藥劑學(xué)-藥物制劑的設(shè)計(jì)原則

PAGEPAGE4藥劑學(xué)－藥物制劑的設(shè)計(jì)原則藥物制劑的設(shè)計(jì)原則一、制劑設(shè)計(jì)的基本原則在給藥途徑及劑型確定后，針對(duì)藥物的基本性質(zhì)及制劑要解決的關(guān)鍵問題，重要的工作就是選擇適宜輔料和工藝將其制備成質(zhì)量可靠和病人應(yīng)用方便的藥物制劑。藥物制劑直接用于病人，無論經(jīng)哪個(gè)途徑用藥，都應(yīng)把質(zhì)量放在最重要的位置，稍有不慎，輕則迨誤疾病治療，重則給病人將帶來生命危害，同時(shí)也將給生產(chǎn)廠家?guī)聿豢晒懒康男抛u(yù)損失和經(jīng)濟(jì)損失。藥品的質(zhì)量構(gòu)成包括安全性、有效性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性。此外，對(duì)于制劑的設(shè)計(jì)者和生產(chǎn)者，制劑的生產(chǎn)成本和藥品的價(jià)格也應(yīng)是考慮的因素之一。1、安全性藥物制劑的安全性問題來源于藥物本身，也與藥物劑型與制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。任何藥物在對(duì)疾病進(jìn)行有效治療的同時(shí)，也可能具有一定的毒副作用。有些藥物在口服給藥時(shí)毒副作用不明顯，但在注射給藥時(shí)可能產(chǎn)生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、諾氟沙星的口服制劑安全有效，但在設(shè)計(jì)成肌肉注射液時(shí)卻出現(xiàn)了嚴(yán)重剌激性。一些藥物在規(guī)定的劑量范圍內(nèi)的毒副作用不明顯，但在超劑量用藥或制劑設(shè)計(jì)不合理使藥物吸收過快時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重后果，這類情況對(duì)于象茶堿、洋地黃、地高辛、苯妥英鈉等治療指數(shù)較小、藥理作用及毒副作用都很強(qiáng)的藥物更需要引起注意，臨床上要求對(duì)這類藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，就是為了盡量減少事故的發(fā)生。對(duì)于藥物制劑的設(shè)計(jì)者來說，必須充分了解用藥目的、藥物的藥理、藥效、毒理和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)以確定給藥途徑、劑型及劑量。應(yīng)該注意，在某些藥物的新劑型及新制劑設(shè)計(jì)過程中，由于改變了劑型、采用新輔料或新工藝而提高了藥物的吸收及生物利用度時(shí)，需要對(duì)制劑的劑量以及適應(yīng)癥予以重新審查或修正，對(duì)于毒性很大的藥物或治療指數(shù)小的藥物一般不制備成緩釋制劑、也不采用微粉化工藝加速其溶解。2、有效性在保證安全性的同時(shí)，藥物制劑的有效性是設(shè)計(jì)的重要考慮。藥品的有效性與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量有關(guān)。第一節(jié)已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了給藥途徑對(duì)藥效的影響，如硝酸甘油通過透皮、舌下粘膜吸收以及頰粘貼等取得不同的治療或預(yù)防效果。又如硫酸鎂在口服時(shí)是有效的瀉藥，而在制備成靜脈注射液時(shí)則起到了解痙鎮(zhèn)靜的作用。即使在同一給藥途徑，不同的劑型也可能產(chǎn)生不同的治療效果。溶液劑、分散片、口溶片等制劑能夠較快地起效，迅速地起到抗菌、鎮(zhèn)痛、退熱、止咳等作用，但往往維持時(shí)間較短，需要頻繁用藥，如布洛芬分散片、布洛芬顆粒劑等。將其設(shè)計(jì)成緩釋制劑時(shí)則能夠維持更長(zhǎng)的作用時(shí)間，每天1-2次即可維持全天的鎮(zhèn)痛作用。象高血壓、精神焦慮等慢性、長(zhǎng)期性疾病的治療以及預(yù)防性治療等選擇緩釋劑型具有優(yōu)越性。在保證用藥安全的前提下，通過合理的制劑處方及工藝設(shè)計(jì)可以提高藥物治療的有效性，對(duì)于某些口服難溶性藥物、胃腸道吸收差的藥物，使用高效崩解劑、增溶劑、固體分散技術(shù)或微粉化技術(shù)等可以提高藥物的溶解速度及吸收，提高其治療有效性。將一些藥物制備成脂質(zhì)體、微球、乳劑等劑型，不僅提高了藥物的有效性，還能減少毒副作用。前列腺素E1具有強(qiáng)烈血管擴(kuò)張作用，在制備成乳狀型注射液后，其有效性比溶液型注射液有數(shù)倍的提高，劑量降低至原來的1/10~1/5，同時(shí)還減小了藥物對(duì)血管的剌激性。

