稱ADR/ADE）因果關系判定的關聯(lián)性評價，對于個例ADR/ADE評價和ADR/ADE監(jiān)測數(shù)據(jù)的有效利用至關重要。對所發(fā)生的ADR/ADE與懷疑藥品之間的關聯(lián)性進行科學、客觀的評價，及時有效的發(fā)現(xiàn)藥品不良反應信號并主動預警，是確保醫(yī)療體系安全性和患者用藥安全的重要環(huán)節(jié)。我國藥品不良反應監(jiān)測中心采用的關聯(lián)性評價方法，主要遵循5條原則，按照6級評價方法進行綜合分析推理，分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6種評價結果。在實際評價過程中，由于缺乏統(tǒng)一的評價衡量細則和方法，受人為主觀影響較大，對5條原則理解偏差，且評價過程具有一定的復雜性，導致評價結果普遍缺乏一致性，難以滿足ADR/ADE關聯(lián)性評價的客觀性和科學性[1,2]。因此，制定《藥品不良反應/事件關聯(lián)性評價規(guī)范》，規(guī)范評價方法，統(tǒng)一評價細則和評價標準，具有重要意義。本規(guī)范的發(fā)布與推廣，不僅可提升ADR/ADE關聯(lián)性評價的客觀化、結構化水平，為人工智能關聯(lián)性評價奠定基礎，并可提高評價的準確性、一致性和科學性，從而有效挖掘藥品安全性預警信號，也可為藥品臨床綜合評價中安全性評價維度的開展提供重要依據(jù)。3藥品不良反應/事件關聯(lián)性評價規(guī)范本文件規(guī)定了藥品不良反應/事件的術語和定義、關聯(lián)性評價規(guī)范。本文件適用于醫(yī)療機構、藥品上市許可持有人、藥品生產/經營企業(yè)、其他需要開展藥品不良反應/事件關聯(lián)性評價的科研機構及政府相關管理部門。下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件?！端幤凡涣挤磻獔蟾婧捅O(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部81號令）《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第131號）《醫(yī)療機構藥品不良反應報告和監(jiān)測工作規(guī)范》（河南省地方標準DB41/T2319-2022）《藥物警戒質量管理規(guī)范》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第65號）下列術語和定義適用于本文件。3.1藥品不良事件Adversedrugevent（ADE）是指藥物治療過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學事件，且不一定與此治療存在因果關系[3]。3.2藥品不良反應Adversedrugreaction（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。3.3關聯(lián)性評價Causalityassessment是指確定發(fā)生的藥品不良反應/事件是否與懷疑藥品相關，以及相關程度大小，判定是否與其他藥物、疾病進程密切相關等情況的評價方法，關聯(lián)性評價結果分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級。3.4時間相關性Timedependence是指用藥與藥品不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系。43.5去激發(fā)De-excitation是指在停止使用被懷疑藥品或減少劑量或減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后，不良反應/事件是否消失或減輕。3.6再激發(fā)Re-challenge是指懷疑藥品清除或藥品不良反應/事件癥狀消失后，重新使用被懷疑的藥品后，不良反應/事件是否重新出現(xiàn)。3.7懷疑藥品Suspecteddrugs是指報告人認為可能與藥品不良反應/事件發(fā)生有關的藥品。3.8并用藥品Combineduseofdrugs是指藥品不良反應/事件發(fā)生時，患者同時使用的其他藥品，不包括治療不良反應/事件的藥品，而且報告人認為這些藥品與不良反應/事件的發(fā)生無直接相關性。4.相關條件與要求4.1人員資質評價人員應具有醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)技術職稱或具有藥品不良反應/事件上報和評價的管理工作經驗1年以上。