中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024 年修訂）

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）演講人：醫(yī)學生文獻學習多發(fā)性骨髓瘤（MM）概述

01多發(fā)性骨髓瘤（MM）概述定義與發(fā)病情況定義：一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病發(fā)病情況：在許多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈臨床表現(xiàn)常見癥狀：骨髓瘤相關器官功能損傷的“CRAB”癥狀（血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨?。┘袄^發(fā)淀粉樣變性等表現(xiàn)癥狀影響：嚴重影響患者生活質(zhì)量，需早期診斷和治療診斷標準、分型與分期

02一、診斷所需檢測項目基本檢查項目：血液、尿液、骨髓、影像學及其他檢查對診斷或預后分層有價值的項目：特定血液、骨髓、影像學及其他檢查，用于精準診斷和分層二、診斷標準綜合參考：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）指南分類標準：明確意義未明單克隆免疫球蛋白病（MGUS）、冒煙型骨髓瘤（SMM）和活動性MM（aMM）的診斷標準三、分型按M蛋白類型分：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型，進一步分κ型和λ型罕見類型特點：IgD型：發(fā)病年齡輕、起病重IgM型：常伴高黏滯血癥雙克隆型：表現(xiàn)兩種單克隆蛋白不分泌型：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性寡分泌型：血清和尿液免疫固定電泳陽性但M蛋白量小IgE型：常轉(zhuǎn)化為漿細胞白血病，預后較差。四、分期傳統(tǒng)分期體系：Durie-Salmon（DS）分期體系國際分期系統(tǒng)：ISS、R-ISS、R2-ISS分期，用于評估疾病嚴重程度和預后鑒別診斷

03伴有M蛋白疾?。篗GUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤、POEMS綜合征等其他疾病：反應性漿細胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關腎損害（MGRS）等需鑒別疾病MM的預后評估與危險分層04預后因素宿主相關因素：年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（GA）評分等腫瘤相關因素：細胞遺傳學異常、循環(huán)漿細胞、髓外病灶、基因表達譜等治療反應：深度和微小殘留病水平影響預后危險分層超高危：TP53雙等位基因失活等高危：del(17p)或TP53突變等標危：不符合超高危和高危標準的情況MM的療效評估05一、傳統(tǒng)的IMWG療效標準嚴格意義的完全緩解（sCR）：在CR標準之上，血清游離輕鏈（FLC）比值需正常，且經(jīng)免疫組化證實骨髓無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的判定是用免疫組化檢測，κ型患者κ/λ>4∶1、λ型患者κ/λ<1∶2，計數(shù)≥100個漿細胞。無骨髓活檢病理時，可用敏感性10-4的多色流式細胞術監(jiān)測替代。CR：血清與尿免疫固定電泳呈陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞<5%。僅靠血清FLC水平為可測量病變的患者，除滿足上述條件，血清FLC比值連續(xù)2次評估要恢復正常，注意CD38單抗會干擾IgGκ型CR判定。VGPR：血清蛋白電泳測不出M蛋白，或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；僅依靠血清FLC為可測量病變的患者，受累和未受累血清FLC差值要連續(xù)2次縮小>90%。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標準部分緩解（PR）：血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至<200mg/24h。若血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未受累血清FLC差值縮小≥50%。若血清、尿M蛋白及血清FLC都不可測，基線骨髓漿細胞比例≥30%時，骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50%。若基線有軟組織漿細胞瘤，要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。各項血清學、尿M蛋白指標均需連續(xù)2次評估，且無新骨質(zhì)病變或原有病變進展。MR（僅用于難治/復發(fā)MM）：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%。基線有軟組織漿細胞瘤時，可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%-49%，溶骨性病變數(shù)量和大小不增加。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標準SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進展（PD）標準，且無新骨質(zhì)病變或原有病變進展。PD：滿足以下一項即可：血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L，或基線血清M蛋白≥50g/L時，M蛋白增加≥10g/L。尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）。血清和尿M蛋白無法檢出時，受累與非受累血清FLC差值增加≥25%，絕對值增加>100mg/L。血清、尿M蛋白及血清FLC都不可測時，骨髓漿細胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%。出現(xiàn)新軟組織漿細胞瘤；原有可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%，或原≥1cm病變長軸增加≥50%。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標準臨床復發(fā)：符合以下一項或多項：出現(xiàn)新骨病變或軟組織漿細胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）。已有漿細胞瘤或骨病變明確增加（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）。高鈣血癥（>2.75mmol/L）。血紅蛋白下降≥20g/L（與治療、非MM因素無關）。從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）且與MM相關。血清M蛋白相關高黏滯血癥。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標準CR后復發(fā)：符合以下之一：免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)。骨髓漿細胞比例≥5%。出現(xiàn)PD標準之一。二、IMWG微小殘留病療效標準持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（NGF）或二代測序（NGS）測骨髓微小殘留病陰性且影像學陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性，后續(xù)評估描述陰性持續(xù)時間。NGF微小殘留病陰性：NGF指八色組合以上、檢測敏感度10-5及以上的多色流式技術，像Euro-flow兩管八色、一管十色技術，分析活體細胞數(shù)200萬-500萬個。NGS微小殘留病陰性：通過設計多種引物PCR擴增與深度測序（如LymphoSIGHT平臺等等效技術），檢測全骨髓液腫瘤性漿細胞免疫球蛋白基因片段重排克隆，分析樣本為新鮮/冷凍骨髓DNA，需有核細胞總數(shù)達200萬個以上。二、IMWG微小殘留病療效標準聯(lián)合影像學的微小殘留病陰性：影像學用與基線相同技術，若用PET-CT，要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，且原有PET-CT高代謝病灶消失，或SUV值低于縱隔血池、低于周圍正常組織，在基線影像學病灶陽性、骨髓樣本檢測陰性后開展，可每年復查1次。微小殘留病陰性后復發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或NGS證有克隆性漿細胞，或影像學提示MM復發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細胞≥5%；出現(xiàn)疾病進展情況（新漿細胞瘤、溶骨性破壞、高鈣血癥等）。。新診斷MM的治療06一、治療原則SMM：高危SMM通常不提前干預，需嚴格監(jiān)測；中低危SMM定期監(jiān)測隨訪即可。一般原則：高齡、腎功能不全并非移植絕對禁忌。>70歲但體能狀態(tài)佳的患者，ASCT仍可首選