3、穩(wěn)定性穩(wěn)定性是保證藥物制劑安全性和有效性的基礎(chǔ)。不僅要考慮在處方配伍及工藝過程中的藥物穩(wěn)定性，而且還要考慮在貯存期以及使用期間的穩(wěn)定性。藥物的化學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致有效劑量降低，形成新的未知（或已知）毒副作用的有關(guān)物質(zhì)；藥物制劑的物理不穩(wěn)定性導(dǎo)致液體劑型的沉淀、沉降、分層等，固體制劑的變形、破碎、軟化、液化等現(xiàn)象；藥物的生物學(xué)不穩(wěn)定性導(dǎo)致制劑的污損、霉變、染菌等嚴(yán)重問題。所有這些問題或使制劑的有效劑量發(fā)生變化、制劑的均勻性變差，或使藥品外觀發(fā)生不良變化等，從而影響治療及影響病人及醫(yī)護(hù)人員的順應(yīng)性。制劑設(shè)計(jì)中的穩(wěn)定性考慮不僅是與處方成分配伍有關(guān)，也與采用的制備工藝有關(guān)，如前述所提及的葡萄糖注射液、維生素C、阿司匹林等受濕、熱和處方潤(rùn)滑劑等添加劑的影響，而且還需要考慮制劑的合理包裝，特別是引濕性較強(qiáng)、光敏感的藥物制劑還必須嚴(yán)格防潮、避光包裝。有些在制劑處方和工藝設(shè)計(jì)中難解決的穩(wěn)定性問題，通過制劑包藝），那些是不作為變量的因素而在方案中需要固定的輔料或工藝。另外，在應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)設(shè)計(jì)處方及工藝時(shí)還需要注意因素之間相互影響以及同一因素對(duì)不同的目標(biāo)參數(shù)可能同時(shí)存在的正反兩面的影響。例如在選擇表面活性劑增加藥物的溶解度時(shí)，可能減弱防腐劑的效力，此時(shí)就需要把兩者的相互作用列入考慮范圍。所有這些都需要方案的設(shè)計(jì)者除了對(duì)目標(biāo)參數(shù)的了解，還應(yīng)具備有一定的經(jīng)驗(yàn)，需要熟悉不同輔料的性質(zhì)、應(yīng)用范圍、各種工藝的特點(diǎn)以及實(shí)用性等，才能作出恰到好處的選擇。在必要時(shí)需要進(jìn)行一些初步的摸索。否則，優(yōu)化的結(jié)果可能并非是好的結(jié)果。三、制劑（固體、液體）穩(wěn)定化原理與克服不穩(wěn)定性的基本原則在藥物制劑設(shè)計(jì)中應(yīng)針對(duì)藥物的穩(wěn)定性問題及影響因素，從處方、工藝、包裝和貯存條件等多方面采取相應(yīng)的穩(wěn)定化措施。在某些情況下，也可以通過改變劑型達(dá)到穩(wěn)定目的，例如將注射液改變?yōu)椴捎美鋬龈稍锕に囍苽涞淖⑸溆脽o菌粉末，使用時(shí)再行溶解。1．調(diào)節(jié)pHpH對(duì)藥物的水解及氧化降解速率有重要影響。如阿司匹林在pH2~3的水解速率最小，而在pH4以上降解速度顯著增加。鹽酸嗎啡注射液在pH3~4穩(wěn)定，在近中性時(shí)立即氧化。H+，OH對(duì)藥物降解的催化作用稱為特殊酸堿催化（specificacid-basecatalysis），降解反應(yīng)速率常數(shù)k與H+、OH濃度的關(guān)系如下：k=k0+kHCH+kOHCOH

式中CH和COH分別是H+和OH的濃度，k0、kH、kOH分別是H2O（或其它溶劑分子）、H+和OH的催化速率常數(shù)。分別在酸性pH及堿性pH條件下測(cè)定藥物的降解速率常數(shù)k，用各自k值或lgk對(duì)pH值作圖，可以得到pH-降解反應(yīng)速率曲線如圖2-13所示。不同藥物酸堿催化的程度不同，有的僅受H+催化，有的僅受OH催化，有的則同時(shí)受H+、OH和水分子的催化。某些藥物既受堿催化降解也受酸催化降解，則在某一pH最穩(wěn)定，在pH-lgk圖上出現(xiàn)最小值；如果降解反應(yīng)與pH無關(guān)或者水分子或其它溶劑分子的催化作用大于酸或堿的催化作用，在pH-lgk圖中即表現(xiàn)為水平線。從pH-lgk圖可以了解藥物的最穩(wěn)定的pH，為處方設(shè)計(jì)中確定所需調(diào)節(jié)的pH范圍。穩(wěn)定pH的選擇還需要考慮生理的可接受性，如注射劑的pH范圍一般在pH3~9。另外，調(diào)節(jié)pH也要考慮到某些難溶性解離藥物的溶解性質(zhì)，防止藥物從溶液中沉淀（參見第二節(jié)，藥物溶解度與pKa及pH的關(guān)系）。圖2-13pH與降解反應(yīng)速率常數(shù)關(guān)系圖在液體制劑中通常用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，有時(shí)也可以采用醋酸、乳酸、三乙醇胺等有機(jī)酸堿。在固體制劑中多用枸椽酸、酒石酸、蘋果酸等有機(jī)酸和碳酸鈉、磷酸氫鈉等調(diào)節(jié)pH。

