中國(guó)百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）

中國(guó)百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）解讀演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)概述01一、疾病概述病原：由百日咳鮑特菌引起，是急性呼吸道傳染病。國(guó)內(nèi)疫苗接種歷程：1978年將含全細(xì)胞百日咳疫苗（wP）的DTwP納入兒童免疫規(guī)劃，發(fā)病率大幅下降；2007年起用含無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗（aP）的DTaP，2013年全面使用，接種率超99%。發(fā)病情況：2018-2022年中國(guó)發(fā)病率0.32-2.71/10萬(wàn)

。年齡分布上，<1歲嬰兒占52.40%，5-9歲兒童占13.01%，≥10歲兒童及成人占2.49%，青少年、成人癥狀不典型，發(fā)病率易被低估。歐盟國(guó)家2018年≥15歲患者占比62%，<1歲嬰兒僅約10%。二、百日咳再現(xiàn)原因監(jiān)測(cè)與認(rèn)知：醫(yī)務(wù)人員關(guān)注度提高、癥狀監(jiān)測(cè)敏感度提升，加上PCR等檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用，更多病例被發(fā)現(xiàn)。免疫局限：自然感染與疫苗接種都不能賦予終生免疫，人群免疫保護(hù)會(huì)隨時(shí)間削弱。菌株因素：百日咳鮑特菌出現(xiàn)變異，現(xiàn)有免疫難以完全抵御。國(guó)內(nèi)特有問(wèn)題：我國(guó)百日咳鮑特菌耐藥率高，增加防控難度。三、防控行動(dòng)2017年發(fā)起“中國(guó)百日咳行動(dòng)計(jì)劃”。2022年，多機(jī)構(gòu)聯(lián)合專家制訂我國(guó)百日咳診療和預(yù)防實(shí)踐指南，意在解決診斷、治療、預(yù)防及疫苗免疫策略等優(yōu)先問(wèn)題，規(guī)范相關(guān)實(shí)踐。指南提出的問(wèn)題及推薦意見(jiàn)02問(wèn)題1：哪些病例應(yīng)接受百日咳的實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)？一、總體建議推薦意見(jiàn)1：百日咳疑似病例或者臨床診斷病例應(yīng)盡可能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)，對(duì)于百日咳病例的精準(zhǔn)診治和防控以及監(jiān)測(cè)具有重要意義；同時(shí)，早期診斷和治療可以提高百日咳的防治效果。（GPS，強(qiáng)推薦）二、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)疑似病例咳嗽具有百日咳典型咳嗽特征之一，像陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐

。嬰幼兒出現(xiàn)陣發(fā)性痙攣性咳嗽或者呼吸暫停發(fā)作，同時(shí)伴有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、淋巴細(xì)胞比例增多（高于參考值上限）?？人浴?周，不伴發(fā)熱，且無(wú)其他特定病因可解釋。二、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷病例臨床表現(xiàn)符合疑似病例標(biāo)準(zhǔn)之一，且與實(shí)驗(yàn)室確診病例有明確流行病學(xué)關(guān)聯(lián)（發(fā)病間隔5-21天）

?？人浴?周，同時(shí)具備上述3種典型百日咳的咳嗽性狀。嬰幼兒咳嗽，兼具上述3種典型百日咳的咳嗽癥狀，且外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多。三、各標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)典型咳嗽癥狀：百日咳典型咳嗽癥狀是關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)。各國(guó)監(jiān)測(cè)方案多將咳嗽≥2周并伴有陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐之一，視為臨床病例診斷標(biāo)準(zhǔn)呼吸暫停發(fā)作也被部分國(guó)家當(dāng)作診斷標(biāo)準(zhǔn)（尤其針對(duì)嬰兒），不過(guò)這些典型癥狀并非百日咳專屬。我國(guó)兒童確診病例中，不同癥狀出現(xiàn)比例有差異，有研究顯示各癥狀對(duì)成人、兒童診斷的靈敏度、特異度各不相同。三、各標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)咳嗽時(shí)長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)：歐美、澳大利亞把符合臨床標(biāo)準(zhǔn)且有流行病學(xué)接觸史的當(dāng)作臨床診斷病例，我國(guó)視為疑似病例；2020年美國(guó)CDC放寬標(biāo)準(zhǔn)；國(guó)內(nèi)研究表明咳嗽≥2周不適合做單一診斷標(biāo)準(zhǔn)，不少確診病例咳嗽<2周