。擬行ASCT的，移植前含來那度胺療程≤4個，且盡量不用烷化劑，防干細胞動員采集失敗與造血重建延遲。適合移植患者的誘導治療：適合移植的新診斷患者，移植前用蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、地塞米松三藥聯(lián)合方案誘導。腎功能受限可用泊馬度胺、沙利度胺替來那度胺；硼替佐米皮下注射降周圍神經(jīng)病變風險，不耐受時換二代蛋白酶體抑制劑加CD38單抗還能提升療效與微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。一、治療原則ASCT：誘導后盡早ASCT，對中高危患者更關鍵。一線未選ASCT的，誘導后也先采集凍存干細胞。動員方案用大劑量CTX聯(lián)合粒細胞集落刺激因子或CXCR4拮抗劑；每次ASCT需CD34+細胞數(shù)≥2×10?/kg，理想是5×10?/kg。采集細胞不足時加CXCR4拮抗劑。建議采夠雙次或挽救性二次移植的量。預處理常用美法侖140-200mg/m2

，肌酐清除率<30ml/min或臟器功能受損時，減至140mg/m2

。高?；颊呖?個月內(nèi)二次移植，即便首次達≥CR也推薦，兩次移植間無需維持或誘導治療。移植后鞏固治療存爭議，用誘導方案2-4療程后維持治療，或直接維持。年輕高危有合適供者，誘導或ASCT后可考慮異基因造血干細胞移植。不適合ASCT患者的誘導治療：依IMWGGA評分，健康或中等健康用三藥/四藥聯(lián)合衰弱先兩藥聯(lián)合（如Rd、Vd），好轉(zhuǎn)后加藥，也能加CD38單抗。誘導有效就用8-12療程至最大療效再維持，或持續(xù)用原方案。一、治療原則維持治療：可選來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，高危用聯(lián)合方案維持2年以上。國際上不推薦沙利度胺維持，但國內(nèi)因價低有患者用，高危別單用。來那度胺對細胞遺傳學標危及中?；颊吒幸妗２荒褪芘鹛孀裘咨窠?jīng)炎，換二代蛋白酶體抑制劑。無高危因素至少維持2年，有高危因素持續(xù)到疾病進展。按微小殘留病狀態(tài)調(diào)維持治療時間和強度還在試驗階段。二、誘導治療方案適于移植患者的誘導治療強推薦：VRd（硼替佐米/來那度胺/地塞米松）、VCd（硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松）、VTd（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）；條件允許加CD38單抗，有神經(jīng)病變換二代蛋白酶體抑制劑。中等程度推薦：VPd（硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松

