新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(2014.10)

新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會2021/6/2711、以未結(jié)合膽紅素增高為主的新生兒高膽紅素血癥是十分常見的臨床問題。2、膽紅素腦病在我國也并非罕見。3、高膽紅素血癥的監(jiān)測、高危因素的評估以及正確及時的處理對于預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病具有十分重要的意義。2021/6/2722001年制定“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”；2009年修訂“新生兒黃疸診療原則的專家共識”；2014年此次修訂的必要性：針對近年來新生兒在產(chǎn)科住院時間的普遍縮短及常規(guī)膽紅素隨訪監(jiān)測普及不夠，新生兒膽紅素腦病及核黃疸仍時有發(fā)生等情況，有必要對2009年“專家共識”進行補充和修訂。此次修訂，既參考美國兒科學(xué)會（AAP）2004年發(fā)表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又更適合我國實際情況。2021/6/2731、新生兒高膽紅素血癥：新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。對于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國Bhutani等制作的新生兒小時膽紅素列線圖或APP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標準參考（圖1）。當膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。一、高膽紅素血癥的相關(guān)概念2021/6/274根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥還可以分為：重度高膽紅素血癥：TSB峰值>342μmol/L(20mg/dl)；極重度高膽紅素血癥：TSB峰值>427μmol/L(25mg/dl)；危險性高膽紅素血癥：TSB峰值>510μmol/L(30mg/dl)。2021/6/275新生兒小時膽紅素列線圖（Bhutani等）2021/6/276百分位第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日50th77.29123.29160.91183.82195.28180.74163.9875th95.41146.71187.42217.51227.43226.74200.7595th125.17181.60233.75275.31286.42267.44264.19足月新生兒7日內(nèi)膽紅素百分位值（umol/L）足月新生兒總膽紅素值≥第95百分位值為干預(yù)標準；存在高危因素，足月新生兒總膽紅素值≥第75日齡百分位值時，也可以考慮干預(yù)。2021/6/2772、急性膽紅素腦?。杭毙阅懠t素腦病是基于臨床的診斷，主要見于TSB峰值>342μmol/L(20mg/dl)和（或）上升速度>8.5μmol/L(0.5mg/dl)/h、>35周的新生兒。膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高，角弓反張，激惹，發(fā)熱，驚厥，嚴重者可致死亡。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病時通常缺乏典型癥狀，而表現(xiàn)為呼吸暫停、循環(huán)呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在>427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171~239μmol/L(10~14mg/dl)即可發(fā)生。2021/6/278發(fā)生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免疫性溶血葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏、窒息、敗血癥、代謝性酸中毒和低白蛋白血癥等。膽紅素腦病的診斷主要依據(jù)：⑴患兒高膽紅素血癥及典型的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)；⑵頭顱磁共振成像（MRI）；⑶腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）可以輔助診斷。頭顱MRI表現(xiàn)為急性期基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1W1高信號，數(shù)周后可轉(zhuǎn)變?yōu)門2W1高信號；BAEP可見各波潛伏期延長，甚至聽力喪失；BAEP早期改變常呈可逆性。2021/6/2793、核黃疸：指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥。后遺癥：⑴錐體外系運動障礙；