其中，醫(yī)療機構報告人評價應由衛(wèi)生專業(yè)初級職稱及以上且接受過藥品不良反應/事件相關技能培訓人員開展；報告單位評價應由藥學、醫(yī)學專業(yè)3名及以上具有中級及以上職稱且接受過藥品不良反應/事件相關技能培訓人員組成的評價小組開展，其中新的和嚴重藥品不良反應/事件評價人員應為副高級及以上職稱或從事藥品不良反應/事件上報工作3年及以上中級職稱人員。4.2資料準備家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)個例報告信息上報規(guī)范》根據(jù)報告表中信息進行關聯(lián)5.1評價原則與方法根據(jù)時間相關性、是否已知、去激發(fā)、再激發(fā)、其他解釋5條原則，評價發(fā)生的藥品不良反應/事件是否與懷疑藥品相關，以及相關程度大小，判定是否與其他藥物、疾病進程密切相5.1.1時間相關性5根據(jù)用藥與藥品不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系判斷是否存在時間相關性，包括以下2種情況：a.首次使用懷疑藥品與相關藥品不良反應/事件發(fā)生時間先后順序合理，即用藥在先，相關藥品不良反應/事件在后，并且首次使用懷疑藥品與發(fā)生反應有合理的時間間隔，符合藥物動力學和疾病病理學特點，判斷為陽性(+);b.首次使用懷疑藥品與相關藥品不良反應/事件發(fā)生時間先后順序不合理，或者首次使用懷疑藥品與發(fā)生反應的時間間隔不合理，判斷為陰性（－）。5.1.2是否已知依據(jù)藥品說明書（含其他持有人生產的同品種、同規(guī)格的藥品說明書）或國家不良反應通告資料判斷藥品不良反應/事件是否符合該藥品已知的不良反應，包括以下2種情況：a.如果發(fā)生反應與說明書（含其他持有人生產的同品種、同規(guī)格的藥品說明書）或國家不良反應通告資料中描述的一致，判斷為陽性(+);b.如果發(fā)生反應與說明書中（含其他持有人生產的同品種、同規(guī)格的藥品說明書）或國家不良反應通告資料描述的不一致，或者說明書中已有描述，但不良反應發(fā)生的性質、程度、后果或者頻率與說明書中描述不一致或者更嚴重的，判斷為陰性。如果為“新的”藥品不良反應/事件，判斷為陰性（－）。5.1.3去激發(fā)根據(jù)患者發(fā)生藥品不良反應/事件后停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后藥品不良反應/事件癥狀是否消失或者減輕來判斷是否為去激發(fā)，包括以下4種情況：a.患者發(fā)生藥品不良反應/事件后，停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后藥品不良反應/事件癥狀消失或者減輕的，判斷為陽性(+);b.患者發(fā)生藥品不良反應/事件后，停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后藥品不良反應/事件癥狀未減輕甚或進一步加重的，判斷為陰性(-);c.患者發(fā)生藥品不良反應/事件后，未停用懷疑藥品或者未減少懷疑藥品用量或者未減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）的，則為無法判斷(±);d.根據(jù)藥品不良反應/事件描述無法得知是否停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）的，或者根據(jù)藥品不良反應/事件描述無法得知停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢滴速（懷疑藥品為注射劑）后患者藥品不良反應/事件癥狀是否減輕或消失的，判斷為不明（?）。65.1.4再激發(fā)根據(jù)懷疑藥品清除或藥品不良反應/事件癥狀消失后，患者再次使用懷疑藥品后是否再次出現(xiàn)相同藥品不良反應/事件癥狀判斷是否為再激發(fā)，包括以下4種情況：a.懷疑藥品清除或藥品不良反應/事件癥狀消失，患者再次使用懷疑藥品后再次出現(xiàn)相同藥品不良反應/事件癥狀的，判斷為陽性(+);b.懷疑藥品清除或藥品不良反應/事件癥狀消失，患者再次使用懷疑藥品后未再次出現(xiàn)相同藥品不良反應/事件癥狀的，判斷為陰性(-);c.未再使用懷疑藥品的，則為無法判斷(±);d.根據(jù)藥品不良反應/事件描述無法得知是否再次使用懷疑藥品的，或者根據(jù)藥品不良反應/事件描述無法得知再次使用懷疑藥品后是否出現(xiàn)相同藥品不良反應/事件癥狀的，判斷為不明（?）