【藥事】萬(wàn)古霉素用藥經(jīng)

【藥事】萬(wàn)古霉素用藥經(jīng)隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和偽膜性腸炎的日漸增多，萬(wàn)古霉素越來(lái)越多地被用于臨床。但隨著使用率的增加和臨床不合理的使用，萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的發(fā)生也日益嚴(yán)重，主要表現(xiàn)腎臟毒性和耳毒性，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致腎衰竭和聽力喪失，這些不良反應(yīng)在老年患者、兒童患者以及腎功能不全患者中更易發(fā)生，且更加嚴(yán)重。不久前，廣東省藥學(xué)會(huì)組織專家編寫發(fā)布了《萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》(下稱《指引》)，進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范萬(wàn)古霉素在不同人群中的使用，根據(jù)患者的病理生理情況調(diào)整給藥方案，促進(jìn)萬(wàn)古霉素科學(xué)、合理、規(guī)范使用。作為三環(huán)糖肽類抗生素，萬(wàn)古霉素主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的殺菌活性。但萬(wàn)古霉素治療窗較窄，如何在充分發(fā)揮其療效的同時(shí)，將不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度降到最低是臨床用藥的關(guān)鍵。因此，根據(jù)《指引》及患者的臨床情況實(shí)施個(gè)體化用藥尤為重要。明確抗菌機(jī)制萬(wàn)古霉素對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌有殺菌活性，對(duì)葡萄球菌，特別是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌具有抗菌作用。艱難梭狀芽胞桿菌和其他梭狀芽胞桿菌通常對(duì)萬(wàn)古霉素高度敏感。要注意的是，所有革蘭陰性菌、明串珠菌、分支桿菌對(duì)萬(wàn)古霉素天然耐藥。作為目前抗擊革蘭陽(yáng)性菌感染的有效抗生素之一，細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥問(wèn)題需要保持警惕。2010年的數(shù)據(jù)顯示，全球已出現(xiàn)9株耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)。盡管我國(guó)尚未出現(xiàn)VRSA，但在長(zhǎng)期萬(wàn)古霉素治療使用過(guò)程中，應(yīng)注意萬(wàn)古霉素敏感菌株轉(zhuǎn)變?yōu)橹薪榈臐撛谮厔?shì)。要保護(hù)性使用現(xiàn)有的對(duì)MRSA有效的藥物，尤其不主張預(yù)防性用藥。以往臨床濫用抗生素的現(xiàn)象對(duì)MRSA的流行起了推波助瀾作用，因此，在選擇抗生素時(shí)應(yīng)慎重，以免產(chǎn)生MRSA、VRSA菌株。如對(duì)大手術(shù)后預(yù)防深部葡萄球菌感染，使用第一代、第二代頭孢菌素為好(如頭孢唑林、頭孢呋肟等)，第三代頭孢菌素抗葡萄球菌效果反而不如第一代的好，且第三代頭孢菌素的長(zhǎng)期使用與MRSA的耐藥率呈平行關(guān)系。此外，應(yīng)對(duì)分離菌株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，必要時(shí)可進(jìn)行分子生物學(xué)分型。合理配置使用給藥途徑：根據(jù)利用度，萬(wàn)古霉素在腹腔給藥生物利用度為38%～60%;滴眼給藥時(shí)，可在前房達(dá)到有效治療濃度;口服基本不吸收，生物利用度低于5%可忽略不計(jì)，但可用于腸道艱難梭菌感染。溶媒選擇：靜脈滴注時(shí)可以與以下溶媒配伍穩(wěn)定：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。除上述溶媒外，未提及其他溶媒，因此與其他溶媒配伍時(shí)存在可變性，不作考慮。其他途徑給藥，如加入腹膜透析液中時(shí)，透析液中不得加入肝素或其他藥品。配置方法及輸注：先加10~20mL滅菌注射用水溶解，然后加入相應(yīng)體積的溶媒，稀釋至濃度不高于5mg/mL的輸液供靜脈滴注。輸注濃度應(yīng)不高于5mg/mL，最大輸注速度不超過(guò)10mg/min，滴注時(shí)間最小不低于1h。當(dāng)患者在輸注期間不能耐受，可適當(dāng)延長(zhǎng)輸注時(shí)間。完善藥學(xué)監(jiān)護(hù)萬(wàn)古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系基本明確，腎功能正常的患者不需要常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)。由于臨床長(zhǎng)期使用，該藥最低抑菌濃度(MIC)出現(xiàn)高漂移趨勢(shì)。由于萬(wàn)古霉素的治療窗窄，尤其對(duì)老年人、兒童和腎功能減退患者有不同程度耳、腎毒性，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行TDM。2009年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、美國(guó)藥師學(xué)會(huì)等聯(lián)合發(fā)布的“萬(wàn)古霉素治療指南”推薦常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為：①應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素并且使用療程較長(zhǎng)的患者;②腎功能不穩(wěn)定(如明顯惡化或明顯改善)的患者;③聯(lián)合使用其他耳、腎毒性藥物的患者，另萬(wàn)古霉素FDA批準(zhǔn)說(shuō)明書上亦建議;④兒童;⑤新生兒需要進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)亦建議;⑥老人。