。三、各標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)外周血指標(biāo)：我國(guó)舊版診斷標(biāo)準(zhǔn)曾把疑似病例同時(shí)有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞比例明顯增高，當(dāng)作臨床診斷依據(jù)，不過(guò)這一特征多見(jiàn)于嬰幼兒，與檢測(cè)時(shí)機(jī)、病程、年齡有關(guān)，其他疾病也可能出現(xiàn)。各地報(bào)道的百日咳病例確診時(shí)，白細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多的比例各有不同。四、推薦理由當(dāng)前我國(guó)百日咳病例低估、漏報(bào)嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)有助于提高病例報(bào)告準(zhǔn)確性，對(duì)不典型病例（尤其是接種疫苗的兒童、青少年、成人）診斷極為關(guān)鍵，能提升診治與防控水平。早期診斷能盡早開(kāi)始抗感染治療，發(fā)病7天內(nèi)用藥可減輕咳嗽，2周內(nèi)尤其是7天內(nèi)治療可縮短咳嗽時(shí)間、減少繼發(fā)傳播，敏感抗菌藥治療還能減少肺炎并發(fā)癥，甚至降低小嬰兒病死率。問(wèn)題2：推薦臨床采用哪些實(shí)驗(yàn)室診斷方法用于確診百日咳病例？一、總體建議推薦意見(jiàn)2：符合以下任意一項(xiàng)病原學(xué)或者血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，即可確診百日咳：（1）從呼吸道標(biāo)本中分離出百日咳鮑特菌；（2）從呼吸道標(biāo)本檢測(cè)出百日咳鮑特菌核酸；（3）單份百日咳毒素（Pertussistoxin，PT）IgG抗體濃度（滴度）大于說(shuō)明書(shū)用于診斷急性感染的推薦閾值，適用于接種含百日咳成分疫苗1年后的兒童、青少年和成人病例；（4）恢復(fù)期血清PT-IgG水平比急性期≥4倍，適用回顧性診斷。（GPS，強(qiáng)推薦）二、各方法實(shí)施建議PCR檢測(cè)和細(xì)菌培養(yǎng)：有條件的醫(yī)院應(yīng)盡可能常規(guī)開(kāi)展。PCR檢測(cè)優(yōu)勢(shì)明顯，快速且靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值較高，操作簡(jiǎn)便，抗菌藥治療患者也適用，宜優(yōu)先在二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣。細(xì)菌培養(yǎng)條件苛刻、操作繁瑣耗時(shí)，敏感度低，但特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高，還能獲取藥敏結(jié)果指導(dǎo)用藥。血清學(xué)抗體檢測(cè)：結(jié)果受病程、個(gè)體疫苗接種時(shí)間影響，診斷急性感染的閾值范圍需標(biāo)準(zhǔn)化。實(shí)際操作中，恢復(fù)期血清難采集，難滿足百日咳及時(shí)診斷需求，應(yīng)用價(jià)值不及病原學(xué)檢測(cè)。三、各方法文獻(xiàn)依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)與PCR對(duì)比：北京一項(xiàng)針對(duì)406例百日咳患兒研究顯示，細(xì)菌培養(yǎng)和熒光定量PCR檢測(cè)的靈敏度分別為27.1%和51.5%，特異度分別為79.0%和59.0%河北94例患兒研究中，細(xì)菌培養(yǎng)和PCR敏感度分別為61.70%和86.17%，特異度分別為92.96%和71.83%。WHO、美國(guó)CDC和歐洲CDC均認(rèn)可細(xì)菌培養(yǎng)或PCR檢測(cè)出百日咳鮑特菌作為確診依據(jù)。三、各方法文獻(xiàn)依據(jù)血清學(xué)檢測(cè)：WHO和歐洲CDC將血清PT抗體檢測(cè)作確診依據(jù)，但有條件限制。WHO針對(duì)≥11歲且1年內(nèi)未接種疫苗患者，強(qiáng)調(diào)用標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定歐洲CDC建議用ELISA或MIA測(cè)PT-IgG，不同水平對(duì)應(yīng)不同感染時(shí)段。丹麥等國(guó)研究給出了診斷現(xiàn)癥感染的最佳抗體臨界值。我國(guó)天津研究表明，鼻咽拭子PCR陽(yáng)性率、血清PT-IgG陽(yáng)性率各有不同，二者一致率僅20%。三、各方法文獻(xiàn)依據(jù)不同病程檢測(cè)方法選擇：WHO和美國(guó)CDC推薦，咳嗽2周內(nèi)首選細(xì)菌培養(yǎng)（抗菌藥使用前）和PCR法2-4周仍首選PCR輔以血清學(xué)4-12周首選血清學(xué)測(cè)PT-IgG。血清學(xué)方法對(duì)嬰兒及1年內(nèi)接種疫苗者檢測(cè)意義不大，更適用于3歲以上、1年內(nèi)未接種相關(guān)疫苗的青少年和成人。四、推薦理由國(guó)際權(quán)威組織標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)內(nèi)研究表明，PCR核酸檢測(cè)靈敏度高且易開(kāi)展，所以我國(guó)應(yīng)將PCR核酸檢測(cè)和百日咳鮑特菌培養(yǎng)用于確診。血清學(xué)檢測(cè)因難區(qū)分多種抗體來(lái)源，臨床解讀復(fù)雜，雙份血清檢測(cè)又無(wú)法及時(shí)診斷，應(yīng)用受限，不作為優(yōu)先推薦。問(wèn)題3：如何采集呼吸道標(biāo)本用于檢測(cè)百日咳鮑特菌？一、總體建議推薦意見(jiàn)3：采集呼吸道標(biāo)本檢測(cè)百日咳鮑特菌，優(yōu)先推薦采集鼻咽拭子，其次鼻咽吸取液。（GPS，強(qiáng)推薦）二、實(shí)施建議鼻咽拭子：使用滌綸、人造絲或者植絨拭子。若用于細(xì)菌培養(yǎng)，不能馬上接種平板時(shí)，要放在Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基里，2-8℃保存，24小時(shí)內(nèi)送實(shí)驗(yàn)室僅用于PCR檢測(cè)，就放在無(wú)菌容器（干的或者含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液）中，-20℃及以下凍存。鼻咽吸取液：無(wú)菌吸取至少0.5ml樣品到防滲漏無(wú)菌塑料管。72小時(shí)內(nèi)能送到實(shí)驗(yàn)室，就在2-8℃保存，不然就-20℃及以下凍存

