肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座

生理止血是指血管受損后機(jī)體啟動(dòng)的引起出血自行停止的過(guò)程一期止血-形成血小板止血栓二期止血-可溶的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白（永久止血）1肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025生理止血過(guò)程示意圖2肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025凝血過(guò)程示意圖3肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025凝血因子的某些特性4肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025血液中的抗凝物質(zhì)

絲氨酸蛋白抑制物1、抗凝血酶（抗凝血酶Ⅲ）2、HCⅡ3、血漿肝素和肝素樣物質(zhì)？？？蛋白質(zhì)C系統(tǒng)TFPI（主要抗凝物質(zhì)）肝素：正常人血漿中肝素的含量為0.1U/毫升5肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素是什么因最初得自肝臟而得名是分子量大小各異的一種硫酸化的葡萄糖胺聚糖的統(tǒng)稱(chēng)肝素廣泛存在于哺乳動(dòng)物肝、肺、腸黏膜中，多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在6肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的結(jié)構(gòu)7肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展1916Mclean1937大規(guī)模生產(chǎn)1968肝素通過(guò)AT發(fā)揮作用（肝素純化、凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能與AT結(jié)合（30-50%）1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)，抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)1976LMWH發(fā)明1981特殊的戊糖序列四肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)8肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025UFH與LMWH普通肝素（UFH）：

分子量3K-56KT1/2=1.0-2h

低分子量肝素：

分子量4.5K-5K

T1/2=3-5h9肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的抗凝機(jī)制作為抗凝血酶的輔因子刺激VEC釋放TFPI10肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的抗凝機(jī)制需要AT加速AT活性與AT形成復(fù)合物

----《臨床薈萃》

2004年4月5日第19卷第7期胡大一

11肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的抗凝機(jī)制12肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的抗凝機(jī)制13肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的特點(diǎn)增強(qiáng)微血管的通透性肝素和血小板相互作用藥理作用和藥物清除都受糖鏈長(zhǎng)度的影響14肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素的局限性個(gè)體化差異大反彈骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥（HIT）脂肪代謝紊亂15肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025LMWH的作用特點(diǎn)作用機(jī)制來(lái)自于較低的結(jié)合力滅活Ⅱa的能力較差抗栓作用大于抗凝16肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025低分子肝素的作用機(jī)制-血液凈化無(wú)法同時(shí)與AT和凝血酶結(jié)合，因此對(duì)凝血酶的作用減弱但與AT的結(jié)合力增強(qiáng)，從而可迅速滅活Xa保留了抗栓活性，且抗栓作用大于抗凝17肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025戊糖序列

18肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)

19肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/202520肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性21肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素－低分子肝素22肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素－低分子肝素作用比較普通肝素低分子肝素蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低生物利用度15-30%90%激活血小板強(qiáng)弱血小板4因子強(qiáng)弱肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）1%0.1%監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)根據(jù)體重調(diào)整需要需要骨質(zhì)疏松高低T1/21-1.5h3-4h魚(yú)精蛋白中和可以部分23肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素與抗凝CRRT抗凝治療的歷史24肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025CRRT抗凝治療的目的25肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025CRRT中影響凝血的因素自身的凝血病理生理變化濾器膜材料及幾何特性與凝血血流速度與凝血血路管理等其他因素與凝血26肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025凝血狀況的評(píng)估（一）出血及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估Swartz分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)度出血傾向極高危活動(dòng)性出血高?；顒?dòng)性出血停止或手術(shù)、創(chuàng)傷后<3d中?；顒?dòng)性出血停止或手術(shù)、創(chuàng)傷后>3d而<7d低危活動(dòng)性出血停止或手術(shù)、創(chuàng)傷后>7d27肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025凝血狀況的評(píng)估無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)重癥患者行CRRT時(shí)，可采用全身抗凝高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，如存在活動(dòng)性出血、血小板<60×109/L、INR>2.0、APTT>60s或24h內(nèi)曾發(fā)生出血者在接受RRT治療時(shí)，應(yīng)首先考慮局部抗凝28肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025危重病患者的凝血狀況的特殊性膿毒血癥患者凝血障礙特點(diǎn)與抗凝創(chuàng)傷患者凝血障礙特點(diǎn)與抗凝29肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025重癥患者抗凝的特點(diǎn)對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房的患者而言，大多數(shù)合并過(guò)度全身炎性反應(yīng)，尤其是在膿毒血癥早期常常伴有內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血因子激活，出現(xiàn)消耗性血小板減少和彌散性血管內(nèi)凝血傾向。其次，部分創(chuàng)傷，手術(shù)重癥患者，往往合并嚴(yán)重活動(dòng)性出血或出血傾向。上述患者在需要行CRRT時(shí)，抗凝不當(dāng)可能增加大出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命。30肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025理想抗凝劑31肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/202532肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025什么情況下選擇肝素抗凝？對(duì)于臨床上沒(méi)有出血性疾病的發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)；沒(méi)有顯著的脂代謝和骨代謝的異常；血漿抗凝血酶III活性在50％以上；血小板數(shù)量、血漿部分活化凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、D一雙聚體、纖維蛋白原定量正?；蛏叩幕颊?，推薦選擇普通肝素作為血液透析的抗凝藥物。33肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素抗凝的優(yōu)勢(shì)文獻(xiàn)報(bào)道，UFH全身抗凝占所有抗凝方法的42.9%有拮抗劑可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo)34肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025普通肝素（UH）的優(yōu)缺點(diǎn)UH的最大優(yōu)點(diǎn)是相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)多，半衰期短，約為0.5-2h，有拮抗劑，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查能監(jiān)測(cè)其作用，價(jià)錢(qián)便宜。不利之處：個(gè)體之間差異很大，無(wú)法預(yù)測(cè)，容易引發(fā)出血。肝素很少被濾器清除選擇普通肝素作為血液透析的抗凝劑，推薦在血濾器前給藥以達(dá)到體外抗凝作用強(qiáng)于患者體內(nèi)抗凝作用的效果。

35肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素全身抗凝負(fù)荷劑量2000～5000IU，維持劑量500-2000IU/h負(fù)荷劑量25～30IU/kg，維持劑量5～10IU/（kg·h）每4～6h監(jiān)測(cè)APTT，調(diào)整普通肝素用量，以保證APTT維持在正常值的1～1.4倍36肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025推薦意見(jiàn)

無(wú)活動(dòng)性出血且基線凝血指標(biāo)基本正?；颊叩腞RT，可采用普通肝素全身抗凝，并依據(jù)APTT或ACT調(diào)整劑量。(E級(jí)）37肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025CRRT肝素抗凝的劑量和監(jiān)測(cè)APTT(s)負(fù)荷劑量速率APTT復(fù)查間隔<401000U增加200U/h每6小時(shí)40.1~45無(wú)增加100U/h每4小時(shí)45.1~55無(wú)不變每6小時(shí)55.1~65無(wú)減少50~100U/h每4小時(shí)>65無(wú)減少100~200U/h每4小時(shí)38肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素抗凝操作1、普通肝素 采用前稀釋的患者，一般首劑量15～20mg，追加劑量5～

10mg/h，靜脈注射；采用后稀釋的患者，一般首劑量20～30mg，追加劑量8～

15mg/h，靜脈注射；治療結(jié)束前30～60分鐘停止追加?？鼓幬锏膭┝恳罁?jù)患

者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整；治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。39肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素抗凝操作持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT） 采用前稀釋的患者，一般首劑量15～20mg，追加劑量5～10mg/h，靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用）；采用后稀釋的患者，一般首劑量20～30mg，追加劑量8～15mg/h，靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用）；治療結(jié)束前30～60min停止追加。抗凝藥物的劑量依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整；治療時(shí)間越長(zhǎng)，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。40肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025監(jiān)測(cè)1、以肝素作為抗凝劑時(shí)，推薦采用活化凝血時(shí)間（ACT）進(jìn)行監(jiān)測(cè)；也可采用部份凝血活酶時(shí)間（APTT）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。理想的狀態(tài)應(yīng)為血液凈化過(guò)程中，從血液凈化管路靜脈端采集的樣本的ACT/APTT維持于治療前的1.5～2.5倍，治療結(jié)束后從血液凈化管路動(dòng)脈端采集的樣本ACT/APTT基本恢復(fù)治療前水平。41肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025傳統(tǒng)凝血狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)PTAPTTTTFigPLTD-二聚體42肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025（二）傳統(tǒng)凝血狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)1、凝血酶原時(shí)間（Prothrombintime，PT）2、部分凝血活酶時(shí)間（Activatedpartialthromboplastintime,APTT）3、凝血酶時(shí)間（Thrombintime，TT）4、纖維蛋白原（Fibrinogen,FIB）5、D-二聚體6、血小板計(jì)數(shù)血小板功能試驗(yàn)（1）ＰＬＴ：ＰＬＴ低于50*109/L時(shí)，即可有“出血”傾向，但僅說(shuō)明數(shù)量是否足夠，而并不能說(shuō)明其質(zhì)量和功能。10-50*109/L的患者，仍表現(xiàn)很好的凝血功能。43肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025注意由于肝素的抗凝作用取決于機(jī)體對(duì)肝素的反應(yīng)性、肝素的活性，故個(gè)體及產(chǎn)品差異較大；尤其是血液灌流治療中吸附劑對(duì)肝素有一定量的吸附，所以我們強(qiáng)調(diào)肝素用量個(gè)體化。44肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025定義：所有接受肝素治療的患者，無(wú)論其接觸的劑量、途經(jīng)，都可能發(fā)生HIT，若同時(shí)伴有

