EASO及ESH共識文件肥胖及頑固性動脈高血壓

EASO及ESH共識文件肥胖及頑固性動脈高血壓EASO及ESH共識文件肥胖及頑固性動脈高血壓/EASO及ESH共識文件肥胖及頑固性動脈高血壓共識文件：肥胖和頑固性動脈高血壓歐洲肥胖癥研究協(xié)會和歐洲高血壓學會聯(lián)合聲明JensJordan,VolkanYumuk,MarkusSchlaich,PeterM.Nilsson,BarbaraZahorska-Markiewicz,GuidoGrassif,RolandE.Schmieder,StefanEngeli,andNickFinerI肥胖患者易發(fā)生動脈高血壓，需要更多的降壓藥，并有難治療性高血壓增高的危險。肥胖誘導的神經(jīng)體液激活看來被涉及到。肥胖和高血壓之間的關(guān)系，可能通過遺傳機制，顯示出很大的個體間變異。肥胖影響總體心血管和代謝危險，但是，肥胖和心血管危險之間的關(guān)系是復雜的，在臨床指南中還沒有根本解決。流行病學觀察發(fā)現(xiàn)，在確診的心血管病患者，肥胖可能有保護作用，但這難以轉(zhuǎn)變成臨床經(jīng)驗和實踐。減肥常被推薦為降低血壓的一種方法。然而，當前的指南并沒有提供如何開始減肥的循證指導。而重度肥胖患者通過減肥手術(shù)似乎可降低心血管病危險。最終，大多數(shù)肥胖高血壓患者將需要降壓藥治療。專門針對肥胖患者、用臨床硬終點評價的大型降壓治療研究的資料是缺乏的，而人們對日益增長的重度肥胖患者人群的發(fā)病率認識太少，重視不夠。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI），由于其有益作用譜廣泛，被認為是肥胖患者降壓治療最適宜的藥物。大多數(shù)肥胖高血壓患者需要2種及以上的降壓藥物。最后，如何結(jié)合減肥策略和降壓治療來達到優(yōu)化臨床預后尚未解決。關(guān)鍵詞：減肥手術(shù)、心血管危險、高血壓、神經(jīng)體液、肥胖、肥胖悖論、難治性。縮略語：EASO：歐洲肥胖研究協(xié)會、ESH：歐洲高血壓學會前言肥胖和動脈高血壓常并存于同一個患者。在最近德國的一項調(diào)查中，全科醫(yī)師或內(nèi)科醫(yī)師所見到的高血壓患者，約75%是超重或肥胖的[1]。因此，肥胖通過何種機制促進高血壓，在過去幾十年已得到了基礎(chǔ)和臨床科學家的深入研究。而且，在心血管危險方面，肥胖和動脈高血壓的作用是相加的概念，已成為廣泛共識。但是，由于肥胖和高血壓治療的相對重要性及其效果和安全性的證據(jù)驚人的缺泛，致使對肥胖患者的臨床決策變得復雜。EASO和ESH在其年會期間組織聯(lián)合科學會議來研討這個問題。本聯(lián)合科學聲明提供1篇關(guān)于肥胖和動脈高血壓從病理生理、流行病學和臨床觀點方面相互作用的綜述。這種共同努力的一個重要目標是識別那些尚不確定應當更詳細研究的領(lǐng)域。尤其是，重點放在這些患者的難治性高血壓上。肥胖如何升高血壓雖然瘦人中的動脈高血壓很多是通過外周血管阻力增高驅(qū)動的，但肥胖相關(guān)的高血壓常常以心輸出量增多為特征[2，3]。心輸出量增多似乎部分是通過血漿容量擴張和鈉潴留所介導的[4]。神經(jīng)體液機制也涉及到[5]。藥理學研究[6，7]和直接的交感神經(jīng)記錄[8]提示，在肥胖相關(guān)的動脈高血壓患者，交感神經(jīng)系統(tǒng)可能被過度激活。然而，肥胖個體的交感活性是不一致的。在血壓正常的肥胖個體，對腎臟的交感輸出是增高的，而對心臟的交感輸出是降低的。相反，血壓高的肥胖患者表現(xiàn)為腎臟和心臟兩者的交感活性都增高[9]。壓力反射功能異常和肥胖常見的一種合并癥即梗阻性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA），也可能引起交感過度激活[8，10，11]。最近對年輕成人的研究證明，交感活性及肥胖誘導的亞臨床心血管器官損害強相關(guān)，從而強化了交感激活及高血壓的關(guān)聯(lián)[12]。即使肥胖者的血漿容量和鈉潴留是增多的，全身RAS也被激活[13]。減肥研究提示，脂肪組織局部RAS可引起全身RAS活性增高[14]。人體中脂肪增多通過何種機制增高神經(jīng)體液活性尚未完全了解，且某些證據(jù)是矛盾的。