。三、文獻(xiàn)依據(jù)標(biāo)本種類影響：美國(guó)研究表明，鼻咽拭子百日咳鮑特菌分離陽(yáng)性率95%，咽拭子僅44%克羅地亞研究里，鼻咽拭子與鼻咽吸取液陽(yáng)性率皆73.9%，咽拭子17.0%，凸顯鼻咽部位標(biāo)本優(yōu)勢(shì)。拭子材料影響：有研究發(fā)現(xiàn)藻酸鈣拭子抑制PCR反應(yīng)，滌綸、人造絲、植絨拭子都可用于細(xì)菌分離培養(yǎng)，且含炭的Amies運(yùn)送液效果差。運(yùn)輸溫度及介質(zhì)影響：一項(xiàng)研究顯示4℃搭配Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基，百日咳鮑特菌存活率最高；另一項(xiàng)則表明-70℃存儲(chǔ)，菌的存活率更高。四、權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦WHO（2018版）：咳嗽4周內(nèi)，用無(wú)菌滌綸等拭子采雙份鼻咽拭子（也可用鼻咽吸取液），一份培養(yǎng)、一份PCR。培養(yǎng)的立即接種或放Regan-Lowe培養(yǎng)基，室溫放，24小時(shí)內(nèi)送實(shí)驗(yàn)室；PCR檢測(cè)的放無(wú)菌容器轉(zhuǎn)運(yùn)。咳嗽4-12周收集血清測(cè)抗體。美國(guó)CDC：用指定拭子采鼻咽拭子，培養(yǎng)就放特定運(yùn)送培養(yǎng)基，2-8℃保存，24-72小時(shí)內(nèi)運(yùn)送；PCR檢測(cè)放無(wú)菌容器，-20℃及以下凍存。鼻咽吸取液采至少0.5ml放防滲漏管，按時(shí)間分2-8℃保存或-20℃及以下凍存。五、推薦理由GDG推薦采集鼻咽拭子與鼻咽洗液，前者采集便利所以優(yōu)先選。拭子材料選擇與WHO、美國(guó)CDC一致，標(biāo)本保存溫度依從美國(guó)CDC，因其和多數(shù)研究結(jié)果相符。問(wèn)題4：阿奇霉素用于經(jīng)驗(yàn)治療百日咳是否優(yōu)于紅霉素或克拉霉素？一、總體建議推薦意見(jiàn)4：在百日咳經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，相對(duì)于紅霉素和克拉霉素，GDG建議優(yōu)先選用阿奇霉素。（低把握度證據(jù)，弱推薦）二、實(shí)施建議耐藥監(jiān)測(cè)：經(jīng)驗(yàn)治療要考慮當(dāng)?shù)匕偃湛弱U特菌耐藥趨勢(shì)，我國(guó)菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率達(dá)70%-100%。有條件醫(yī)院治療前后應(yīng)做菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，若耐藥，不推薦用大環(huán)內(nèi)酯類。阿奇霉素治療敏感菌療程要依5天治療后的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，決定是否續(xù)貫治療。劑量療程：阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素的治療劑量和療程參照《百日咳診療方案（2023版）》