2.選擇緩沖劑及其濃度

醋酸鹽、磷酸鹽、枸椽酸鹽、硼酸鹽等緩沖劑也是液體制劑或注射液中常應(yīng)用的pH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑的應(yīng)用有利于減小pH的變化而穩(wěn)定pH。但這些緩沖對(duì)中的共軛酸堿對(duì)一些藥物的降解可產(chǎn)生催化作用，這種由共軛酸堿產(chǎn)生的催化作用稱為廣義酸堿催化(generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。如磷酸根陰離子對(duì)青霉素和鏈霉素水解的催化，醋酸根陰離子對(duì)葡萄糖水解的催化等。用不同緩沖劑調(diào)節(jié)某藥物溶液在相同的pH時(shí)，如果出現(xiàn)不同的降解速度，則可以確定某種緩沖劑的共軛酸堿對(duì)該藥物的廣義酸堿催化作用。配制一系列鹽與酸的比例相同但濃度不同的緩沖對(duì)，調(diào)節(jié)藥物溶液在恒定的pH，可以發(fā)現(xiàn)，隨著緩沖對(duì)濃度的增加，藥物的降解速度進(jìn)一步加快，說明了廣義酸堿催化作用隨緩沖劑濃度而發(fā)生變化。通過實(shí)驗(yàn)，可以選擇沒有降解催化作用的緩沖對(duì)或盡可能地減少緩沖劑的濃度以提高制劑的穩(wěn)定性。

3.防止光化和氧化（1）遮光和遮光劑對(duì)于容易氧化或光化的藥物，穩(wěn)定的重要措施是防止藥物與氧及光的接觸。藥物光降解的防止方法主要是避免在強(qiáng)光下操作、采用遮光包裝材料或遮光容器。棕色玻璃可以阻止波長(zhǎng)小于470nm的光線透過，利用棕色安瓿灌裝并在包裝合內(nèi)加蓋黑色襯紙等是防止一些注射液光解變色的常用方法。對(duì)于一些容易光化變色藥物的片劑和膠囊劑，可以在片劑包衣處方或膠殼處方中加入二氧化鈦、滑石粉或色淀等遮光劑等。（2）驅(qū)氧和應(yīng)用惰性氣體空氣中氧可以直接引起藥物的降解，減少與藥物直接接觸的溶劑及容器中的氧含量是防止氧化的重要措施之一。在生產(chǎn)注射液或液體制劑時(shí)，如果藥物容易氧化，可以通過臨用前加熱制備用水（必要時(shí)冷卻）以驅(qū)逐水中溶解的氧。氧在水中的溶解達(dá)平衡時(shí)，25℃的水中含氧量為5.75ml/L，50℃時(shí)，為3.85ml/L,在100℃的水中已幾乎沒有氧存在。丙二醇、甘油和乙醇等溶劑中氧溶解量較小，油溶液中氧溶解量相對(duì)較大。在溶劑中充填惰性氣體以置換溶解的氧也是常用的抗氧化措施。在水中充填CO2至飽和時(shí)，殘余氧含量為0.05ml/L,充填氮?dú)鈺r(shí)，殘余氧含量為0.36ml/L。氮?dú)獾闹脫Q效果比CO2略差，但CO2可能降低溶液的pH，使之酸化或者與處方成分發(fā)生相互作用，所以不如氮?dú)馐褂脧V泛。減少藥物與氧接觸機(jī)會(huì)的方法是在包裝時(shí)向容器中充填惰性氣體，例如在注射液安瓿熔封、注射用凍干粉末壓蓋以及軟膏管封口時(shí)均可同時(shí)采用充填操作。充填的惰性氣體必須符合藥用純度及安全性要求。對(duì)于采用軟塑料包裝的固體制劑，也可以采用真空包裝技術(shù)。（3）抗氧劑為避免包裝、容器及制劑中殘存的少量氧誘發(fā)藥物氧化降解，在制劑處方中常加入少量的抗氧劑（antioxidants）?？寡鮿┛梢苑譃樗苄钥寡鮿┖陀腿苄钥寡鮿﹥深?。許多水溶性抗氧劑是比藥物更容易氧化的強(qiáng)還原劑，它可以消耗制劑中殘余的氧而保護(hù)藥物不被氧化。常用的水溶性抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉等。前兩種適用于偏酸性環(huán)境，后兩種適用于偏堿性環(huán)境。硫代硫酸鈉在偏酸性條件下，形成亞硫酸并析出硫的微細(xì)沉淀。半胱氨酸、蛋氨酸、抗壞血酸（維生素C）等也用作水溶性氧化劑。油溶性抗氧劑主要是一些可提供質(zhì)子的、具有酚羥基結(jié)構(gòu)的化合物。如沒食子酸丙酯、（PG）、叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、特丁基對(duì)苯二酚（TBHQ）[13]等。這類抗氧劑主要用于脂性易氧化藥物和油脂性輔料的穩(wěn)定。其作用機(jī)理是，通過與自氧化反應(yīng)中的自由基結(jié)合而形成穩(wěn)定產(chǎn)物，從而阻止反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)行。如果制劑已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重氧化或加入的抗氧劑濃度不足，則不能阻止氧化的進(jìn)行。α-生育酚（維生素E）、卵磷脂、抗壞血酸棕櫚酸酯[13]等也可以作為油溶性抗氧劑使用。常用的抗氧劑見表2-5。有時(shí)在制劑中混合應(yīng)用兩種以上抗氧劑以提高穩(wěn)定效果，如BHA與BHT結(jié)合使用，卵磷脂可用作維生素E抗氧的增效劑，兩者與抗壞血酸棕櫚酸酯或沒食子酸丙酯結(jié)合使用等對(duì)油脂的穩(wěn)定具有更好的作用。但應(yīng)注意的是，一些藥物和輔料可與抗氧劑發(fā)生相互作用而改變藥物的性質(zhì)或使抗氧劑失效。如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學(xué)與生理活性的磺酸鹽化合物，亞硫酸鈉在pH5左右可使維生素B1分解、亞硫酸氫鹽使氯霉素失活，甘露醇、酚類、醛類、酮類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類抗氧劑的活性等。表2-5常用抗氧化劑水溶性抗氧劑常用濃度/%油溶性抗氧劑常用濃度/%亞硫酸鈉0.1~0.2叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）0.005~0.02亞硫酸氫鈉0.1~0.2二丁甲苯酚（BHT）0.005~0.02焦亞硫酸鈉0.1~0.2沒食子酸丙酯（PG）0.05~0.1甲醛合亞硫酸氫鈉0.1特丁基對(duì)苯二酚（TBHQ）0.005~0.03硫代硫酸鈉0.1維生素E0.05~0.5硫脲0.05~0.1卵磷脂0.025~0.25維生素C0.2抗壞血酸棕櫚酸酯0.002~0.05半胱氨酸0.00015~0.05蛋氨酸0.05~0.1硫代乙酸0.005硫代甘油0.005（4）金屬離子螯合劑原輔料及生產(chǎn)過程中帶入的微量金屬離子對(duì)自氧化反應(yīng)有顯著催化作用，它們縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加自由基生成速度。如0.2mmol/L的銅能使維生素C氧化速度提高10000倍。因此除嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量和可能帶入金屬離子的操作過程及設(shè)備外，還可以加入與金屬離子螯合劑如依地酸（EDTA）、枸椽酸、酒石酸、磷酸或它們的鹽、枸椽酸酯、二巰基乙基甘氨酸等。因?yàn)轵蟿┲荒茏柚菇饘匐x子的催化作用，而不能阻止氧化的發(fā)生，故一般作為抗氧劑的增效劑與之聯(lián)合使用。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。