動物研究提示，脂肪組織產(chǎn)生的信號分子如瘦素，通過下丘腦皮質(zhì)激素通路可增高交感活性[15，16]。然而，引人注目的是，由瘦素缺乏引起的人體單基因肥胖，及交感活性降低的體征和癥狀相關(guān)[17]。而且，有遺傳性皮質(zhì)激素4受體缺乏的超重或肥胖患者，及相等超重的對照個體相比，高血壓危險、血壓和尿去甲腎上腺素排泄都是低的[18]。高胰島素血癥也可促進神經(jīng)激素激活[19]。相反，交感神經(jīng)介導的血管收縮通過降低葡萄糖和胰島素的遞送，可使肌肉胰島素敏感性惡化[20]。除了神經(jīng)體液激活外，肥胖動物顯示出可進一步增強鈉潴留的腎臟結(jié)構(gòu)改變[21]。腎竇中脂肪積聚，一種所謂的脂肪腎，能發(fā)生于人體肥胖者。即使在調(diào)整了體質(zhì)指數(shù)（BMI）或腹部內(nèi)臟脂肪組織后，有脂肪腎的個體顯示動脈高血壓增高的風險[22]。肥胖和動脈高血壓之間的流行病學關(guān)系在不同國家進行的大規(guī)模流行病學研究支持肥胖和動脈高血壓之間的關(guān)系似乎在8-11歲已經(jīng)建立[23]。在第三次國家健康和營養(yǎng)檢測調(diào)查（(NHANESIII)中，高血壓危險在超重的男女中是增高的，在肥胖者中更是如此[24]。在100萬參及者的社區(qū)高血壓評估中，年齡20-39歲的超重個體及體重正常者相比，高血壓的患病率增高1倍[25]。在Framingham心臟研究中，及體重正常的參及者相比，超重男女新發(fā)動脈高血壓的年齡標化相對危險分別為1.75和1.46[26]。在非洲裔美國人女性中，隨著BMI大于23kg/m2高血壓的比值比陡峭地升高。在日本Tanno-Sobetsu研究中，腹部肥胖使高血壓發(fā)生危險增高2.33倍[27]。校正了年齡相關(guān)血壓危險的回歸模型證明，男性BMI增加1.7kg/m2、腰圍增大4.5cm；女性BMI增加1.3kg/m2、腰圍增大2.5cm，收縮壓可升高1mmHg[28]。在一項中國人群研究中，收縮壓和舒張壓均及BMI呈正相關(guān)[29]。BMI每增加1kg/m2，血壓升高1.47/1.13mmHg。引人注目的是，在中國南方農(nóng)村彝族農(nóng)民人群中，肥胖、高血壓和年齡相關(guān)的血壓升高實際上不存在[29]。一項最近在北京郊區(qū)進行的研究證實了這些發(fā)現(xiàn)[30]。體脂分布的差異可能調(diào)節(jié)BMI和血壓之間的關(guān)系。在橫斷面的健康、年齡和身體構(gòu)成研究中，內(nèi)臟脂肪組織及高血壓的存在強相關(guān)[31]。在總體脂低的個體這種關(guān)系是最強的。在Framingham心臟多排CT研究中，內(nèi)臟和皮下腹部脂肪組織顯示對收縮壓的影響相似。在男性，內(nèi)臟脂肪組織每增加一個標準差（SD），收縮壓升高3.3mmHg，皮下脂肪組織每增加一個標準差，收縮壓升高2.3mmHg[32]。在另一項研究中多因素調(diào)整線性回歸分析顯示，男性內(nèi)臟脂肪組織每升高一個標準差，血壓升高1.3/1.36mmHg[33]。在同一分析中，女性的內(nèi)臟脂肪組織及血壓無關(guān)。同樣，男性的腹部脂肪對交感活性比女性有更強的影響[34]。除了性別外，遺傳因素調(diào)節(jié)血壓反應增加肥胖。例如，在比馬印第安人，作為其在西方社會，血壓并不隨脂肪增加而增高[35]。這種觀察提示同樣的人可能有一種“脂肪敏感性”血壓，因為血壓隨著脂肪增多而增高。另一些人，例如比馬印第安人，關(guān)于其血壓，看來是“脂肪抵抗的”。無論脂肪和血壓之間的關(guān)系的差異如何，在大量易感個體中，肥胖可引起或加重動脈高血壓。肥胖作為頑固性動脈高血壓的一種原因當開處了包括1種利尿劑在內(nèi)的3種足量的降壓藥，都未能達到收縮壓和舒張壓控制目標時，通常診為頑固性動脈高血壓[36，37]。然而，當前的歐洲動脈高血壓管理指南并不特別強調(diào)這個問題[36]。最近的研究提示，肥胖是難治療性高血壓一個重要的原因。一項德國在初級保健情況下進行的研究顯示，肥胖和高血壓患者常常被處以更多的降壓藥。但是，及體重正常的高血壓患者相比，他們的血壓往往控制得不太好[1]。同樣，F(xiàn)raming-ham后代和第三代肥胖參及者，要比體重正常或超重的參及者，更可能接受降壓藥物[38]。但是，在這3個組中，血壓控制是相似的。