《G蛋白耦聯(lián)受體》課件

G蛋白耦聯(lián)受體G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）是人體中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在細(xì)胞的多種功能中發(fā)揮重要作用。投稿人：什么是G蛋白耦聯(lián)受體？細(xì)胞膜受體G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)是一類(lèi)位于細(xì)胞膜上的受體，參與多種生理過(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)GPCR通過(guò)與配體結(jié)合，觸發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，最終影響細(xì)胞功能。多樣性GPCR家族龐大，成員多樣，涵蓋多種配體類(lèi)型和信號(hào)通路。G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）是一類(lèi)跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其能夠與配體結(jié)合并激活下游信號(hào)通路。GPCR通常包含七個(gè)跨膜α螺旋，連接著胞外和胞內(nèi)區(qū)域。胞外區(qū)域通常包含配體結(jié)合位點(diǎn)，而胞內(nèi)區(qū)域與G蛋白相互作用。GPCR結(jié)構(gòu)的多樣性為其與不同配體的結(jié)合提供了廣泛的選擇，從而調(diào)節(jié)不同的生理過(guò)程。此外，GPCR的結(jié)構(gòu)還允許其進(jìn)行構(gòu)象變化，以響應(yīng)配體結(jié)合并啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。G蛋白耦聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理1受體激活配體與受體結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變，激活受體。2G蛋白活化激活的受體與G蛋白結(jié)合，促進(jìn)G蛋白的α亞基釋放GDP，并結(jié)合GTP。3靶酶激活活化的G蛋白α亞基與靶酶結(jié)合，激活靶酶。4第二信使產(chǎn)生靶酶催化第二信使的產(chǎn)生，如cAMP、DAG和IP3。5細(xì)胞反應(yīng)第二信使介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)。G蛋白及其亞基1G蛋白結(jié)構(gòu)G蛋白是一個(gè)三聚體蛋白，由α、β和γ三個(gè)亞基組成。2α亞基α亞基是G蛋白的核心，它結(jié)合GTP和GDP，并具有GTP酶活性。3βγ亞基βγ亞基作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，與α亞基結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性。G蛋白活化過(guò)程1受體結(jié)合配體與受體結(jié)合2構(gòu)象變化受體構(gòu)象改變3G蛋白結(jié)合受體與G蛋白結(jié)合4GTP交換GDP被GTP替換5G蛋白活化G蛋白α亞基分離受體-G蛋白偶聯(lián)1受體激活配體結(jié)合受體2構(gòu)象變化受體發(fā)生構(gòu)象變化3G蛋白結(jié)合受體與G蛋白結(jié)合配體與受體結(jié)合后，受體發(fā)生構(gòu)象變化，從而激活G蛋白。激活的G蛋白會(huì)與效應(yīng)蛋白結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。靶酶的激活G蛋白結(jié)合活化的G蛋白α亞基與靶酶結(jié)合。構(gòu)象改變結(jié)合導(dǎo)致靶酶發(fā)生構(gòu)象變化，使其處于活性狀態(tài)。催化活性靶酶催化底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，引發(fā)下游信號(hào)通路。第二信使的產(chǎn)生1G蛋白激活G蛋白活化后，會(huì)與靶酶結(jié)合，引發(fā)一系列的生化反應(yīng)。2靶酶活化靶酶被激活后，會(huì)催化第二信使的合成。3第二信使產(chǎn)生第二信使是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子，參與細(xì)胞內(nèi)多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。生理功能調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)受體參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫反應(yīng)。生理功能調(diào)節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體通過(guò)激活或抑制下游信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)多種生理功能，包括神經(jīng)傳遞、心臟收縮、血管舒縮、激素分泌和免疫反應(yīng)。