T-HENANPA 013-2024 藥品不良反應(yīng)事件 關(guān)聯(lián)性評價(jià)規(guī)范

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)SpecificationforAdverseDrugReaction/EventC2024-04-02發(fā)布2024-04-07實(shí)施河南省藥學(xué)會發(fā)布 藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價(jià)規(guī)范 32.規(guī)范性引用文件 33.術(shù)語和定義 33.1藥品不良事件 33.2藥品不良反應(yīng) 33.3關(guān)聯(lián)性評價(jià) 33.4時(shí)間相關(guān)性 33.5去激發(fā) 43.6再激發(fā) 43.7懷疑藥品 43.8并用藥品 44.相關(guān)條件與要求 44.1人員資質(zhì) 44.2資料準(zhǔn)備 45.藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價(jià)規(guī)范 45.1評價(jià)原則與方法 45.2評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 65.3評價(jià)結(jié)果 85.4評價(jià)結(jié)果的應(yīng)用 8參考文獻(xiàn) 1本文件按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本文件提出單位：河南省藥學(xué)會、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。本文件歸口單位：河南省藥學(xué)會。本文件起草單位：河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南省藥品評價(jià)中心、河南中醫(yī)藥大學(xué)人民醫(yī)院（鄭州人民醫(yī)院）、河南省洛陽正骨醫(yī)院、鄭州市第七人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、開封市中醫(yī)院、南陽市中心醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（河南省中醫(yī)院）、鄭州市婦幼保健醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院、許昌市中心醫(yī)院、駐馬店市中心醫(yī)院。本文件牽頭起草人：李春曉。本文件主要起草人：楊亞蕾、龔立雄、陳楠、馬靜、劉耀華、凌霄、溫瀑、陳忠東、袁紅昌、陳曉博、裴保方、張娜娜、丁明明、陳玉歡、杜蕾、林曉貞、樊鵬利、冀建偉、張梅、陳紅利、曹凱、王永輝、徐濤、邢冬梅、薛昀、馮菲、榮春蕾、孟菲、張輝、張書琦。2藥品不良反應(yīng)/事件（AdverseDrugReaction/Event，簡稱ADR/ADE）因果關(guān)系判定的關(guān)聯(lián)性評價(jià)，對于個(gè)例ADR/ADE評價(jià)和ADR/ADE監(jiān)測數(shù)據(jù)的有效利用至關(guān)重要。對所發(fā)生的ADR/ADE與懷疑藥品之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行科學(xué)、客觀的評價(jià)，及時(shí)有效的發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)信號并主動(dòng)預(yù)警，是確保醫(yī)療體系安全性和患者用藥安全的重要環(huán)節(jié)。我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心采用的關(guān)聯(lián)性評價(jià)方法，主要遵循5條原則，按照6級評價(jià)方法進(jìn)行綜合分析推理，分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)6種評價(jià)結(jié)果。在實(shí)際評價(jià)過程中，由于缺乏統(tǒng)一的評價(jià)衡量細(xì)則和方法，受人為主觀影響較大，對5條原則理解偏差，且評價(jià)過程具有一定的復(fù)雜性，導(dǎo)致評價(jià)結(jié)果普遍缺乏一致性，難以滿足ADR/ADE關(guān)聯(lián)性評價(jià)的客觀性和科學(xué)性[1,2]。因此，制定《藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價(jià)規(guī)范》，規(guī)范評價(jià)方法，統(tǒng)一評價(jià)細(xì)則和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具有重要意義。本規(guī)范的發(fā)布與推廣，不僅可提升ADR/ADE關(guān)聯(lián)性評價(jià)的客觀化、結(jié)構(gòu)化水平，為人工智能關(guān)聯(lián)性評價(jià)奠定基礎(chǔ)，并可提高評價(jià)的準(zhǔn)確性、一致性和科學(xué)性，從而有效挖掘藥品安全性預(yù)警信號，也可為藥品臨床綜合評價(jià)中安全性評價(jià)維度的開展提供重要依據(jù)。3藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價(jià)規(guī)范本文件規(guī)定了藥品不良反應(yīng)/事件的術(shù)語和定義、關(guān)聯(lián)性評價(jià)規(guī)范。本文件適用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)/經(jīng)營企業(yè)、其他需要開展藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價(jià)的科研機(jī)構(gòu)及政府相關(guān)管理部門。下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件?！端幤凡涣挤磻?yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部81號令）《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第131號）《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作規(guī)范》（河南省地方標(biāo)準(zhǔn)DB41/T2319-2022）《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第65號）下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1藥品不良事件Adversedrugevent（ADE）是指藥物治療過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，且不一定與此治療存在因果關(guān)系[3]。