加拿大前瞻性血管保護和指南導向的降脂方法登記研究，從2001年到2004年，入選了7357例高危血管病變的加拿大門診患者[39]。要使非糖尿病患者的血壓控制到低于140/90mmHg和使糖尿病患者的血壓低于130/80mmHg，BMI至少達30kg/m2者血壓達標的可能性降低。在Framingham心臟研究的參及者中，肥胖（BMI≥30kg/m2）是舒張壓不能控制到低于90mmHg的最強預測指標，而且也是收縮壓不能控制到低于140mmHg的第二強的預測指標[40]。同樣，在降壓降脂治療預防心臟發(fā)作試驗（ALLHAT）中，BMI≥30kg/m2的患者，需要更多的降壓藥物，但難以使其血壓得到控制[41]。一項最近的NHANES分析，檢出了1988–1994、1999–2004、2005–2008之間及明顯頑固性高血壓相關(guān)的特征[42]。明顯的頑固性動脈高血壓被定義為，當患者報告至少服了3種降壓藥時，血壓至少仍在140/90mmHg。在一項多變量邏輯回歸分析中，肥胖及明顯的頑固性高血壓一致而獨立相關(guān)[42]?？傊?，在初級保健情況下、在高?；颊咧泻驮谂R床試驗中，肥胖看來都是頑固性動脈高血壓的一個重要原因。肥胖和頑固性動脈高血壓之間的關(guān)系，至少部分可能是通過OSA、容量擴張、不適當?shù)难獫{高醛固酮濃度和交感神經(jīng)激活所介導的[5，43，44]，這些問題更多地見于肥胖患者肥胖和高血壓對心血管危險的相互作用肥胖能驅(qū)使血壓升高。此外，肥胖影響總體心血管和代謝危險。多年來，在高血壓指南中，血壓值支配著危險評估和治療決策。2007年，歐洲高血壓學會動脈高血壓管理指南強調(diào)，動脈高血壓的診斷和處理需要及總體心血管危險相聯(lián)系[36]。因此，對每個患者都應尋找心血管和代謝危險因素、亞臨床靶官損害如左室肥大、和確診的心血管腎臟病變。當前的指南包括了作為影響預后的一種因素即腹部肥胖。而且，代謝綜合征因其基本的胰島素抵抗被認為是一個重要的危險標志物[36]。肥胖及心血管危險增高相關(guān)的事實倍受人們關(guān)注。然而，肥胖和心血管危險的關(guān)系是復雜的。例如，年輕人死于肥胖相關(guān)的卒中和心血管疾病的危險高于老年患者[45]。觀察表明過多的脂肪在早年就對心血管系統(tǒng)有不良影響[12]。另一項費解的觀察是在確診心血管病的患者，超重和肥胖可能有保護作用。這種現(xiàn)象常常被稱之為“肥胖悖論”。在一項納入了22576例合并冠心病的高血壓患者，比較兩種不同降低治療策略的研究中，就血壓降低而言，肥胖患者反應較差。但是，及體重正常組相比，超重和肥胖患者發(fā)生死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械囊患壗K點較少[46]。對老年收縮期高血壓方案（SHEP）試驗的數(shù)據(jù)做了一個相似的分析。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，對4736例年齡在60歲以上有單純收縮期高血壓的男女患者，評價了降壓治療的效果。在安慰劑組，死亡或卒中的發(fā)生及BMI無關(guān)。治療組的男女患者，卒中和死亡及BMI之間呈U型關(guān)系，死亡率最低點在男性為25.8kg/m2，在女性則為29.6/m2[47]。相反，在ST段抬高的心肌梗死后的住院死亡率，在BMI40kg/m2的患者高于肥胖不太重的患者，即使急性和慢性治療兩者相似且入院時前者的表現(xiàn)更良好[48]?？傊?，文獻提示及動脈高血壓和肥胖相關(guān)的危險，可能并非總是相加的。然而，在臨床危險評估中應當處理的這兩種危險因素之間復雜的相互作用，尚未明確確立。對肥胖患者的血壓測量適當?shù)难獕簻y量，對肥胖患者可能是挑戰(zhàn)[49]，對高血壓的診斷、危險分層和治療隨訪同等重要。雖然對這個問題的深度討論超出本研究的范圍，讀者可參考歐洲指南的詳細介紹[36，50]，下述問題應當要考慮。推薦一種標準的方法測量診室血壓：在一安靜的房間內(nèi)，受試者取坐位，休息一會才開始測量。然后，應反復測量以排除作為錯誤血壓值來源的大的變異。應在血壓較高的手臂測量，以后測量應在同一手臂。袖帶應放置在及心臟同一高度，手臂應有支撐。無論應用哪種技術(shù)（診室、家庭、24小時血壓測量）使用適宜大小的袖帶是至關(guān)重要的。