。三、證據(jù)總結(jié)RCT研究：一項(xiàng)納入477例美國(guó)和加拿大百日咳病例（6個(gè)月-16歲

）的RCT研究，對(duì)比阿奇霉素（第1天10mg?kg?1?d?1

，第2-5天5mg?kg?1?d?1

，共5天

）與紅霉素（40mg?kg?1?d?1

，共10天

）

。治療結(jié)束時(shí)，兩組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性患兒菌均清除，無(wú)組間差異；結(jié)束1周后，細(xì)菌復(fù)陽(yáng)率均為0。癥狀方面，組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿奇霉素不良事件風(fēng)險(xiǎn)低于紅霉素，胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)減低54%，服藥依從性更好

。非RCT研究：日本一項(xiàng)納入17例確診病例（0-13歲

）的非RCT研究，對(duì)比阿奇霉素（10mg?kg?1?d?1

，5天

）、克拉霉素（10mg?kg?1?d?1

，7天

）與既往紅霉素治療（40-50mg?kg?1?d?1

，14天

）

。結(jié)果顯示，治療結(jié)束1周后，阿奇霉素、克拉霉素組細(xì)菌清除率優(yōu)于紅霉素組，且2周后均無(wú)復(fù)陽(yáng)。表明阿奇霉素或克拉霉素等效甚至優(yōu)于紅霉素

。四、其他因素臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：阿奇霉素臨床應(yīng)用廣，半衰期長(zhǎng)、療程短，胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低，患兒服藥依從性好，家長(zhǎng)和患兒接受度高。醫(yī)療資源消耗：雖沒(méi)經(jīng)濟(jì)成本效益對(duì)比，但從全療程費(fèi)用與不良反應(yīng)相關(guān)就診看，阿奇霉素對(duì)醫(yī)療資源消耗可能更低。適用人群：阿奇霉素優(yōu)先用于新生兒，克拉霉素不推薦用于新生兒

。五、推薦理由GDG分析臨床研究證據(jù)，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素療程短、不良事件風(fēng)險(xiǎn)低，療效相當(dāng)情況下優(yōu)勢(shì)明顯，加上應(yīng)用范圍、接受度、依從性方面更優(yōu)，所以認(rèn)為其臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)。問(wèn)題5：對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效的患者，如何選擇和推薦抗菌藥物？一、總體建議推薦意見(jiàn)5：（1）對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效的患者：2月齡以上兒童和成人首選復(fù)方磺胺甲噁唑（磺胺甲唑+甲氧芐啶）治療（低把握度證據(jù)，強(qiáng)推薦）；2月齡及以下嬰兒建議選用頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療，左氧氟沙星可以作為成人患者的替代選擇。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）（2）復(fù)方磺胺甲噁唑的治療劑量和療程參照國(guó)家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《百日咳診療方案（2023版）》：≥2月齡兒童，磺胺甲唑每次20mg/kg，甲氧芐啶每次4mg/kg成人磺胺甲唑800mg/次，甲氧芐啶160mg/次，1次/（12h），療程均為14d。其他替代抗菌藥物的劑量按照藥物說(shuō)明書(shū)的常規(guī)推薦劑量，療程10~14d。二、實(shí)施建議復(fù)方磺胺甲噁唑注意事項(xiàng)：用藥期間或結(jié)束后監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、肝腎功能，多喝水防結(jié)晶尿，必要時(shí)用堿化尿液藥物，還需留意粒細(xì)胞、血小板減少情況，監(jiān)測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)。禁忌證：對(duì)磺胺甲唑與甲氧芐啶過(guò)敏、巨幼紅細(xì)胞性貧血、妊娠期及哺乳期婦女、<2個(gè)月嬰兒、重度肝腎功能損害者禁用。特殊人群：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者慎用，大劑量可能誘發(fā)溶血。三、證據(jù)總結(jié)RCT研究：尼日利亞一項(xiàng)RCT研究對(duì)比44例百日咳患兒用復(fù)方磺胺甲噁唑和四環(huán)素治療7天效果，結(jié)果顯示復(fù)方磺胺甲噁唑在癥狀改善、惡化方面有一定趨勢(shì)，但證據(jù)把握度低。觀察性研究美國(guó)研究對(duì)比氨芐西林等4種抗菌藥與不治療的效果，發(fā)現(xiàn)幾種抗菌藥對(duì)病程影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