血栓形成，則稱(chēng)為HITTS

機(jī)制：HIT抗體與PF4-肝素結(jié)合產(chǎn)生：1.血小板激活，釋放顆粒2.釋放PF4，中和肝素3.活化內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)TF4.激活單核細(xì)胞，釋放TF45肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025

從左到右：紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞46肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/202547肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/202548肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）HIT可分為I型和Ⅱ型。I型HIT較常見(jiàn)，不是免疫性反應(yīng)，很可能與肝素直接激活血小板有關(guān)，是一種良性反應(yīng)，血小板數(shù)量下降程度較輕且可自行恢復(fù)。Ⅱ型HIT則是免疫介導(dǎo)的綜合征，能引起嚴(yán)重血小板減少，且主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成，臨床可發(fā)生廣泛的動(dòng)、靜脈血栓形成(HITwiththrombosissyndrome，HITTS，HIT伴血栓形成綜合征)。49肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025發(fā)病機(jī)制血小板因子4(PF4)通常存在于血小板a顆粒內(nèi)，PF4的C端含高濃度賴(lài)氨酸殘基，而肝素分子帶大量負(fù)電荷，PF4可以高親和力與之結(jié)合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復(fù)合物。形成H-PF4后肝素則失去活性，這是體內(nèi)肝素滅活的途徑之一。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4復(fù)合物后，二者構(gòu)象均發(fā)生改變，PF4構(gòu)象變得松散，在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個(gè)抗原表位，機(jī)體內(nèi)發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫球蛋白(通常是IgG，少數(shù)情況下是IgA或IgM)直接與H—PF4作用形成IgG-H—PF4復(fù)合物。IgG-H—PF4結(jié)合到血小板膜受體上，進(jìn)而引起大量血小板激活、聚集，血小板數(shù)量下降。血小板廣泛激活后，血小板膜囊泡釋放微顆粒，激活凝血系統(tǒng)，凝血酶形成增加，活化的血小板與凝血因子相互作用最終導(dǎo)致血栓形成。

50肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理51肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025臨床表現(xiàn)血小板數(shù)量進(jìn)行性下降往往是HIT的首發(fā)癥狀，常于應(yīng)用肝素5天后出現(xiàn)(除非先前曾接受肝素治療)，血小板計(jì)數(shù)常低于100×109／L，停藥5～7天(也可能1個(gè)月)后，血小板計(jì)數(shù)常升至正常。動(dòng)脈血栓栓塞最常發(fā)生于腦、外周動(dòng)脈或留置導(dǎo)管部位，導(dǎo)致中風(fēng)、四肢缺血或器官缺血、梗死。深靜脈血栓形成是HIT更常見(jiàn)的并發(fā)癥，多見(jiàn)于下肢深靜脈與肺動(dòng)脈，靜脈與動(dòng)脈血栓栓塞之比為4：1。部分患者局部注射部位可出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死。HIT的急性反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、肌僵直、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、大汗及惡心等，罕見(jiàn)癥狀有急性一過(guò)性遺忘，重者出現(xiàn)順行性遺忘，一般不超過(guò)24小時(shí)。

52肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025診斷尚無(wú)可靠確診方法，目前主要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合HIT抗體檢測(cè)而確診。HIT抗體檢測(cè)方法有兩大類(lèi)：激活法(功能測(cè)定)和抗原測(cè)定法。激活法已應(yīng)用二十余年，主要檢測(cè)肝素依賴(lài)性血小板激活的IgGHIT抗體。而抗原測(cè)定法是Amiral等于1992年發(fā)現(xiàn)并證實(shí)PF4是HIT的主要抗原后開(kāi)始應(yīng)用。有人提出滿足以下條件者可確診：①應(yīng)用肝素前，血小板計(jì)數(shù)正常(>120×109／L)；②應(yīng)用肝素后血小板進(jìn)行性降至<(60～100×109／L或較應(yīng)用前下降≥50％；或血小板計(jì)數(shù)較應(yīng)用肝素前下降≥30％，并伴有急性血栓形成；③HIT抗體陽(yáng)性；④停用肝素后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；⑤排除其他引起血小板減少的原因。

53肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/202554肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/20254T積分

55肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025臨床快速診斷

0—3分：HIT可能性極?。ǎ?%）4—5分：HIT可能性較?。ǎ?0%-30%）6—8分：HIT可能性較大（30-80%）一般需停用肝素56肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025HIT的治療對(duì)于接受肝素治療的患者出現(xiàn)血小板減少和血栓并發(fā)癥，HIT并不是唯一的原因，HIT很少?gòu)囊婚_(kāi)始就得到非常明確的診斷，因此我們所提出的治療建議既包括那些高度可疑的HIT患者，也包括通過(guò)HIT抗體的檢測(cè)呈陽(yáng)性的確診患者。

如果發(fā)生了HIT首先要停用肝素，但應(yīng)用肝素抗凝治療的患者多數(shù)是為了預(yù)防或治療動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病，發(fā)生HIT后血栓形成的危險(xiǎn)就更大了，停用肝素后必須加用其他抗凝藥物。由于普通肝素和低分子肝素都可以誘發(fā)HIT，因此在應(yīng)用普通肝素過(guò)程中如果懷疑或確定發(fā)生了HIT，不可以用低分子肝素替代普通肝素。直接凝血酶抑制劑分子結(jié)構(gòu)與肝素類(lèi)藥物完全不同，不會(huì)誘發(fā)HIT，抗凝效果與普通肝素相似且可以根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)問(wèn)測(cè)定(APTT)或活化凝血時(shí)間(ACT)值來(lái)調(diào)整抗凝強(qiáng)度，因此常用來(lái)作為肝素類(lèi)藥物的替代抗凝劑。兩種直接凝血酶抑制劑阿加曲班、來(lái)匹盧丁已在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療HIT，比伐盧定也是一種直接凝血酶抑制劑，近期的一些研究顯示其在HIT治療方

57肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025人工改建的戊糖序列--磺達(dá)肝癸鈉58肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025常用抗凝藥物抗凝特性59肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025肝素誘發(fā)血小板減少問(wèn)題肝素誘發(fā)血小板減少常會(huì)發(fā)生于再次使用肝素的病人輕者1~2天后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)少于80×109/L，重者7~14天少于50×109/L。Belton認(rèn)為這主要與免疫有關(guān)。首先肝素使機(jī)體致敏，當(dāng)再次使用肝素可激發(fā)免疫機(jī)制而產(chǎn)生抗體；此外肝素可作為半抗原，與血小板膜結(jié)合形成全抗原。60肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025按時(shí)間分類(lèi)1、急性HIT：使用肝素24h內(nèi)血小板開(kāi)始下降，100天內(nèi)曾使用肝素循環(huán)中已有HIT抗體2、典型HIT使用肝素后5-7天，抗體產(chǎn)生，血小板開(kāi)始下降，7-14天血小板下降至閾值3、遲發(fā)型HIT停用肝素后幾天發(fā)生血小板下降，2001報(bào)道第一例，占HIT3-5%。61肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025HIT

近期（100天）使用肝素類(lèi)藥物血小板下降<100×109/L，或較基礎(chǔ)值下降≥50%較基礎(chǔ)值下降≥50%癥狀性血栓形成如深靜脈血栓HIT抗體檢測(cè)陽(yáng)性62肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025處置停用肝素類(lèi)藥物直接凝血酶抑制劑(DTI）治療高危險(xiǎn)性或活動(dòng)性出血患者，可輸注血小板，原則上不主張預(yù)防性輸注血小板63肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025HP時(shí)常規(guī)肝素使用方法全身肝素化法（最常用）：由于吸附劑表面較透析膜粗糙，而且比表面積（800-1000㎡/g)比一般透析膜（㎡)大,故與血液接觸面也顯著增加,因此HP時(shí)的肝素量也應(yīng)該比普通透析要大,首次劑量為體重，然后8-10mg/半小時(shí)，在灌流結(jié)束前30分鐘停用。

——摘自《血液凈化學(xué)》第355頁(yè)/第十三章血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法64肝素抗凝專(zhuān)題知識(shí)講座1/2/2025灌流前的準(zhǔn)備：1、預(yù)沖液。2、預(yù)沖順序。3、如果患者處于休克或低血容量狀態(tài)