太短和不適宜包繞上臂的袖帶氣囊，可引起假性增高的血壓。當選擇血壓袖帶時，上臂周徑的測量是有用的。推薦下述袖帶氣囊大?。荷媳?7–34cm，袖帶氣囊13×30cm；上臂35–44cm，袖帶氣囊16×38cm；上臂45–52cm，袖帶氣囊20×42cm。因此，對很多肥胖高血壓患者，常規(guī)尺寸的成人血壓袖帶不夠大，以致不能獲得適當?shù)难獕簻y量。處理并發(fā)癥在心血管和代謝危險評估后，對一個肥胖的高血壓患者，需要仔細考慮治療策略，以達到最佳的危險降低。因為肥胖有可能升高血壓并可能增加代謝和心血管危險，減肥應當成為一級治療目標的理念是令人感興趣的。而后，減肥可獨立于血壓改善高血壓相關(guān)的靶器官損害。例如，減肥可減少尿白蛋白排泄和減輕左室質(zhì)量[51-53]。ESH/ESC2007年指南建議，超重的患者應進行減重或維持體重[36]。指南承認這一推薦需要足夠行為和專家的支持，但沒有提供患者應如何減肥的細節(jié)。這一推薦的理由是減肥對總體危險可能有有益的影響，并認為減肥可降低血壓。減肥對已確診心血管病的患者有害的可能性沒有得到充分解決。EASO并沒有提供關(guān)于處理肥胖高血壓患者的特別指南。很多肥胖高血壓患者最終需要降壓藥物。雖然消瘦和肥胖高血壓患者的基本病理生理可能不同，但當前的指南對肥胖患者，沒有提供特殊的降壓治療推薦。減肥對血壓的影響：事實還是謊言？最近歐洲高血壓學會工作組一篇關(guān)于肥胖的科學聲明復習了減肥對血壓影響的證據(jù)[54]。總的來說,血壓降低歸因于減肥可能會過于樂觀,因為他們是基于短期減肥研究。事實上，在主動減肥期、體重維持期和隨后的體重反彈期，血壓的改變可能是不同的。而且，只要血壓是“脂肪敏感的”還是“脂肪抵抗的”，個體血壓對減肥的反應是不一樣的。個體血壓反應還依賴實際的基線血壓。減肥對血壓的影響可能受到很多并存因素包括能量平衡、飲食成分、體力活動、合并癥、遺傳因素和并用藥物治療的調(diào)節(jié)。最后，在大多數(shù)肥胖研究中，血壓不是一級終點測量，因而可能沒有被正確測量。通過生活方式干預減肥生活方式干預是肥胖管理方案的主要措施，而且在動脈高血壓的預防和治療中也予以提倡。幾項臨床試驗檢驗了減肥對血壓的長期（≥1年）影響[54]。高血壓預防試驗是這些試驗中最大的一項，是在未治療的、中度超重、舒張壓增高或正常的男女中進行的[55-57]。在6個月時，及平常護理組相比，最大減肥4.5kg，繼以進行性體重反彈3年。隨著減肥，在6個月后，血壓降低3.7/2.7mmHg，18個月后降低1.8/1.3mmHg，6年后降低1.3/0.9mmHg。7年后，對體重的干預作用已經(jīng)消失，而對偶測血壓的有益影響仍然明顯。1篇納入了在1966–2002年間發(fā)表的、25項非藥物減肥隨機對照試驗、共4874例參及者的匯總分析提示，平均每減輕1kg體重，血壓降低1.05/0.92mmHg[58]。盡管經(jīng)常由這樣簡單的數(shù)字所提示，但正如經(jīng)飲食和手術(shù)減肥對比研究顯示的，血壓降低和體重之間的線性關(guān)系，既不能假定為任何給定的開始血壓，也不能假定為任何給定的減肥量。從長遠來看，為達到臨床有意義的血壓降低，可能需要更大的體重減輕，但是這種益處可能是短暫的，因為極少患者單純通過生活方式改變，能保持長期減肥達3–5%以上。這個問題在當前的高血壓指南中并沒有解決。減肥藥在當前的高血壓指南中，減肥藥并沒有作為可能的輔助治療來討論。在1篇匯總分析中，顯示腸道脂肪酶抑制劑奧利司他（舒爾佳）及安慰劑相比，可減輕體重平均約3kg[59]。一項研究對已經(jīng)治療但未充分控制血壓的患者，比較了奧利司他（舒爾佳）及安慰劑聯(lián)用低熱卡飲食治療的效果。及安慰劑相比，奧利司他（舒爾佳）可額外減重2.7kg，并使舒張壓更大降低2.2mmHg[60]。這一觀察得到了5項安慰劑對照研究累計數(shù)據(jù)分析的支持[61]。在一項匯總分析中，顯示去甲腎上腺素和5羥色胺再攝取抑制劑西布曲明（在歐洲現(xiàn)已撤市），及安慰劑相比，可使體重額外減輕約4.2kg[59]。當西布曲明治療及強化生活方式干預一起進行時，1年體重減輕12kg[62]。西布曲明的主要心血管副作用及其抑制外周組織中的去甲腎上腺素（NE）攝取有關(guān)。西布曲明增快心率，尤其是在直立位時[63，64]。在某些而非所有患者，西布曲明可升高血壓[65，66]。