4.其它穩(wěn)定化方法

(1)控制生產(chǎn)及貯存溫度如前所述，提高溫度將加速降解反應(yīng)的進(jìn)行，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2~4倍。在許多生產(chǎn)過程中都需要采用加熱操作，如溶解、干燥、滅菌等。對(duì)于不穩(wěn)定的藥物選擇最適的加熱溫度和加熱時(shí)間，保證在既達(dá)到規(guī)定要求又不影響藥物的穩(wěn)定。例如應(yīng)避免對(duì)葡萄糖注射液的長(zhǎng)時(shí)間熱壓滅菌，降低阿司匹林濕顆粒的干燥溫度等。對(duì)于那些對(duì)熱非常敏感的藥物如青霉素、鏈霉素等抗生素以及干擾素、白介素、重組人生長(zhǎng)激素等生物技術(shù)產(chǎn)品，則不能采用加熱滅菌，只能選用過濾除菌等工藝。藥品應(yīng)貯存于陰涼處，控制溫度在20~25℃范圍。特殊藥品應(yīng)在4~8℃或更低的溫度下冷藏。

（2）控制濕度和水分在有水存在時(shí)，一些藥物可能發(fā)生水解，在生產(chǎn)及貯存中減少藥物與水的接觸是防止水解的重要措施。阿司匹林遇水分解成水楊酸，所以在制備其片劑時(shí)，如果采用全粉末直接壓片工藝而避免含水的濕法制粒及干燥過程，有利于保證其質(zhì)量。對(duì)于容易吸濕的固體制劑，除保持貯存環(huán)境的干燥外，可在包裝瓶?jī)?nèi)附加硅膠等干燥劑。