，腎功能損傷用）、PAd（硼替佐米/阿霉素/地塞米松）、Vd（硼替佐米/地塞米松）、Rd（來那度胺/地塞米松）、RCd（來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松）。弱推薦：TAd（沙利度胺/阿霉素/地塞米松）、TCd（沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松）。二、誘導治療方案不適合移植患者的初始誘導方案強推薦：DRd（CD38單抗/來那度胺/地塞米松）、D-VMP（CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松）。中等程度推薦：VMP（硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松）、MPT（美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺）

。復發(fā)MM的治療07一、治療原則首次復發(fā)：核心目標是爭取最大程度緩解病情，拉長無進展生存期。優(yōu)先采用高效聯(lián)合治療方案，力求再次達成部分緩解（PR）及更優(yōu)療效。若存有凍存的自體干細胞，還可開展挽救性自體造血干細胞移植（ASCT）。多線復發(fā)：把提升患者生活質(zhì)量當作關鍵目標，同時盡可能讓病情得到最大程度緩解。侵襲/癥狀性復發(fā)與生化復發(fā)：侵襲性復發(fā)、癥狀性復發(fā)的患者，需即刻啟動治療流程。針對無癥狀的生化復發(fā)患者，要是受累球蛋白上升速度遲緩，僅需觀察處理，每3個月隨訪一次；一旦單克隆球蛋白增速加快，例如3個月內(nèi)翻倍，就要開啟治療。一、治療原則復發(fā)后再誘導治療：要依據(jù)對來那度胺、硼替佐米的耐藥狀況，挑選契合的聯(lián)合化療方案。對于伴有漿細胞瘤的復發(fā)患者，含細胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案更為適用。再誘導治療后：要是治療方案起效，建議持續(xù)用藥，直至病情進展或者出現(xiàn)難以耐受的毒副作用。二、復發(fā)患者可使用的方案首先推薦患者參與契合的臨床試驗。伴有髓外漿細胞瘤的患者，能考慮采用以下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑

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硼替佐米（dCEP±V）：利用多種化療藥物組合，可按需添加硼替佐米強化藥效，打擊腫瘤細胞。地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷

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硼替佐米（dT-PACE±V）：整合多種抗腫瘤藥物，同樣能選擇性搭配硼替佐米

，增強對腫瘤的殺傷力。二、復發(fā)患者可使用的方案首先推薦患者參與契合的臨床試驗。伴有髓外漿細胞瘤的患者，能考慮采用以下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑

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硼替佐米（dCEP±V）：利用多種化療藥物組合，可按需添加硼替佐米強化藥效，打擊腫瘤細胞。地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷

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硼替佐米（dT-PACE±V）：整合多種抗腫瘤藥物，同樣能選擇性搭配硼替佐米

，增強對腫瘤的殺傷力。二、復發(fā)患者可使用的方案二、復發(fā)患者可使用的方案支持治療08支持治療骨病的治療用藥選擇：有癥狀MM患者靜脈用雙膦酸鹽（如唑來膦酸）或皮下注射地舒單抗；無癥狀骨髓瘤不建議用雙膦酸鹽，除非臨床試驗。腎功能不全優(yōu)先選地舒單抗。用藥注意：靜脈用雙膦酸鹽要控輸注速度，前后監(jiān)測腎功能，依其調(diào)劑量，腎功能惡化需停用至肌酐清除率恢復。骨靶向藥前2年每月1次，2年之后每3個月1次，有新骨相關事件重啟2年治療。不良反應及應對：二者都可能致下頜骨壞死，用前口腔檢查，用中避免口腔侵襲性操作，如需操作，前后停用3個月并抗感染；地舒單抗用后監(jiān)測血鈣防低鈣血癥。手術與放療：有骨折、脊髓壓迫等情況可行外科手術；低劑量放療（10-30Gy）可姑息止痛、預防骨折或脊髓壓迫，選受累部位局部放療。支持治療高鈣血癥降鈣藥物：地舒單抗、雙膦酸鹽是理想選擇，地舒單抗降血鈣快但要防低鈣血癥，雙膦酸鹽降血鈣慢且受腎功能影響。綜合治療：嚴重癥狀性高鈣血癥還需水化（日補液2000-3000ml）、利尿（保持尿量>1500ml/d）

，還可用糖皮質(zhì)激素、降鈣素，腎功能不全可行透析。腎功能不全預防與治療措施：水化、堿化、利尿防腎功不全，減少