易升高血壓和心率的外周NE攝取抑制劑，及通過“可樂定樣”機制降低中樞交感活性產(chǎn)生的大腦中NE攝取抑制劑聯(lián)用，可以解釋各種反應[67，68]。利莫那班，一種大麻樣受體1拮抗劑（也已撤市），在一項大型III期方案對不同患者人群（RIO-利莫那班治療肥胖）進行了試驗[69-72]。用利莫那班治療非糖尿病患者，及安慰劑相比，可額外減輕體重5kg。利莫那班不干擾減肥引起的血壓改變[73]。開發(fā)有效而耐受良好的減肥藥已被證明是極大的挑戰(zhàn)，尤其是因為監(jiān)管當局日益苛刻的要求，現(xiàn)在要求心血管安全性須經(jīng)長期預后試驗來證明。西布曲明[74]和利莫那班[75]都未能顯示心血管益處，盡管它能良好維持減肥，但在服用西布曲明的高?；颊咧?，（非致命）事件更常見。然而，一項最新的西布曲明預后試驗的分析顯示，用西布曲明或安慰劑治療第一年減肥的程度，及5年隨訪期一級預后事件和心血管死亡危險進行性降低相關(guān)[76]。響應者分析應納入減肥藥的風險-效益分析。在臨床情況下，非響應者常常停用減肥藥。盡管單用生活方式干預要達到長期減肥難以成功，但人們對尋找有效而耐受良好的、既能減肥又能改善血壓控制的藥物，仍有興趣。最近一項臨床試驗針對減肥和危險因素，對兩種劑量的芬特明和控釋托吡酯聯(lián)用，作為飲食和生活方式改善的輔助，檢驗了其有效性和安全性。在56周時，用安慰劑組體重改變-1.4kg，用較低芬特明/托吡酯劑量組，體重減輕-8.1kg，而用較大劑量組體重減輕-10.2kg。在高血壓患者，安慰劑組血壓降低4.9/3.9mmHg，而在低劑量和大劑量治療組，血壓分別降低6.9/5.2mmHg和9.1/5.8mmHg[77]。這種對體重和血壓的有利影響能否轉(zhuǎn)換成心血管預后的改善，目前未見報道。胰高糖素-樣肽（GLP）-1受體拮抗劑利拉魯肽，以2.4和3.0mg/d的劑量，接近用于治療糖尿病劑量的兩倍，作為非糖尿病個體的減肥治療，已完成2期臨床試驗。在一項對完成者的分析中，治療2年平均體重比基線減輕7.8kg伴有收縮壓降低12.5mmHg[78]。在篩查和隨機化之間，所有組平均收縮壓都降低了5.7mmHg，舒張壓降低了3.7mmHg，脈搏率減少0.9b.p.m。然而，在2年隨訪時平均心率增加3b.p.m.，這一發(fā)現(xiàn)可能成為人們擔心的一個原因。通過減肥手術(shù)減肥減肥手術(shù)已被證明對減輕重度肥胖患者的體重是有效的。在一項早期的研究中，平均隨訪29個月，胃旁路術(shù)可使約70%的患者動脈血壓降低[79]。對平均BMI47kg/m2并確診為動脈高血壓的患，經(jīng)腹腔鏡胃旁路術(shù)誘導的減肥，1年后伴有血壓從140/80降到120/71mmHg[80]。最近一項對平均BMI45.1kg/m2的病態(tài)肥胖患者進行的非隨機研究，評估了通過綜合生活方式干預或胃旁路術(shù)減肥對心血管和代謝危險標志物的影響[81]。在12個月隨訪期間，平均體重減輕在生活方式組和手術(shù)組分別為10.7kg和41.3kg。及基線相比，兩組血壓分別降低10/6和14/12mmHg[81]。在高血壓亞組，生活方式組和手術(shù)組分別有23%和49%和患者，在不用降壓藥的情況下，動脈高血壓緩解（血壓低于140/90mmHg）。非隨機的瑞典肥胖者研究將進行了減肥手術(shù)的患者及配對良好的常規(guī)治療對照組作了比較。約11年隨訪后，減肥手術(shù)組的患者顯示，體重持續(xù)降低，依手術(shù)操作而定，減重幅度在14-25%之間，而且對死亡率有有益的影響[82]。雖然體重減輕對糖尿病風險帶來持續(xù)改善，但對高血壓的發(fā)病率沒有長期的影響[83]。對10年隨訪資料隨后的一項分析中，表明要適度降低血壓需要較大幅度持續(xù)體重減輕[84]。然而，減肥手術(shù)組及對照組相比，心血管病死亡率標化的風險比（HR）顯著降低到0.47[85]。引人注目的是，在調(diào)整了基線差異后，減肥手術(shù)組顯示致死性卒中的數(shù)量減少（HR=0.34）。肥胖患者的降壓藥治療因為很多肥胖患者沒有完成減肥，或減肥未能長期足以防止高血壓，故對大多數(shù)患者最終需要降壓藥物。引人注目的是，當前的高血壓指南并沒有對肥胖患者降壓藥物的選擇提供特別的推薦。確實，沒有較大型的試驗來研究這個問題[13]。