。德國(guó)研究對(duì)比紅霉素和復(fù)方磺胺甲噁唑治療2周效果，細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩項(xiàng)中國(guó)研究：一是浙江地區(qū)回顧性研究，藥敏顯示多數(shù)菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，β-內(nèi)酰胺類藥物治療患兒臨床癥狀改善、細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰情況更好；二是進(jìn)一步對(duì)比敏感株、耐藥株療效，大環(huán)內(nèi)酯類敏感株清除率高，耐藥株則β-內(nèi)酰胺類更高，總體臨床好轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四、其他考慮我國(guó)百日咳鮑特菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高，對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑敏感，其療效、細(xì)菌清除率與紅霉素相當(dāng)，所以優(yōu)先推薦用于2月齡以上兒童和成人。國(guó)內(nèi)多地?cái)?shù)據(jù)顯示，多種β-內(nèi)酰胺類藥體外對(duì)百日咳鮑特菌敏感，臨床觀察性研究表明哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦療效優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類，故2月齡以下嬰兒推薦用這類藥；左氧氟沙星對(duì)百日咳鮑特菌體外敏感，成人缺乏臨床療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，但可作替代。五、推薦理由治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥百日咳的研究證據(jù)少、質(zhì)量低，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示復(fù)方磺胺甲噁唑稍優(yōu)，大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類療效相當(dāng)。結(jié)合國(guó)內(nèi)耐藥現(xiàn)狀，GDG推薦上述用藥選擇，后續(xù)還需高質(zhì)量研究評(píng)估體外敏感抗菌藥的臨床療效。問(wèn)題6：重癥百日咳患兒若伴有高白細(xì)胞血癥，是否推薦白細(xì)胞去除術(shù)（換血療法或者白細(xì)胞單采）進(jìn)行治療？一、總體建議推薦意見(jiàn)6：對(duì)伴有高白細(xì)胞血癥的重癥百日咳患兒，不建議常規(guī)進(jìn)行白細(xì)胞去除術(shù)治療。但是對(duì)于重癥百日咳嬰兒，若外周血白細(xì)胞≥50×109/L，或者白細(xì)胞≥30×109/L且進(jìn)行性升高伴病情加重，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓或者心、肺功能不全，根據(jù)患兒具體情況和醫(yī)師判斷，在醫(yī)患共同決策的基礎(chǔ)上可以考慮在并發(fā)肺動(dòng)脈高壓或者心、肺衰竭早期啟動(dòng)白細(xì)胞去除術(shù)治療。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）二、實(shí)施建議白細(xì)胞去除術(shù)治療高白細(xì)胞血癥的百日咳病例均為新生兒和嬰兒，建議該療法適用于嬰兒，盡可能在患兒尚未發(fā)生心、肺功能衰竭時(shí)啟動(dòng)該療法，可能獲益。該療法的實(shí)施需要考慮當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)技能。四、其他因素療法安全性與難度：換血療法用于新生兒高膽紅素血癥時(shí)安全性好，但白細(xì)胞單采對(duì)操作、設(shè)施要求高，<6kg嬰兒實(shí)施難度大、并發(fā)癥多，不是常規(guī)技術(shù)白細(xì)胞去除術(shù)耗費(fèi)衛(wèi)生資源、費(fèi)用高，成本效果不明。經(jīng)驗(yàn)與時(shí)機(jī)判斷：GDG經(jīng)驗(yàn)反饋，白細(xì)胞去除術(shù)利弊難衡，家長(zhǎng)意愿不一，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求高，可及性與及時(shí)性差。起始治療時(shí)機(jī)或影響預(yù)后，宜在臟器功能衰竭前或休克/低血壓發(fā)生時(shí)即刻進(jìn)行。五、推薦理由2004-2017年報(bào)道顯示，接受換血療法的重癥百日咳患兒病死率達(dá)32.1%，現(xiàn)有觀察性研究證據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，療效和安全性把握度低，不確定臨床獲益，甚至可能升高病死風(fēng)險(xiǎn)。綜合成本、可及性、可接受度，白細(xì)胞≥30×10?/L且無(wú)肺動(dòng)脈高壓時(shí)，換血療法弊大于利但特定重癥嬰幼兒百日咳，白細(xì)胞>50×10?/L或>30×10?/L且伴肺動(dòng)脈高壓，醫(yī)生可按需專業(yè)判斷、實(shí)施干預(yù)。問(wèn)題7：是否推薦百日咳患者接受全身激素治療？一、總體建議推薦意見(jiàn)7：典型百日咳患者在陣發(fā)性痙攣性咳嗽期或伴有反復(fù)窒息發(fā)作期，可接受短程全身激素治療。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）二、實(shí)施建議療程與劑量：全身激素治療療程建議不超7-10天，潑尼松按0.5-2.0mg?kg?1?d?1