G蛋白耦聯(lián)受體家族成員視紫紅質(zhì)受體參與視覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腎上腺素受體調(diào)控心血管功能多巴胺受體參與神經(jīng)傳遞甲腎上腺素受體心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)心率、血壓和血管收縮神經(jīng)系統(tǒng)影響情緒、認(rèn)知和警覺(jué)性肌肉系統(tǒng)控制肌肉收縮和能量代謝腎上腺素受體α受體α受體可進(jìn)一步分為α1和α2亞型。α1受體主要介導(dǎo)血管收縮、瞳孔擴(kuò)大等效應(yīng)，而α2受體則參與抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放和降低血壓等。β受體β受體可分為β1、β2和β3亞型。β1受體主要介導(dǎo)心臟興奮、心率加快等效應(yīng)，β2受體主要介導(dǎo)支氣管舒張、血管舒張等效應(yīng)，而β3受體主要參與脂肪代謝的調(diào)節(jié)。神經(jīng)肽受體大腦調(diào)節(jié)神經(jīng)肽受體參與大腦的多種功能，如學(xué)習(xí)、記憶、情緒、食欲和疼痛。心血管系統(tǒng)神經(jīng)肽受體在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，影響血壓、心率和血管收縮。免疫系統(tǒng)神經(jīng)肽受體參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，影響炎癥、免疫細(xì)胞的激活和抗體生成。視覺(jué)感受性受體視桿細(xì)胞對(duì)弱光敏感，負(fù)責(zé)夜視。它們含有視紫紅質(zhì)，一種對(duì)光敏感的蛋白質(zhì)。視錐細(xì)胞對(duì)強(qiáng)光敏感，負(fù)責(zé)色覺(jué)。它們含有三種不同的視蛋白，分別對(duì)紅光、綠光和藍(lán)光敏感。嗅覺(jué)感受性受體氣味識(shí)別嗅覺(jué)感受性受體可以識(shí)別各種各樣的氣味分子，并將這些信息傳遞給大腦。感受器類(lèi)型嗅覺(jué)感受性受體是一類(lèi)G蛋白耦聯(lián)受體，屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族的成員。信號(hào)通路這些受體可以通過(guò)與氣味分子結(jié)合激活下游信號(hào)通路，最終產(chǎn)生嗅覺(jué)信號(hào)。G蛋白耦聯(lián)受體的藥理應(yīng)用治療疾病G蛋白耦聯(lián)受體在多種疾病的治療中發(fā)揮重要作用，例如心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝疾病和腫瘤等。藥物研發(fā)針對(duì)G蛋白耦聯(lián)受體的藥物研發(fā)是一個(gè)活躍領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)了多種針對(duì)不同受體亞型的藥物，用于治療不同的疾病。前景展望隨著對(duì)G蛋白耦聯(lián)受體功能的深入了解，其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用將更加廣泛，有望開(kāi)發(fā)出更多安全有效的新藥。促進(jìn)受體活性的藥物激動(dòng)劑與受體結(jié)合，模擬內(nèi)源性配體作用，激活受體信號(hào)通路。增強(qiáng)劑不直接與受體結(jié)合，但增強(qiáng)內(nèi)源性配體的活性或受體的敏感性。正向調(diào)節(jié)劑通過(guò)與受體或信號(hào)通路中的其他蛋白相互作用，促進(jìn)受體活性。抑制受體活性的藥物β受體阻滯劑β受體阻滯劑通過(guò)與β受體結(jié)合，抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的激動(dòng)作用，從而降低心率和血壓。抗組胺藥抗組胺藥阻斷組胺受體，抑制組胺引起的過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、流鼻涕等。受體拮抗劑的作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性拮抗拮抗劑與受體結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)，阻止激動(dòng)劑與受體結(jié)合。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗拮抗劑與受體結(jié)合部位以外的位點(diǎn)結(jié)合，改變受體構(gòu)象，使其失去與激動(dòng)劑結(jié)合的能力。不可逆拮抗拮抗劑與受體結(jié)合后，形成牢固的鍵，難以分離，使受體失去活性。受體信號(hào)通路的調(diào)控受體脫敏當(dāng)受體持續(xù)被激活時(shí)，其活性會(huì)逐漸下降，以防止過(guò)度刺激。受體內(nèi)化受體被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)部，從而降低了細(xì)胞表面的受體數(shù)量。受體降解受體在細(xì)胞內(nèi)部被降解，減少了受體的總量。信號(hào)通路交叉調(diào)控不同的信號(hào)通路之間可以相互影響，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。受體內(nèi)化和降解1內(nèi)化受體與配體結(jié)合后，可通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。