在大型臨床試驗中用臨床硬終點收集的數(shù)據(jù)（是歐洲高血壓學會指南的基礎(chǔ)），因為大部分的高血壓患者是超重或肥胖的，至少部分是可用的[36]?？紤]到相關(guān)危險因素，如代謝綜合征以及器官損害或心血管病的存在，指南對高血壓患者提出了一種靈活的方法。然而，為了突出肥胖患者的特殊需要，根據(jù)少量現(xiàn)有的資料，和我們當前對肥胖相關(guān)高血壓涉及到的發(fā)病機制的了解，這些指南必須進行修改。鑒于肥胖相關(guān)的高血壓存在容量擴張和神經(jīng)激素激活，首選利尿劑、RASI和β-阻滯劑治療是合理的。然而，當選擇降壓藥物時，應當考慮代謝副作用。RASI被認為是大多數(shù)患者的一線降壓藥。ACEI當前被認為是肥胖患者降壓治療最適宜的藥物，因為其有益作用譜較廣。對不能耐受ACEI的患者，可用ARB。用雷米普利和羅格列酮減少糖尿病評價研究提示，對心血管病風險低的患者，用ACEI降低糖尿病風險，不如預期那樣顯著[86]，但那項研究沒有將肥胖高血壓人群作為目標。顯然，阻滯肥胖相關(guān)高血壓患者的RAS，不可能使糖代謝或脂代謝惡化。Β-阻滯劑降低心輸出量和腎素活性，這兩者在肥胖患者常常是增高的。因此，毫不奇怪，Β-阻滯劑單用[87]或及α-腎上腺能受體阻滯劑[6]聯(lián)用治療肥胖高血壓個體，要比治療瘦個體降壓更有效。使用Β-阻滯劑降壓的限制，特別是在沒有心腎并發(fā)癥的年輕肥胖高血壓患者，及其對代謝和體重潛在的負面影響有關(guān)[88，89]。具有血管擴張?zhí)匦缘摩?阻滯劑如卡維地洛，可能不太可能使糖代謝惡化[90]。卡維地洛或美托洛爾歐洲試驗（COMET）的前瞻性和回顧性分析評估了在慢性心衰患者中新發(fā)糖尿病的發(fā)生。卡維地洛治療的患者及美托洛爾治療相比，糖尿病事件不太可能發(fā)生（HR0.78)[91]。至于對肥胖者充分描述了的高血容量和鈉潴留可用利尿劑。小劑量噻嗪類利尿劑及RASI聯(lián)用在增強降壓的同時可降低高鉀血癥風險。最近進行的分析引起了一場關(guān)于選擇利尿劑治療動脈高血壓的爭論。作者認為及其它噻嗪類利尿劑相比，經(jīng)典使用的氫氯噻嗪12.5–25mg/d，從來沒有顯示可降低心血管硬終點[92]。然而，這一結(jié)論已受到其它研究的挑戰(zhàn)[93]。由大劑量噻嗪類利尿劑引起的胰島素敏感性受損和糖代謝惡化應給予考慮?？傊?，噻嗪類利尿劑可能不是大多數(shù)肥胖高血壓患者的首選。然而對單藥治療沒有反應的患者，噻嗪類利尿劑是合理的第二或第三種降壓藥。二氫吡啶類CCB降壓是有效的。一項研究提示，肥胖的高血壓患者對依拉地平不敏感[88]，而用氨氯地平進行的另一項研究沒有證實這一發(fā)現(xiàn)[94]。最近ACCOMPLISH試驗比較了氨氯地平/貝那普利及氫氯噻嗪/貝那普利聯(lián)合治療有相當數(shù)量肥胖患者（兩組平均BMI31.0kg/m2）的高血壓人群[95]。這項試驗由于用氨氯地平/貝那普利聯(lián)合可降低心血管死亡率而提前終止。用二氫吡啶類CCB治療，肥胖患者比消瘦患者更可能發(fā)生下肢水腫，這一發(fā)現(xiàn)是此類藥一種潛存在的限制。即使RASI對大多數(shù)肥胖高血壓患者可能是首選，但單一降壓藥治療很少足以控制血壓。在初級保健情況下，一半以上的肥胖高血壓患者用兩種或多種降壓藥治療[1]。肥胖患者頑固性高血壓的治療關(guān)于如何治療肥胖頑固性高血壓患者的資料是稀缺的。一項最近的研究提示，加鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯可能是有用的。對經(jīng)動態(tài)血壓監(jiān)測診斷的真正頑固性高血壓患者，啟動了以劑量25–100mg/d的螺內(nèi)酯治療[96]。在平均間隔7個月后做第二次動態(tài)血壓監(jiān)測顯示，血壓降低16/9mmHg。引人注目的是，腰圍越大對螺內(nèi)酯的反應越好。這些發(fā)現(xiàn)表明醛固酮在肥胖相關(guān)的高血壓中的特殊作用。對肥胖的高血壓患者，直接腎素抑制劑可能是一種有效的替代治療方法[94，97]。然而，該藥應慎用，特別是及其它RASI聯(lián)用或用于腎病時。最近，一項檢驗阿利吉侖及ARB或ACEI聯(lián)用治療糖尿病高?；颊遊98]的大型預后研究，由于增加嚴重不良事件而提前終止。