（3）改變劑型和工藝對(duì)穩(wěn)定性較差的藥物，可以針對(duì)降解反應(yīng)類型在劑型設(shè)計(jì)、工藝中采取相應(yīng)措施。在水溶液中穩(wěn)定性差的藥物可以選擇固體劑型或者選擇非水溶液制劑。例如將青霉素等采用冷凍干燥工藝制備成注射用無菌粉末等。對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物可以采取直接壓片工藝減少水分及干燥溫度的影響，如前述阿司匹林片。一些藥物的吸濕及光敏性問題，可以通過用高分子輔料將藥物微囊化、用環(huán)糊精制備成包合物、采用防潮或遮光材料包衣等方法解決。四、矯味、著色與防腐的應(yīng)用原則1.概述藥物制劑除了保證安全、有效和穩(wěn)定外，提高或改善病人用藥的順應(yīng)性也是一項(xiàng)很有治療意義和經(jīng)濟(jì)意義的工作。一些藥物的苦味、腥臭等不良嗅味常使病人不愿意用藥，或者在服藥時(shí)引起嘔吐反應(yīng)，一些藥物制劑的外觀或色澤可能使人產(chǎn)生厭憎或抵觸情緒，甚至對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生懷疑。應(yīng)用矯味劑與著色劑能在一定程度上掩蔽與矯正某些制劑的不足，使病人樂意服用，從而保證治療的順利進(jìn)行。特殊的色、香、味也可以作為一種藥品的識(shí)別特征和品牌特征。防腐劑是水性液體制劑或乳膏等含水半固體制劑常用添加劑，以防止制劑在貯存中滋生細(xì)菌或霉菌，保證制劑的生物學(xué)穩(wěn)定性。矯味劑、著色劑和防腐劑在制劑中的用量一般都很小，在藥物治療中起到輔助作用，但這些成分的加入也可使制劑的處方或工藝復(fù)雜化，有些則可能與藥物產(chǎn)生相互作用，或者一些添加劑本身就有一定副作用，所以，應(yīng)掌握在不影響藥效等制劑質(zhì)量的前提下必要時(shí)使用和限量使用這一原則，防止它們的濫用。

2.矯味劑矯味劑（flavoringagents）是指能夠掩蔽藥物的不良嗅味或改善藥物嗅味的一類添加劑。矯味劑有甜味劑、芳香劑、膠漿劑以及泡騰劑等類型，可根據(jù)不同制劑的嗅味及矯味要求選擇應(yīng)用或合并應(yīng)用。芳香劑（spices）包括天然的植物揮發(fā)性芳香油或用芳香油調(diào)配的芳香水劑，如薄荷油、橙皮油、丁香油、香蘭素、生姜油等，這些揮發(fā)油既可矯味也有一定防腐效能。也包括用苯甲醛、桂皮醛、丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、香茅醛等各種合成香料成分相互調(diào)配而成的香精，如香蕉香精、桔子香精、檸檬香精、櫻桃香精、草莓香精等。

甜味劑（sweeteningagents）的種類很多，如蔗糖、單糖漿、蜂蜜以及橙皮糖漿、枸椽糖漿、櫻桃糖漿、甘草糖漿等各種果味糖漿。果味糖漿既可增甜，還具有芳香氣味。應(yīng)用糖漿時(shí)合用山梨醇、甘油或其它多元醇可以防止蔗糖的結(jié)晶，甘油本身也可用作甜味劑，同時(shí)又具有防腐作用。

對(duì)于糖尿病等一些不能服用蔗糖或?qū)μ遣荒苣褪艿牟∪耍蛘邽榱藵M足一些病人減少蔗糖攝取或防止齲齒的要求，可以選用另一些天然甜味劑或合成甜味劑，如山梨醇、麥芽糖、木糖醇等，但價(jià)格較高。也可使用糖精（saccharin,鄰磺酰苯甲酰亞胺）、甜菊苷(stevioside)、甘草酸二鈉等，這些甜味劑的甜度比蔗糖大幾百倍，用量很少就可達(dá)到矯味的目的。如糖精鈉常用量為0.03%,甜菊苷常用量為0.025%~0.05%。這些甜味劑的味感與蔗糖略有不同，如能與適量蔗糖配合使用則更加適口。甜味劑對(duì)掩蔽苦味有較好效果，但在用糖漿矯味時(shí)常因粘度增加而使殘留的苦味持久，加入薄荷油等芳香劑可改進(jìn)其效果。

阿司帕坦（aspartame）又名蛋白糖，其化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度是蔗糖的200倍，甜味與蔗糖接近，但熱穩(wěn)定性較差，不耐高溫，甜度受pH影響，食用后在體內(nèi)分解為相應(yīng)的氨基酸，故苯丙酮酸尿癥患者不能使用。美國(guó)FDA在1992批準(zhǔn)了另一種甜味劑阿沙蘇法（acesufame），這也是一種非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，甜度約為蔗糖的130倍，比阿司帕坦的熱穩(wěn)定性好[14]。蔗糖、糖精鈉和阿司帕坦的矯味特性的比較見表2-6。表2-6甜味劑的比較性質(zhì)蔗糖糖精鈉阿司帕坦來源天然產(chǎn)物：甘蔗、蜂蜜化學(xué)合成：鄰磺酰苯甲酰亞胺，石油副產(chǎn)品化學(xué)合成：天門冬酰苯丙氨酸甲酯相對(duì)甜度1300180~200苦味無中等或強(qiáng)度無回味無中等或強(qiáng)度，有時(shí)有金屬味或苦味無熱量4/g04/g酸穩(wěn)定性好很好尚可熱穩(wěn)定性好很好差膠漿劑具有粘稠、緩和的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺而起矯味作用，常用的膠漿劑有阿拉伯膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉等，膠漿劑與甜味劑結(jié)合使用可增進(jìn)矯味效果。