⑵感覺神經(jīng)性聽力喪失；

⑶眼球運動障礙；

⑷牙釉質(zhì)發(fā)育異常。2021/6/27101、TSB的測定：目前在新生兒黃疸的風險評估及處理中均按照TSB作為計算值。TSB是診斷高膽紅素血癥的金標準。2、經(jīng)皮膽紅素水平（TcB）的測定：系無創(chuàng)性檢查，可動態(tài)觀察膽紅素水平的變化，以減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)。理論上，TcB與TSB值應(yīng)該一致，但是受新生兒接受光療及皮膚色素等影響時，其結(jié)果不一定與TSB水平完全一致。另外值得注意的是在膽紅素水平較高時測得的TcB值可能低于實際TSB水平，因此在TcB值超過小時膽紅素列線圖的第75百分位時建議測定TSB。在臨床使用中應(yīng)定期對儀器進行質(zhì)控。二、膽紅素血癥的監(jiān)測方法2021/6/27113、呼出氣一氧化碳（ETCOc）含量的測定：血紅素在形成膽紅素的過程中會釋放出CO。測定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度，因此在溶血癥患兒中可用以預(yù)測發(fā)生重度高膽紅素血癥的可能。若沒有條件測定ETCOc，檢測血液中碳氧血紅蛋白（COHb）水平也可作為膽紅素生成情況的參考。2021/6/2712目的是降低血清膽紅素水平，預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生。光療是最常用的有效又安全的方法。換血療法可以換出血液中的膽紅素、抗體及致敏紅細胞，一般用于光療失敗、溶血癥或已出現(xiàn)早期膽紅素腦病臨床表現(xiàn)者。藥物可以起到輔助治療作用。三、高膽紅素血癥的干預(yù)：2021/6/2713鑒于血清游離膽紅素在膽紅素的神經(jīng)毒性中起決定作用，且國內(nèi)尚無條件普及血清游離膽紅素的定量檢測，因此當新生兒存在游離膽紅素增高的因素，如低血清白蛋白、應(yīng)用與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點的藥物、感染時，建議適當放寬干預(yù)指征。TSB與白蛋白（Alb）比值（B/A）可作為高膽紅素血癥的干預(yù)決策的參考。2021/6/27141、光療指征：光療標準很難用單一的數(shù)值來界定，不同胎齡、不同日齡的新生兒都應(yīng)該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的光療參考標準（圖2），或?qū)SB超過Bhutani曲線（圖1）95百分位數(shù)作為光療干預(yù)標準。在尚未具備密切監(jiān)測膽紅素水平的醫(yī)療機構(gòu)可適當放寬光療標準。（一）光療2021/6/2715出生體重<2500g的早產(chǎn)兒光療標準亦應(yīng)放寬，可以參考表1.在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在瘀斑、血腫的新生兒，可以給予預(yù)防性光療，但對于<1000g早產(chǎn)兒，應(yīng)注意過度光療的潛在危害。在結(jié)合膽紅素增高的患兒，光療可以引起“青銅癥”，但無嚴重不良后果。2021/6/2716胎齡≥35周的光療參考曲線2021/6/27172、光療設(shè)備與方法：

（1）光源可選擇藍光（波長425~475nm）、綠光（波長510~530nm）或白光（波長550~600nm）。（2）光療設(shè)備可采用光療箱、熒光燈、LED燈和光纖毯。（3）光療方法有單面光療和雙面光療。光療的效果與暴露的面積、光照的強度及持續(xù)時間有關(guān)。光照強度以光照對象表面所受到的輻照度計算，標準光療光照強度為8~10μW/（cm2·nm），強光療為30μW/（cm2·nm）。膽紅素水平接近換血標準時建議采用持續(xù)強光療。2021/6/27183、光療中應(yīng)注意的問題：（1）光療時采用的光波波長最易對視網(wǎng)膜黃斑造成傷害，且長時間強光療可能增加男嬰外生殖器鱗癌的風險，因此光療時應(yīng)用遮光眼罩遮住雙眼，對于男嬰，用尿布遮蓋會陰部，盡量暴露其它部位的皮膚。（2）光療過程中不顯性失水增加，應(yīng)注意補充液體，保證足夠的尿量排出。（3）監(jiān)測患兒體溫，避免體溫過高。2021/6/2719（4）光療時可出現(xiàn)腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，依據(jù)其程度決定是否暫停光療。輕者暫停光療后可自行緩解。（5）光療過程中密切監(jiān)測膽紅素水平的變化，一般6~12h監(jiān)測一次。對于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開始后4~6h內(nèi)監(jiān)測。當光療結(jié)束后12~18h應(yīng)監(jiān)測TSB水平，以防反跳。2021/6/27204、停止光療指征：對于>35周的新生兒，一般當TSB＜222~239μmol/L（13~14mg/dl）可停光療。具體方法可參照：（1）應(yīng)用標準光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L（3mg/dl）以下時，停止光療；（2）應(yīng)用強光療時，當TSB降至低于換血閾值膽紅素50μmol/L（3mg/dl）以下時，改標準光療，然后在TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L（3mg/dl）以下時，停止光療；（3）應(yīng)用強光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L（3mg/dl），停止光療。2021/6/27211、換血指征（1）出生胎齡≥35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的換血參考標準（圖3），出生體重<2500g的早產(chǎn)兒換血標準可參考表1。在準備換血的同時先給予患兒強光療4~6h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純涸诠獐熀骉SB下降幅度未達到34~50μmol/L（2~3mg/dl）立即給予換血。（2）嚴重溶血，出生時臍血膽紅素>76μmol/L（4.5mg/dl），血紅蛋白<110g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。（3）已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無論膽紅素水平是否達到換血標準，或TSB在準備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。（二）換血療法2021/6/2722在上述標準的基礎(chǔ)上，還可以B/A作為換血決策的參考：如胎齡≥38周新生兒B/A值達8.0；