。5.1.5其他解釋根據(jù)藥品不良反應/事件癥狀是否可用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進展或其他治療的影響來判斷，包括以下4種情況：a.藥品不良反應/事件癥狀可用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進展或其他治療的影響解釋的，判斷為陽性(+);b.藥品不良反應/事件癥狀不能用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進展或其他治療的影響來解釋的，判斷為陰性(-);c.藥品不良反應/事件癥狀不確定是否可以用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進展或其他治療的影響來解釋的，則為無法判斷(±);d.根據(jù)藥品不良反應/事件報告信息或者過程描述無法得知并用藥品或原發(fā)疾病或有無其他治療等信息的，判斷為不明（?）。5.2評價標準關聯(lián)性評價標準結果共有6個級別，分為33種情況。評價時需注意在藥品不良反應/事件名稱涉及的生理系統(tǒng)或部位大于一個時，應分別針對不同的生理系統(tǒng)或部位進行評價，生理系統(tǒng)或部位的分類標準參照《WHO藥品不良反應術語集》（WHOART）或《ICH監(jiān)管活動醫(yī)學字典》（MedDRA）及其配套指南如MedDRA術語選擇：考慮要點）[4]。“肯定”級別有1種情況，具體見表1。7表1“肯定”級別需要滿足的條件時間相關性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關聯(lián)性評價結果++++-肯定5.2.2很可能“很可能”級別有以下5種情況，具體見表2。表2“很可能”級別需要滿足的條件時間相關性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關聯(lián)性評價結果++++很可能+++--+++-+++-+-++-5.2.3可能“可能”級別分為以下24種情況，具體見表3。表3“可能”級別需要滿足的條件時間相關性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關聯(lián)性評價結果+++-可能+++++++-++++---++--+-+--++--++-+-+-+-+-++--++-8++-+++-+-+-++-++----+---+---+--+--+-5.2.4可能無關“可能無關”級別有以下3種情況，其中時間相關性為“－”或者其他解釋為“＋”時，其余4個原則無論是哪種情況，都判斷為“可能無關”，具體見表4。表4“可能無關”級別需要滿足的條件時間相關性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關聯(lián)性評價結果+---可能無關-包括所有情況包括所有情況+5.2.5待評價報表內容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證等情況判定為待評價。5.2.6無法評價報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法獲得的情況判定為無法評價。5.3評價結果評價結果中肯定、很可能、可能、可能無關為明確結論，反應與懷疑藥品的關聯(lián)性程度不同，為由強至弱；待評價和無法評價為非明確結論。5.4評價結果的應用5.4.1藥品上市許可持有人和藥品生產企業(yè)9關聯(lián)性評價結果可作為藥品上市許可持有人和藥品生產企業(yè)對藥品不良反應/事件報告和監(jiān)測資料分析與評價的參考依據(jù)，便于進一步開展藥品安全性研究，修訂、完善藥品說明書，控制藥品風險。5.4.2藥品經營企業(yè)和醫(yī)療機構關聯(lián)性評價結果可作為藥品經營企業(yè)和醫(yī)療機構對收集到的藥品不良反應/事件報告和監(jiān)測資料分析的參考依據(jù)，據(jù)此提取需要關注的藥品安全性信息，采取有效措施降低藥品使用過程中藥品不良反應/事件的發(fā)生風險。5.4.3政府相關管理部門關聯(lián)性評價結果可為各級相關政府管理部門對收到的藥品不良反應/事件報告的綜合分析和評價提供技術支撐，進一步提升藥品上市后風險管理水平。參考文獻[1]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局關于進一步加強藥品不