泡騰劑是利用碳酸氫鈉與枸椽酸或其它有機(jī)酸生成CO2，使溶液呈現(xiàn)酸性而麻痹味蕾而起矯味作用，與甜味劑和芳香劑混合使用可得清涼飲料類的佳味。

3.著色劑

著色劑（colouringagents）是指改變制劑外觀色澤的一類添加劑，分為天然色素、合成色素和不溶性色淀3類。色素在制劑中的用量通常在0.0005~0.001%，為了保證色澤的均勻性和產(chǎn)品批與批的一致性，推薦采用色素的稀溶液或分散液進(jìn)行混合。另外，色素本身應(yīng)對(duì)熱、光、pH以及制劑中的抗氧劑、還原劑等其它輔料穩(wěn)定，否則，生產(chǎn)和貯存時(shí)色澤的變化將影響藥品的使用。

食用天然色素主要來自安全無毒的植物、礦物和微生物。常用的有焦糖（深棕色）、葉綠素銅鈉（綠色）、氧化鐵（棕紅色）、姜黃素、-胡蘿卜素（紅黃色）、蘇木、紫草根、紅曲紅（紅色）等。目前我國(guó)已研制開發(fā)了30多種天然色素。焦糖俗稱糖色，是將蔗糖加熱至180~220℃并繼續(xù)加熱1.5~2h使失去兩分子水而形成的深棕色稠膏狀物。

目前我國(guó)批準(zhǔn)食用合成色素主要有莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、胭脂蘭（靛蘭）和日落黃等。最大用量不得超過萬分之一。不同色素可以調(diào)配成其它多種色澤，如莧菜紅10%與檸檬黃90%可配成琥珀色。

選用色素時(shí)，一般考慮將制劑的色澤與制劑的嗅味相協(xié)調(diào)，如薄荷味、留蘭香味選用綠色，橙皮味選用橙黃色，櫻桃味選用紅色等。另外，要注意病人對(duì)色澤的心理。如安眠藥常用暗色，咳嗽糖漿常用咖啡色或櫻桃色等。外用制劑則可用伊紅、品紅、美蘭、蘇丹黃G等外用色素。

上述合成色素均為水溶性鈉鹽，有色離子可與具有相反電性的物質(zhì)反應(yīng)生成不溶性鹽或改變色澤，如莧菜紅與煙堿形成不溶性復(fù)合物。水溶性色素也可因見光、氧化、還原及pH改變、加入非離子表面活性劑等原因引起變色或退色。在糖衣工藝中加入的水溶性色素常因糖衣的干燥而發(fā)生遷移現(xiàn)象，造成色澤不勻。

有目的地將水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等形成不溶性復(fù)合物棗色淀（lakes），可以克服其缺點(diǎn)。市售色淀為粒徑1~30m的微粉，對(duì)制劑著色均勻，掩蓋力強(qiáng)，對(duì)水、溶劑及對(duì)光穩(wěn)定，并有良好的遮光性。色淀現(xiàn)已廣泛用于片劑包衣，使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻，或先行用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。不同的色淀可相互配合進(jìn)行調(diào)色，利用色差計(jì)可設(shè)計(jì)或辨認(rèn)出細(xì)微差別的色澤。

4.防腐劑

含有多量水的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、乳膏劑和凝膠劑，容易被細(xì)菌或霉菌等微生物污染而發(fā)生變質(zhì)。液體制劑的微生物污染不僅使制劑的性狀、含量等理化性質(zhì)發(fā)生變化，一些微生物及其代謝產(chǎn)物還可能直接危害人體。嚴(yán)格按照GMP生產(chǎn)是防止污染的根本措施，但即使是嚴(yán)格滅菌后的制劑甚至是抗生素類藥物制劑，在貯存或使用過程中仍可能因與外界環(huán)境接觸而滋生微生物，因此在液體制劑以及一些半固體乳膏劑、凝膠劑中添加防腐劑是重要的防范措施。

防腐劑是指具有抑菌作用、能抑制微生物生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)。防腐劑對(duì)微生物繁殖體有殺滅作用，對(duì)芽胞有抑制其發(fā)育為繁殖體的作用。防腐劑的作用有多種不同機(jī)理，例如醇類可使微生物蛋白質(zhì)變性；苯甲酸、尼泊金類等能與病原微生物酶系統(tǒng)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)其輔酶；陽離子表面活性劑等可增加菌體細(xì)胞膜的通透性，使細(xì)胞膜破裂、溶解等。