使用，其他激素參照其換算，最大量不超40mg/d。特殊情況考量：重癥百日咳患兒若白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，有并發(fā)肺動(dòng)脈高壓、心肺功能不全高風(fēng)險(xiǎn)，或需呼吸機(jī)治療（白細(xì)胞≥50×10?/L或≥30×10?/L且24h內(nèi)升高50%），不推薦全身激素治療，可嘗試霧化激素吸入。需呼吸機(jī)治療的患者也不推薦激素治療。三、證據(jù)總結(jié)研究概況：納入1項(xiàng)RCT研究與3項(xiàng)非RCT研究，涉及新西蘭、意大利、中國(guó)、希臘等地的百日咳患兒研究，部分研究設(shè)置激素組與對(duì)照組，均聯(lián)用常規(guī)抗菌藥，激素用藥有地塞米松、倍他米松、氫化可的松、氟美松等。治療效果：相比不使用糖皮質(zhì)激素組，聯(lián)用組患兒癥狀持續(xù)時(shí)間減少，像窒息、咳嗽持續(xù)時(shí)間分別減少6天、8.67天

，百日咳癥狀持續(xù)4.5天痙攣性咳嗽發(fā)作次數(shù)用藥5天、10天后也減少，隨訪未發(fā)現(xiàn)激素相關(guān)不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)、治愈及肺炎并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有英國(guó)非RCT研究顯示吸入性激素可緩解窒息、改善咳嗽。四、其他因素成本考量：雖缺乏激素治療成本效果分析，但激素直接治療成本在中國(guó)衛(wèi)生體系占比不高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小。接受度：少數(shù)家長(zhǎng)或患者擔(dān)心激素不良反應(yīng)，但短程常規(guī)劑量激素治療對(duì)多數(shù)人可行、可接受。五、推薦理由現(xiàn)有研究沒(méi)顯示激素治療對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)如病死率有根本獲益，但在痙攣性咳嗽期用激素，能減輕、加快癥狀緩解，改善生活質(zhì)量與治療效果，算是中等程度臨床獲益。研究未發(fā)現(xiàn)短程激素?fù)p害，臨床經(jīng)驗(yàn)也表明不良事件概率極低。所以雖證據(jù)質(zhì)量低，仍推薦痙攣性咳嗽期抗感染聯(lián)合短程激素治療，后續(xù)需更高質(zhì)量研究再評(píng)價(jià)。問(wèn)題8：百日咳暴露后是否推薦使用抗菌藥物預(yù)防性治療？一、總體建議推薦意見(jiàn)8：下述情況下，對(duì)確診病例的密切接觸者，根據(jù)暴露場(chǎng)景和時(shí)間、百日咳疫苗接種史，酌情推薦口服抗菌藥物加以預(yù)防：（1）家庭成員（2）未完成3劑次基礎(chǔ)免疫疫苗接種的嬰兒（3）未全程免疫的幼托機(jī)構(gòu)兒童（4）醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒照護(hù)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)照護(hù)3月齡以下小嬰兒的醫(yī)護(hù)人員；（5）幼托機(jī)構(gòu)工作人員（6）聚集或者暴發(fā)疫情場(chǎng)所涉及的密切接觸者。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）二、實(shí)施建議密切接觸定義：面對(duì)面暴露（無(wú)防護(hù)）1米內(nèi)；直接接觸患者呼吸道等分泌物；在密閉空間近距離暴露≥1小時(shí)（無(wú)防護(hù)）

。用藥時(shí)間：暴露后21天內(nèi)用藥，盡量7天內(nèi)開(kāi)始。用藥方案：藥物選擇、劑量和療程同確診病例治療?？紤]耐藥率，≥2月齡嬰兒及兒童經(jīng)驗(yàn)用藥優(yōu)先選復(fù)方磺胺甲噁唑，用10-14天。<2月齡或有磺胺禁忌者，聽(tīng)專科醫(yī)師個(gè)體化建議。適用范圍：該建議用于個(gè)體預(yù)防，非社區(qū)人群層面預(yù)防。三、證據(jù)總結(jié)研究類型：納入3項(xiàng)RCT研究（美國(guó)醫(yī)務(wù)人員、英國(guó)家庭成員、加拿大家庭成員暴露）

，6項(xiàng)隊(duì)列研究（西班牙、美國(guó)、德國(guó)、加拿大等地，含護(hù)理院、家庭內(nèi)暴露）。用藥有紅霉素（療程10-14天