3.2藥品不良反應(yīng)Adversedrugreaction（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。3.3關(guān)聯(lián)性評價(jià)Causalityassessment是指確定發(fā)生的藥品不良反應(yīng)/事件是否與懷疑藥品相關(guān)，以及相關(guān)程度大小，判定是否與其他藥物、疾病進(jìn)程密切相關(guān)等情況的評價(jià)方法，關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)6級。3.4時(shí)間相關(guān)性Timedependence是指用藥與藥品不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系。43.5去激發(fā)De-excitation是指在停止使用被懷疑藥品或減少劑量或減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后，不良反應(yīng)/事件是否消失或減輕。3.6再激發(fā)Re-challenge是指懷疑藥品清除或藥品不良反應(yīng)/事件癥狀消失后，重新使用被懷疑的藥品后，不良反應(yīng)/事件是否重新出現(xiàn)。3.7懷疑藥品Suspecteddrugs是指報(bào)告人認(rèn)為可能與藥品不良反應(yīng)/事件發(fā)生有關(guān)的藥品。3.8并用藥品Combineduseofdrugs是指藥品不良反應(yīng)/事件發(fā)生時(shí)，患者同時(shí)使用的其他藥品，不包括治療不良反應(yīng)/事件的藥品，而且報(bào)告人認(rèn)為這些藥品與不良反應(yīng)/事件的發(fā)生無直接相關(guān)性。4.相關(guān)條件與要求4.1人員資質(zhì)評價(jià)人員應(yīng)具有醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)職稱或具有藥品不良反應(yīng)/事件上報(bào)和評價(jià)的管理工作經(jīng)驗(yàn)1年以上。其中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告人評價(jià)應(yīng)由衛(wèi)生專業(yè)初級職稱及以上且接受過藥品不良反應(yīng)/事件相關(guān)技能培訓(xùn)人員開展；報(bào)告單位評價(jià)應(yīng)由藥學(xué)、醫(yī)學(xué)專業(yè)3名及以上具有中級及以上職稱且接受過藥品不良反應(yīng)/事件相關(guān)技能培訓(xùn)人員組成的評價(jià)小組開展，其中新的和嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件評價(jià)人員應(yīng)為副高級及以上職稱或從事藥品不良反應(yīng)/事件上報(bào)工作3年及以上中級職稱人員。4.2資料準(zhǔn)備家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)個(gè)例報(bào)告信息上報(bào)規(guī)范》根據(jù)報(bào)告表中信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)5.1評價(jià)原則與方法根據(jù)時(shí)間相關(guān)性、是否已知、去激發(fā)、再激發(fā)、其他解釋5條原則，評價(jià)發(fā)生的藥品不良反應(yīng)/事件是否與懷疑藥品相關(guān)，以及相關(guān)程度大小，判定是否與其他藥物、疾病進(jìn)程密切相5.1.1時(shí)間相關(guān)性5根據(jù)用藥與藥品不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系判斷是否存在時(shí)間相關(guān)性，包括以下2種情況：a.首次使用懷疑藥品與相關(guān)藥品不良反應(yīng)/事件發(fā)生時(shí)間先后順序合理，即用藥在先，相關(guān)藥品不良反應(yīng)/事件在后，并且首次使用懷疑藥品與發(fā)生反應(yīng)有合理的時(shí)間間隔，符合藥物動(dòng)力學(xué)和疾病病理學(xué)特點(diǎn)，判斷為陽性(+);b.首次使用懷疑藥品與相關(guān)藥品不良反應(yīng)/事件發(fā)生時(shí)間先后順序不合理，或者首次使用懷疑藥品與發(fā)生反應(yīng)的時(shí)間間隔不合理，判斷為陰性（－）。5.1.2是否已知依據(jù)藥品說明書（含其他持有人生產(chǎn)的同品種、同規(guī)格的藥品說明書）或國家不良反應(yīng)通告資料判斷藥品不良反應(yīng)/事件是否符合該藥品已知的不良反應(yīng)，包括以下2種情況：a.如果發(fā)生反應(yīng)與說明書（含其他持有人生產(chǎn)的同品種、同規(guī)格的藥品說明書）或國家不良反應(yīng)通告資料中描述的一致，判斷為陽性(+);b.如果發(fā)生反應(yīng)與說明書中（含其他持有人生產(chǎn)的同品種、同規(guī)格的藥品說明書）或國家不良反應(yīng)通告資料描述的不一致，或者說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書中描述不一致或者更嚴(yán)重的，判斷為陰性。如果為“新的”藥品不良反應(yīng)/事件，判斷為陰性（－）。5.1.3去激發(fā)根據(jù)患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件后停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后藥品不良反應(yīng)/事件癥狀是否消失或者減輕來判斷是否為去激發(fā)，包括以下4種情況：a.患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件后，停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后藥品不良反應(yīng)/事件癥狀消失或者減輕的，判斷為陽性(+);b.患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件后，停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）后藥品不良反應(yīng)/事件癥狀未減輕甚或進(jìn)一步加重的，判斷為陰性(-);c.患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件后，未停用懷疑藥品或者未減少懷疑藥品用量或者未減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）的，則為無法判斷(±);d.根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件描述無法得知是否停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢給藥速率（懷疑藥品為注射劑）的，或者根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件描述無法得知停用懷疑藥品或者減少懷疑藥品用量或者減慢滴速（懷疑藥品為注射劑）后患者藥品不良反應(yīng)/事件癥狀是否減輕或消失的，判斷為不明（?）