2運(yùn)輸內(nèi)化的受體被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，并被降解。3降解溶酶體中的酶將受體分解成更小的碎片。受體的動(dòng)態(tài)平衡1合成與降解受體蛋白不斷合成和降解，維持細(xì)胞內(nèi)受體水平的動(dòng)態(tài)平衡。2循環(huán)與更新受體蛋白在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)，經(jīng)歷合成、運(yùn)輸、表達(dá)、內(nèi)化、降解等過(guò)程，確保受體功能的穩(wěn)定性。3調(diào)節(jié)機(jī)制細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制調(diào)節(jié)受體蛋白的合成、運(yùn)輸、表達(dá)和降解，以適應(yīng)不同的生理需求。受體的功能調(diào)節(jié)受體脫敏當(dāng)受體持續(xù)被激動(dòng)時(shí)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率會(huì)降低，稱(chēng)為受體脫敏。受體敏感化當(dāng)受體長(zhǎng)期處于抑制狀態(tài)后，其對(duì)激動(dòng)劑的敏感性會(huì)增強(qiáng)，稱(chēng)為受體敏感化。受體下調(diào)受體持續(xù)被激動(dòng)或抑制后，其表達(dá)量會(huì)下降，稱(chēng)為受體下調(diào)。受體上調(diào)受體長(zhǎng)期處于抑制狀態(tài)后，其表達(dá)量會(huì)升高，稱(chēng)為受體上調(diào)。受體信號(hào)通路的疾病關(guān)聯(lián)1心血管疾病G蛋白耦聯(lián)受體在調(diào)節(jié)血壓、心率和血管舒縮方面起關(guān)鍵作用，其功能異常會(huì)導(dǎo)致心血管疾病。2神經(jīng)系統(tǒng)疾病G蛋白耦聯(lián)受體參與神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)，受體信號(hào)通路的紊亂會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病。3免疫系統(tǒng)疾病G蛋白耦聯(lián)受體在免疫細(xì)胞的活化和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起重要作用，其異常會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)疾病，如過(guò)敏癥和自身免疫病。4內(nèi)分泌代謝疾病G蛋白耦聯(lián)受體參與激素的合成和分泌，受體信號(hào)通路的異常會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌代謝疾病，如糖尿病和肥胖癥。心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化G蛋白耦聯(lián)受體參與血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)，影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。高血壓G蛋白耦聯(lián)受體在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，包括血管收縮和舒張。心臟病G蛋白耦聯(lián)受體參與心臟收縮力和心律的調(diào)節(jié)，與心臟病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病帕金森病G蛋白耦聯(lián)受體在帕金森病的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。阿爾茨海默病一些G蛋白耦聯(lián)受體與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。抑郁癥G蛋白耦聯(lián)受體參與了抑郁癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響情緒和行為。焦慮癥G蛋白耦聯(lián)受體在焦慮癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響壓力反應(yīng)。免疫系統(tǒng)疾病自身免疫疾病免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織，導(dǎo)致炎癥和損傷。例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。免疫缺陷疾病免疫系統(tǒng)功能低下，更容易感染疾病。例如，艾滋病和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥。過(guò)敏反應(yīng)免疫系統(tǒng)對(duì)無(wú)害物質(zhì)過(guò)度反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)敏癥狀。例如，花粉過(guò)敏和食物過(guò)敏。內(nèi)分泌代謝疾病糖尿病胰島素分泌不足或胰島素抵抗導(dǎo)致血糖升高，可導(dǎo)致各種并發(fā)癥。甲狀腺疾病甲狀腺激素分泌異常，可引起甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