胎齡≥38周伴溶血或胎齡35~37周新生兒B/A值達7.2;

胎齡35~38周伴溶血新生兒B/A值達6.8；以上可作為考慮換血的附加依據(jù)。2021/6/2723胎齡35周以上早產(chǎn)兒以及足月兒換血參考標準2004年美國兒科學(xué)會推薦的換血參考標準（圖3）2021/6/2724表1出生體重<2500g的早產(chǎn)兒生后不同時間光療和

換血血清總膽紅素參考標準（mg/dl，1mg/dl=17.1μmol/L）2021/6/27252、換血方法:（1）血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇O型血。ABO溶血病如母親O型血，子為A型或B型，首選O型紅細胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇O型血或同型血。建議紅細胞與血漿比例為2~3:1。（2）換血量：為新生兒血容量的2倍（150~160ml/kg）。（3）換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動脈或外周動脈、外周靜脈同步換血。2021/6/27263、換血中應(yīng)注意的問題：（1）換血過程中應(yīng)注意監(jiān)測生命體征（體溫、心率、血壓和血氧飽和度），并做好記錄。注意無菌操作。（2）注意監(jiān)測血氣、血糖、電解質(zhì)、血鈣、血常規(guī)。（3）換血時需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90~120min內(nèi)。（4）換血后可發(fā)生TSB反彈，應(yīng)繼續(xù)光療，并每4小時監(jiān)測TSB。如監(jiān)測TSB超過換血前水平應(yīng)再次換血。2021/6/27271、靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）：確診新生兒溶血病者可采用IVIG0.5~1.0g/kg于2~4h靜脈持續(xù)輸注。必要時可12h后重復(fù)使用1劑。2、白蛋白：當血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平<25g/L的新生兒，可補充白蛋白1g/kg，以增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)結(jié)，減少血液中的游離膽紅素。若白蛋白水平正常，則沒有必要額外補充白蛋白。但如存在酸中毒，應(yīng)首先予以糾正。（三）藥物治療2021/6/27281、高危因素的評估：每個新生兒出生后都應(yīng)進行高膽紅素血癥高危因素的評估，對于存在高危因素的新生兒，住院期間應(yīng)注意監(jiān)測膽紅素水平及其動態(tài)變化趨勢，根據(jù)上述建議進行干預(yù)，并適當延長住院時間。常見的高危因素包括：出生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，合并有同族免疫性溶血癥或其他溶血（如G6PD缺陷），胎齡37周以下的早產(chǎn)兒，頭顱血腫或明顯瘀斑，單純母乳喂養(yǎng)且因喂養(yǎng)不當導(dǎo)致體重丟失過多等。四、新生兒重度高膽紅素血癥的預(yù)防2021/6/27292、出院后隨訪計劃的制定：每例新生兒出院前都應(yīng)該測1次TSB或TcB。若出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線（圖1）的第75百分位以上，建議延長住院時間，繼續(xù)留院監(jiān)測膽紅素水平的動態(tài)變化。出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線（圖1）的第75百分位以下的新生兒可以出院，但需根據(jù)出院日齡或出院前的膽紅素水平制定出院后的隨訪計劃。鑒于我國目前大部分產(chǎn)科陰道分娩新生兒在出生后48~72h