防腐劑的種類很多，可分為以下5類：1酚、醛、醇、酯類：如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、甲醛、戊二醛、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、乙醇、甘油、羥苯烷基酯（尼泊金）等。o酸堿及其鹽：苯甲酸及鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、丙酸、脫氫醋酸、雙醋酸鹽等。?汞化合物類：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。?季銨化合物類：氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨、度米芬、氯己定等。?其它：氯仿、碘、氯己定碘、聚維酮碘、揮發(fā)油等。

各種防腐劑有不同的性質(zhì)和應(yīng)用范圍，選擇的防腐劑除應(yīng)安全、穩(wěn)定、無過敏性、無剌激性、與制劑成分及容器成分無相互作用等基本要求外，在使用前應(yīng)了解防腐劑的抗菌譜,最低抑菌濃度以及防腐的對(duì)象,包括乳劑中油/水兩相的比例、生產(chǎn)中容易污染的微生物種類、溶液pH對(duì)防腐劑解離的影響、溶液成分的相互作用、容器的吸附性質(zhì)等。常用的防腐劑有羥苯烷基酯（尼泊金）、苯甲酸、山梨酸、潔而滅等。下面簡(jiǎn)要介紹幾種。

（1）羥苯烷基酯（parabens）本品無毒、無味、無臭、性質(zhì)穩(wěn)定，用量小、抑菌作用強(qiáng)，特別對(duì)大腸桿菌有很強(qiáng)的抑制作用。在偏酸性及中性溶液中有效、因在弱堿性溶液及強(qiáng)酸溶液中易水解而作用減弱。羥苯烷基酯在不同溶劑中溶解度及在水中的抑菌濃度見表2-6，可以看出，其抑菌作用與烷基鏈長(zhǎng)成正比，溶解度則相應(yīng)減小?；旌鲜褂貌煌u苯烷基酯有協(xié)同作用，如乙酯和丙酯(1:1)或乙酯和丁酯(4:1)，濃度均為0.01％~0.25％。羥苯烷基酯遇鐵鹽變色，與聚山梨酯、聚乙二醇配伍時(shí)溶解度增加，但因分子間產(chǎn)生絡(luò)合作用并不增加抑菌能力甚至下降。表2-6羥苯烷基酯類的溶解度和抑菌濃度酯類溶解度/g(100m1)-1,25℃水溶液中抑菌濃度/%水乙醇甘油丙二醇甲酯0.25521.3220.05－0.25乙酯0.1670－250.05－0.15丙酯0.04950.35260.02－0.075丁酯0.02210－1100.01（2）苯甲酸(benzoicacid)苯甲酸在水中溶解度為0.29％，乙醇中為43％(20℃)，用量一般為0.03％~0.1％。苯甲酸在酸性溶液中抑菌效果較好，在pH2.5~4作用最強(qiáng)。溶液pH值增高時(shí)因解離度增大，抑菌效果降低。與羥苯烷基酯比較，苯甲酸防霉作用較弱，防發(fā)酵能力較強(qiáng)。故0.25％苯甲酸與0.05％~0.1％羥苯烷基酯合用可發(fā)揮最佳效果。因苯甲酸在水中溶解度較小，故在許多不宜含醇的液體制劑中，常用在水中溶解度較大的苯甲酸鈉（1:1.8，25℃）。在酸性溶液中苯甲酸鈉的防腐作用與苯甲酸相當(dāng),用量為0.1％~0.2％，在pH5以上抑菌效果明顯降低，用量不少于0.5％。

(3)山梨酸(sorbicacid)本品是對(duì)人體毒性最小的防腐劑,加熱至80℃以上升華。在水中溶解度較小(30℃，0.125％)，但溶于沸水（3.8％）、丙二醇(20℃，5.5％)、無水乙醇（12.9％）。對(duì)細(xì)菌最低抑菌濃度為2~4mg／m1(pH＜6.0，對(duì)酵母、真菌最低抑菌濃度為0.8％~1.2％。需在酸性溶液中使用,在pH4時(shí)效果最好。山梨酸在空氣中久置易氧化、水和光加速其氧化，沒食子酸或苯酚可使其穩(wěn)定。也常應(yīng)用水中溶解度更大的山梨酸鉀、山梨酸鈣等

(4)苯扎溴銨(benzalkoniumbromide)又稱新潔爾滅。淡黃色粘稠液體，低溫時(shí)形成蠟狀固體，極易潮解，有特臭、味極苦。無刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。水溶液呈堿性，對(duì)金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用，在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。使用濃度為0.02％~0.2％。五、制劑包裝的設(shè)計(jì)原則1.對(duì)包裝材料的性能要求藥品的包裝指用于藥品包裝的材料，包括原材料和容器。包裝是藥品質(zhì)量的重要保證，藥品包裝的重要性受到越來越多的重視，這是因?yàn)榘b材料和容器既是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素，也是影響藥品的安全性以及病人對(duì)藥品的接受性等的重要因素。