。65.1.4再激發(fā)根據(jù)懷疑藥品清除或藥品不良反應(yīng)/事件癥狀消失后，患者再次使用懷疑藥品后是否再次出現(xiàn)相同藥品不良反應(yīng)/事件癥狀判斷是否為再激發(fā)，包括以下4種情況：a.懷疑藥品清除或藥品不良反應(yīng)/事件癥狀消失，患者再次使用懷疑藥品后再次出現(xiàn)相同藥品不良反應(yīng)/事件癥狀的，判斷為陽性(+);b.懷疑藥品清除或藥品不良反應(yīng)/事件癥狀消失，患者再次使用懷疑藥品后未再次出現(xiàn)相同藥品不良反應(yīng)/事件癥狀的，判斷為陰性(-);c.未再使用懷疑藥品的，則為無法判斷(±);d.根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件描述無法得知是否再次使用懷疑藥品的，或者根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件描述無法得知再次使用懷疑藥品后是否出現(xiàn)相同藥品不良反應(yīng)/事件癥狀的，判斷為不明（?）。5.1.5其他解釋根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件癥狀是否可用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進(jìn)展或其他治療的影響來判斷，包括以下4種情況：a.藥品不良反應(yīng)/事件癥狀可用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進(jìn)展或其他治療的影響解釋的，判斷為陽性(+);b.藥品不良反應(yīng)/事件癥狀不能用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進(jìn)展或其他治療的影響來解釋的，判斷為陰性(-);c.藥品不良反應(yīng)/事件癥狀不確定是否可以用并用藥品的作用或患者原發(fā)疾病的進(jìn)展或其他治療的影響來解釋的，則為無法判斷(±);d.根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告信息或者過程描述無法得知并用藥品或原發(fā)疾病或有無其他治療等信息的，判斷為不明（?）。5.2評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果共有6個(gè)級別，分為33種情況。評價(jià)時(shí)需注意在藥品不良反應(yīng)/事件名稱涉及的生理系統(tǒng)或部位大于一個(gè)時(shí)，應(yīng)分別針對不同的生理系統(tǒng)或部位進(jìn)行評價(jià)，生理系統(tǒng)或部位的分類標(biāo)準(zhǔn)參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》（WHOART）或《ICH監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)字典》（MedDRA）及其配套指南如MedDRA術(shù)語選擇：考慮要點(diǎn)）[4]。“肯定”級別有1種情況，具體見表1。7表1“肯定”級別需要滿足的條件時(shí)間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果++++-肯定5.2.2很可能“很可能”級別有以下5種情況，具體見表2。表2“很可能”級別需要滿足的條件時(shí)間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果++++很可能+++--+++-+++-+-++-5.2.3可能“可能”級別分為以下24種情況，具體見表3。表3“可能”級別需要滿足的條件時(shí)間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果+++-可能+++++++-++++---++--+-+--++--++-+-+-+-+-++--++-8++-+++-+-+-++-++----+---+---+--+--+-5.2.4可能無關(guān)“可能無關(guān)”級別有以下3種情況，其中時(shí)間相關(guān)性為“－”或者其他解釋為“＋”時(shí)，其余4個(gè)原則無論是哪種情況，都判斷為“可能無關(guān)”，具體見表4。表4“可能無關(guān)”級別需要滿足的條件時(shí)間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果+---可能無關(guān)-包括所有情況包括所有情況+5.2.5待評價(jià)報(bào)表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證等情況判定為待評價(jià)。5.2.6無法評價(jià)報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法獲得的情況判定為無法評價(jià)。5.3評價(jià)結(jié)果評價(jià)結(jié)果中肯定、很可能、可能、可能無關(guān)為明確結(jié)論，反應(yīng)與懷疑藥品的關(guān)聯(lián)性程度不同，為由強(qiáng)至弱；待評價(jià)和無法評價(jià)為非明確結(jié)論。5.4評價(jià)結(jié)果的應(yīng)用5.4.1藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)9關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果可作為藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告和監(jiān)測資料分析與評價(jià)的參考依據(jù)，便于進(jìn)一步開展藥品安全性研究，修訂、完善藥品說明書，控制藥品風(fēng)險(xiǎn)。5.4.2藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果可作為藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)對收集到的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告和監(jiān)測資料分析的參考依據(jù)，據(jù)此提取需要關(guān)注的藥品安全性信息，采取有效措施降低藥品使用過程中藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。5.4.3政府相關(guān)管理部門關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果可為各級相關(guān)政府管理部門對收到的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的綜合分析和評價(jià)提供技術(shù)支撐，進(jìn)一步提升藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理水平。參考文獻(xiàn)[1]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不