）、阿奇霉素（療程5天）

。預(yù)防效果：2項(xiàng)RCT提示，家庭成員暴露后，紅霉素預(yù)防組繼發(fā)細(xì)菌培養(yǎng)確診百日咳風(fēng)險(xiǎn)降33%，臨床診斷風(fēng)險(xiǎn)降4%，但部分研究差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他研究也顯示不同場(chǎng)景、不同用藥時(shí)間預(yù)防效果各異，有的差異不顯著。不良反應(yīng)：1項(xiàng)RCT顯示，紅霉素預(yù)防組不良事件發(fā)生率低于安慰劑組，如腹瀉、惡心等。四、其他因素成本效益：分析顯示阿奇霉素各年齡組質(zhì)量調(diào)整生命年最高，預(yù)防性治療有一定效益成本，尤其疾病暴發(fā)時(shí)。臨床實(shí)踐：經(jīng)驗(yàn)表明預(yù)防治療不影響公平性，患者配合度高，但藥物不良反應(yīng)影響依從性。五、推薦理由家庭成員暴露預(yù)防的RCT研究，干預(yù)組預(yù)防繼發(fā)病例獲益不明顯，從公共衛(wèi)生角度把握度極低。但結(jié)合我國(guó)情況：1歲以下患兒占比高、多未接種或未全程接種、重癥風(fēng)險(xiǎn)大、傳播以家庭內(nèi)為主等

，高度推薦家庭成員尤其是與這類嬰幼兒同住者暴露后預(yù)防。考慮到醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳播風(fēng)險(xiǎn)、百日咳對(duì)小嬰兒危害，推薦相關(guān)醫(yī)護(hù)人員預(yù)防；幼托機(jī)構(gòu)人員若有接觸史也推薦預(yù)防；聚集或暴發(fā)疫情場(chǎng)所密切接觸者預(yù)防可限止繼發(fā)病例。國(guó)內(nèi)診斷未廣泛開(kāi)展，散發(fā)時(shí)獲益低，特定人群、場(chǎng)景下預(yù)防獲益好且越早用藥越好。問(wèn)題9：是否建議2月齡嬰兒開(kāi)始接種含百日咳成分的疫苗？一、總體建議推薦意見(jiàn)9：2月齡嬰兒可以開(kāi)始接種首劑含百日咳成分的疫苗。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）二、實(shí)施建議我國(guó)含百日咳成分疫苗分免疫規(guī)劃類DTaP疫苗與非免疫規(guī)劃類聯(lián)合疫苗。接種非免疫規(guī)劃疫苗要遵循各類規(guī)范、指南及省級(jí)衛(wèi)生健康部門(mén)方案，無(wú)相關(guān)規(guī)定的按說(shuō)明書(shū)使用。監(jiān)護(hù)人能自主選含免疫規(guī)劃成分的非免疫規(guī)劃疫苗替代，接種前醫(yī)護(hù)需告知注意事項(xiàng)，獲知情同意。三、證據(jù)總結(jié)研究情況：納入3項(xiàng)研究，含中國(guó)、日本相關(guān)研究，受試者是足月健康兒，50-98天。基礎(chǔ)免疫3劑次間隔1-2個(gè)月，后續(xù)有加強(qiáng)針。免疫原性對(duì)比初免3劑次DTaP疫苗后，2月齡組FHA抗體滴度相比3月齡組有升有降，部分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義；兩組PT、FHA抗體滴度升高≥4倍發(fā)生比例差異不顯著