鑒于交感神經(jīng)系統(tǒng)在肥胖相關(guān)性動脈高血壓和胰島素抵抗發(fā)病機制中的重要作用，中樞溶交感藥物對于對一線降壓藥物無效或不能耐受的患者，是另一種治療選擇[99]。治療頑固性動脈高血壓的裝置，最近已進行了臨床試驗。納入這些試驗的很多患者是超重或肥胖的。通過一種基于導管的方法去除腎交感神經(jīng)，治療平均BMI31kg/m2的頑固性動脈高血壓患者，可大幅度降低血壓[100]。這種效果可能部分是通過腎傳入神經(jīng)消融，從而降低中樞產(chǎn)生的交感活性所介導的[101]。腎去交感神經(jīng)還可改善糖代謝[102]。另一種基于裝置的方法是電壓力感受器反射激活。這種治療需要手術(shù)植入一個起搏裝置，并在頸動脈竇水平安置電極。壓力感受器反射激活治療可通過交感抑制降低血壓[103，104]。最近，在一項有對照的、包括平均BMI32.4kg/m2的頑固性高血壓患者在內(nèi)的臨床試驗中，壓力感受反射治療6個月時，沒有提高收縮壓達到至少降低10mmHg的患者比例（一級終點）[105]。然而，這種治療提高了血壓控制達標的可能性，并顯示出對長期血壓控制有希望的作用。顯然，這兩種治療均需要用硬終點以更大型的臨床試驗來驗證。廣西醫(yī)科大學第五附院柳州市人民醫(yī)院心內(nèi)科胡世紅譯自：JournalofHypertension2012,30:1047–1055REFERENCES1.BramlageP,PittrowD,WittchenHU,KirchW,BoehlerS,LehnertH,etal.Hypertensioninoverweightandobeseprimarycarepatientsishighlyprevalentandpoorlycontrolled.AmJHypertens2004;17:904–910.2.MesserliFH,ChristieB,DeCarvalhoJG,AristimunoGG,SuarezDH,DreslinskiGR,etal.Obesityandessentialhypertension.Hemody-namics,intravascularvolume,sodiumexcretion,andplasmarenninactivity.ArchInternMed1981;141:81–85.3.StelfoxHT,AhmedSB,RibeiroRA,GettingsEM,PomerantsevE,SchmidtU.Hemodynamicmonitoringinobesepatients:theimpactofbodymassindexoncardiacoutputandstrokevolume.CritCareMed2006;34:1243–1246.4.StrazzulloP,BarbaG,CappuccioFP,SianiA,TrevisanM,FarinaroE,etal.Alteredrenalsodiumhandlinginmenwithabdominaladiposity:alinktohypertension.JHypertens2001;19:2157–2164.5.LambertGW,StraznickyNE,LambertEA,DixonJB,SchlaichMP.Sympatheticnervousactivationinobesityandthemetabolicsyn-drome:causes,consequencesandtherapeuticimplications.Pharma-colTher2010;126:159–172.6.WoffordMR,AndersonDCJr,BrownCA,JonesDW,MillerME,HallJE.Antihypertensiveeffectofalpha-andbeta-adrenergicblockadeinobeseandleanhypertensivesubjects.AmJHypertens2001;14(7Pt1):694–698.7.ShibaoC,GamboaA,DiedrichA,ErtlAC,ChenKY,ByrneDW,etal.Autonomiccontributiontobloodpressureandmetabolisminobesity.Hypertension2007;49:27–33.8.GrassiG,SeravalleG,Dell’OroR,TurriC,BollaGB,ManciaG.Adrenergicandreflexabnormalitiesinobesity-relatedhypertension.Hypertension2000;36:538–542.9.RumantirMS,VazM,JenningsGL,CollierG,KayeDM,SealsDR,etal.Neuralmechanismsinhumanobesity-relatedhypertension.JHyper-tens1999;17:1125–1133.10.NarkiewiczK,vandeBornePJH,CooleyRL,DykenME,SomersVK.Sympatheticactivityinobesesubjectswithandwithoutobstructivesleepapnea.Circulation1998;98:772–776.11.GrassiG,FacchiniA,TrevanoFQ,Dell’OroR,ArenareF,TanaF,etal.Obstructivesleepapnea-dependentand-independentadrenergicactivationinobesity.Hypertension2005;46:321–325.12.LambertE,SariCI,DawoodT,NguyenJ,McGraneM,EikelisN,etal.Sympatheticnervoussystemactivityisassociatedwithobesity-inducedsubclinicalorgandamageinyoungadults.Hypertension2010;56:351–358.13.DentaliF,SharmaAM,DouketisJD.Managementofhypertensioninoverweightandobesepatients:apracticalguideforclinicians.CurrHypertensRep2005;7:330–336.14.EngeliS,BohnkeJ,GorzelniakK,JankeJ,SchlingP,BaderM,etal.Weightlossandtherenin-angiotensin-aldosteronesystem.Hyperten-sion2005;45:356–362.15.RahmouniK,CorreiaML,HaynesWG,MarkAL.Obesity-associatedhypertension:newinsightsintomechanisms.Hypertension2005;45:9–14.16.HallJE,DaSilvaAA,doCarmoJM,DubinionJ,HamzaS,MunusamyS,etal.Obesity-inducedhypertension:roleofsympatheticnervoussystem,leptin,andmelanocortins.JBiolChem2010;285:17271–17276.17.OzataM,OzdemirIC,LicinioJ.Humanleptindeficiencycausedbyamissensemutation:multipleendocrinedefects,decreasedsympath-etictone,andimmunesystemdysfunctionindicatenewtargetsforleptinaction,greatercentralthanperipheralresistancetotheeffectsofleptin,andspontaneouscorrectionofleptin-mediateddefects.JClinEndocrinolMetab1999;84:3686–3695.18.GreenfieldJR,MillerJW,KeoghJM,HenningE,SatterwhiteJH,CameronGS,etal.Modulationofbloodpressurebycentralmela-nocortinergicpathways.NEnglJMed2009;360:44–52.19.VollenweiderP,TappyL,RandinD,SchneiterP,JequierE,NicodP,et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