同時(shí)，其他途徑如腹膜透析液加入萬(wàn)古霉素的患者也應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。萬(wàn)古霉素作為時(shí)間依賴型抗菌藥物，監(jiān)測(cè)峰濃度對(duì)療效的監(jiān)測(cè)意義不大，并且萬(wàn)古霉素的組織再次分布速度緩慢，導(dǎo)致峰濃度難以監(jiān)測(cè)，因此，常規(guī)不監(jiān)測(cè)峰濃度，除非出現(xiàn)動(dòng)力學(xué)改變、腦膜炎、治療后無(wú)臨床應(yīng)答等特殊情況。峰濃度一般應(yīng)控制在(20~40μg/ml)，超過(guò)上限可能發(fā)生中毒或嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)兒童、高齡或嚴(yán)重腎功能減退患者峰濃度應(yīng)控制在下限水平。對(duì)于萬(wàn)古霉素的臨床用藥，目前常監(jiān)測(cè)谷濃度，一般采用低目標(biāo)濃度(10~15μg/ml)，對(duì)伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者或敏感菌感染引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎、菌血癥、腦膜炎等復(fù)雜、重癥應(yīng)使用高目標(biāo)濃度(15~20μg/ml)。值得提醒的是，為保障醫(yī)療安全，峰、谷濃度均應(yīng)在重復(fù)給藥達(dá)到坪濃度后監(jiān)測(cè)，方有臨床意義。根據(jù)萬(wàn)古霉素藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，一般在給藥4劑后趨坪，因此，萬(wàn)古霉素可在第5劑開始或第5劑后任意一次給藥前采血測(cè)谷濃度。就監(jiān)測(cè)頻率而言，大于3天療程，在趨坪后監(jiān)測(cè)1次，如果血藥濃度不在治療窗內(nèi)，則需調(diào)整給藥方案后再行監(jiān)測(cè)。對(duì)復(fù)雜、重癥感染應(yīng)使用高目標(biāo)濃度，應(yīng)至少每周監(jiān)測(cè)1次。藥學(xué)監(jiān)護(hù)和劑量調(diào)整均參照該濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行。認(rèn)清血藥濃度局限性不過(guò)，血藥濃度亦存在一定的局限性。一方面，血藥濃度受多種因素影響，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)給藥劑量進(jìn)行調(diào)整往往具有經(jīng)驗(yàn)性。如果兩個(gè)患者監(jiān)測(cè)的血藥濃度相同,對(duì)其進(jìn)行的劑量調(diào)整方案亦可能相同，這樣就無(wú)法真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的用藥。另一方面，臨床情況比較復(fù)雜，往往存在合并用藥情況，有些藥物可能會(huì)影響萬(wàn)古霉素的體內(nèi)藥物濃度，僅僅依據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行給藥方案的調(diào)整也是不準(zhǔn)確和不全面的。再有，血藥濃度和藥理效應(yīng)之間并不是簡(jiǎn)單的線性定量關(guān)系，藥效會(huì)受多種因素影響，用血藥濃度來(lái)評(píng)估藥效也存在一定的局限性。因此，越來(lái)越多的其他方法被用于萬(wàn)古霉素的個(gè)體化用藥研究。對(duì)于萬(wàn)古霉素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，還應(yīng)注意給藥體重的計(jì)算，計(jì)算肌酐清除率，密切監(jiān)測(cè)尿素氮、血清肌酐、出入量，制定合適的起始給藥方案，制定血藥濃度監(jiān)測(cè)方案以及根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整等問(wèn)題。結(jié)語(yǔ)萬(wàn)古霉素目前作為抗革蘭陽(yáng)性菌的“最后一道防線”，應(yīng)加強(qiáng)把握適應(yīng)證，特別是臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥的適應(yīng)證。醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)特殊使用級(jí)抗生素的用藥培訓(xùn)，開展相關(guān)血藥濃度監(jiān)測(cè)。延伸<<<谷濃度監(jiān)測(cè)重點(diǎn)1.監(jiān)測(cè)人群:①處于腎毒性危險(xiǎn)的患者;②谷濃度在15~20mg/L;③長(zhǎng)期治療>5d。2.監(jiān)測(cè)方法：第5次給藥之前3.監(jiān)測(cè)頻率：①長(zhǎng)期治療≥1次;②短期治療≤1次;③15~20mg/L：1次/w;④臨床癥狀4.濃度范圍：防止耐藥>10mg/L;重癥感染15~20mg/L萬(wàn)古霉素臨床不合理案例患者：男，78歲入院診斷：雙肺炎癥、膿毒血癥、急性腎損害。治療方案：肌酐CRE300。血培養(yǎng)藥敏結(jié)果：金葡(MRSA)，萬(wàn)古敏感。給予萬(wàn)古霉素1g+NS100ml，bid，ivgtt。分析：①患者78歲，老年患者推薦劑量為0.5g/q12h或1g/d，該病例使用劑量超常規(guī)劑量。②靜脈滴注溶媒不足，萬(wàn)古霉素的滴注濃度要求為5mg/ml，該例高達(dá)10mg/ml，極