。初免1年后、加強(qiáng)前，2月齡組FHA、PT抗體滴度低于3月齡組。加強(qiáng)免疫后，2月齡組FHA、PT抗體滴度降，不過(guò)其升高≥4倍發(fā)生率可能增加。2月齡接種DTaP-IPV/Hib組，PT、FHA抗體滴度及升高≥4倍發(fā)生概率優(yōu)于3月齡接種DTaP組。三、證據(jù)總結(jié)安全性對(duì)比：初免、加強(qiáng)免疫后，全身、局部不良反應(yīng)及嚴(yán)重反應(yīng)，兩組大多差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2月齡接種DTaP-IPV/Hib組接種部位泛紅等頻次高于3月齡接種DTaP組?？傮wGDG對(duì)免疫和安全性差異判斷還需更多證據(jù)。四、其他因素感染風(fēng)險(xiǎn)：我國(guó)約98%產(chǎn)婦、96%新生兒缺百日咳保護(hù)性抗體，嬰兒出生就易感染。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，小月齡嬰兒尤其是3月齡以下，更易患百日咳，年齡越小、接種史越少，重癥風(fēng)險(xiǎn)越高，2月齡接種能更早保護(hù)。全球情況與早接種獲益：全球90%以上國(guó)家2月齡接種首劑。澳大利亞研究表明，DTaP疫苗按時(shí)接種可減百日咳疾病負(fù)擔(dān)，早接種第1劑獲益明顯。家長(zhǎng)意愿與疫苗可及性：家長(zhǎng)對(duì)2、3月齡接種偏好差異不大，但非免疫規(guī)劃多聯(lián)疫苗自費(fèi)且供應(yīng)受限，2月齡接種有公平性問(wèn)題。五、推薦理由現(xiàn)有中、日研究顯示，含百日咳成分聯(lián)合疫苗2、3月齡接種，免疫原性和安全性相當(dāng)。WHO建議首劑6周齡、不晚于8周齡接種，其他國(guó)家模型研究也證實(shí)早接種可減疾病負(fù)擔(dān)，所以從多方面看，2月齡初次接種DTaP疫苗讓嬰兒更早獲益。問(wèn)題10：我國(guó)是否有必要推薦學(xué)齡前兒童加強(qiáng)接種1劑次DTaP？一、總體建議推薦意見(jiàn)10：4~6歲學(xué)齡前兒童加強(qiáng)接種1劑次DTaP疫苗。（中等把握度證據(jù)，強(qiáng)推薦）二、實(shí)施建議我國(guó)目前缺少DTaP百日咳疫苗用于該年齡段兒童加強(qiáng)免疫的接種程序，需盡快開(kāi)展相關(guān)評(píng)價(jià)研究，推動(dòng)學(xué)齡前兒童DTaP疫苗加強(qiáng)免疫落地，降低百日咳發(fā)病率。三、證據(jù)總結(jié)免疫原性：意大利、美國(guó)、德國(guó)的非RCT研究，分別觀察不同規(guī)模的4-6歲已接種過(guò)基礎(chǔ)劑次DTaP疫苗兒童，接種額外DTaP加強(qiáng)針后的免疫情況。結(jié)果均顯示，接種后PT抗體、FHA抗體等平均滴度大幅增加，免疫原性良好。安全性：意大利研究對(duì)比DTaP與DT疫苗，發(fā)現(xiàn)DTaP局部不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)略高，但把握度極低美國(guó)研究表明4-6歲接種不良反應(yīng)發(fā)生率低于低齡幼兒德國(guó)研究詳細(xì)列出接種后各類常見(jiàn)不良反應(yīng)比例，整體說(shuō)明接種DTaP疫苗較為安全、可耐受。四、推薦理由國(guó)內(nèi)血清學(xué)證據(jù)：天津研究顯示，接種含aP疫苗兒童，4歲時(shí)僅20%能測(cè)到血清PT抗體，6歲時(shí)PT-IgG抗體滴度最低，血清感染率上升，提示需加強(qiáng)劑次。國(guó)際建議與經(jīng)驗(yàn)：WHO指出，使用aP疫苗國(guó)家，保護(hù)效果6歲前或下降，建議入學(xué)時(shí)加強(qiáng)免疫荷蘭實(shí)行學(xué)齡前加強(qiáng)免疫后，相關(guān)兒童住院率、發(fā)病率下降，嬰兒發(fā)病率也降低美國(guó)研究顯示學(xué)齡前延遲強(qiáng)化免疫，兒童發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大增。綜合我國(guó)兒童百日咳流行趨勢(shì)及全球經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)推進(jìn)4-6歲兒童DTaP疫苗加強(qiáng)免疫。問(wèn)題11：早產(chǎn)兒是否推薦按實(shí)際月齡接種首劑含百日咳成分的疫苗？一、總體建議推薦意見(jiàn)11：對(duì)于早產(chǎn)兒，建議按照實(shí)際月齡開(kāi)始接種首劑含百日咳成分的疫苗。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）二、實(shí)施建議早產(chǎn)兒在出院時(shí)，或是出院后經(jīng)臨床評(píng)估穩(wěn)定，按實(shí)際出生年齡接種含百日咳成分疫苗，優(yōu)先選免疫規(guī)劃類DTaP疫苗有需求且家長(zhǎng)自愿的，非免疫規(guī)劃類多聯(lián)疫苗也可推薦使用。三、文獻(xiàn)回顧RCT研究：一項(xiàng)4天的RCT研究，針對(duì)191例出生56-60天早產(chǎn)嬰兒，分2月齡接種DTaP疫苗組與未接種對(duì)照組，觀察接種后48小時(shí)內(nèi)呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩情況。結(jié)果顯示，兩組發(fā)作頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持美國(guó)兒科學(xué)會(huì)2月齡接種建議。非RCT研究：4項(xiàng)非RCT研究對(duì)比健康早產(chǎn)兒與足月兒接種百日咳疫苗免疫原性，涉及意大利、德國(guó)、西班牙等地。結(jié)果顯示，