設(shè)計(jì)藥品包裝的重要考慮之一是包裝的安全性和相容性，包裝材料不得含有有毒或生理活性物質(zhì)，不應(yīng)具有不良嗅味以及與藥物可能產(chǎn)生相互作用的物質(zhì)。包裝容器應(yīng)保證藥品劑量分割的需要，如帶有刻度滴管、量杯等的滴劑或糖漿劑包裝瓶，而計(jì)量型的吸入粉霧劑的設(shè)計(jì)對(duì)包裝就有很高的要求。其次，在選擇藥品包裝時(shí)需要根據(jù)藥品的性質(zhì)，對(duì)材料的防潮性、氣密性、遮光性、耐熱性等性能進(jìn)行選擇。

影響藥品包裝選擇的另一重要因素是其外觀。良好的防破壞、防偽、防兒童開啟、方便老人開啟以及保護(hù)隱私等性能、鮮明的色澤和優(yōu)美的造型設(shè)計(jì)可以增加患者對(duì)藥品的信任，增強(qiáng)用藥的順應(yīng)性。包裝外觀的設(shè)計(jì)常常對(duì)藥品的質(zhì)量以及應(yīng)用和推廣起到重要作用，在達(dá)到相同目的的前提下，最后對(duì)包裝從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上進(jìn)行比較和取舍。2.常用藥品包裝材料在傳統(tǒng)的包裝中，使用得最多的是玻璃制品。藥用玻璃有很好的化學(xué)穩(wěn)定性、耐熱、易滅菌、防濕、阻隔空氣性能，光潔透明、棕色玻璃還具有蔽光作用。根據(jù)制劑要求，可選用普通玻璃、中性玻璃以及一些特殊性質(zhì)的玻璃等。普通玻璃在長(zhǎng)期與水溶液接觸過程中可釋放出堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片，特別在包裝酸、堿性較強(qiáng)的溶液時(shí)更容易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。中性玻璃具有較好的抗酸、抗堿、抗水性能及熱穩(wěn)定性，通常用于注射液的包裝材料。在玻料中加以少量氧化鋯或氧化鋇，其性能進(jìn)一步提高。

我國(guó)藥典要求，用于盛裝輸液的玻璃瓶，其表面耐水性必須達(dá)到GB2416.1中的HC1級(jí)和HC2級(jí)的要求（等效于ISO4802標(biāo)準(zhǔn)）。符合該要求的玻璃是氧化硼含量在10%以上的硼硅酸鹽玻璃，簡(jiǎn)稱I型玻璃，是國(guó)內(nèi)外都還在發(fā)展的方向。另一種是經(jīng)過內(nèi)表面處理的鈉-鈣-硅酸鹽玻璃，簡(jiǎn)稱II型玻璃，氧化硼含量一般為2%~7%，經(jīng)過處理其內(nèi)表面有一層很薄的富硅層，能達(dá)到I型玻璃的效果，但不能重復(fù)使用，因?yàn)闃O薄的富硅層在洗瓶、滅菌過程中可能被破壞。同樣，對(duì)于注射用抗生素?zé)o菌粉末的包裝，也采用表面脫堿處理的鈉-鈣-硅酸鹽玻璃、無硼或低硼中性玻璃制備的模制瓶或管制瓶。玻璃組成中的堿性氧化物含量一般控制在13%以下。發(fā)展高質(zhì)玻材、高機(jī)械強(qiáng)度、低膨脹系數(shù)、規(guī)格尺寸穩(wěn)定性好、外觀質(zhì)量及包裝質(zhì)量?jī)?yōu)良的管制瓶是抗生素包裝的發(fā)展方向。

玻璃的缺點(diǎn)是易碎、貯運(yùn)不便、不易加工成特殊要求的容器或成本較高，除在注射劑品種中仍占主導(dǎo)地位外，在藥品包裝總銷售額中已下降到約9%。隨著高分子材料工業(yè)的發(fā)展，越來越多的玻璃包裝逐漸被塑料包裝所代替，廣泛用于包括注射劑在內(nèi)的各類劑型的容器、瓶蓋、瓶封、泡罩包裝、注射器和安瓿等的生產(chǎn)，市場(chǎng)占有率約為28%。常用的塑料有聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚苯乙烯等。塑料包裝價(jià)格低廉、加工方便、品種類型多、可以根據(jù)制劑性質(zhì)和要求選擇。例如，高密度聚乙烯的氣密性優(yōu)于低密度聚乙烯；聚偏二氯乙烯則具有良好的氣密性、防潮性、耐油性以及化學(xué)反應(yīng)惰性，可以用作輸液的軟包裝，但對(duì)氨及有機(jī)胺類物質(zhì)的耐受性則較差。

藥用包裝塑料必須符合有關(guān)法規(guī)，在塑料中不得添加有毒的增塑劑、穩(wěn)定劑、防老劑等附加劑，必須控制在高分子材料合成過程中的引發(fā)劑、催化劑、單體及副產(chǎn)物的用量。例如，氯乙烯單體的殘留量應(yīng)在10g/kg以下。

與玻璃相比，塑料的不足是，一定的透氣性、對(duì)溶液中藥物的吸附性以及塑料中添加劑的溶出等。塑料的吸附性和溶出