2025年首個(gè)FDA獲批上市的激酶抑制劑會(huì)花落誰(shuí)家呢

2025年首個(gè)FDA獲批上市的激酶抑制劑會(huì)花落誰(shuí)家呢？前言動(dòng)態(tài)大家是否了解1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）這一罕見(jiàn)病呢？在醫(yī)學(xué)上它被稱(chēng)為拆不掉的“定時(shí)炸彈”、切不完的腫瘤。NF1臨床表現(xiàn)多樣，影響皮膚、眼部、神經(jīng)等系統(tǒng)。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為NF1的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)病率為30%-50%。PN在兒童期生長(zhǎng)最迅速，可造成多種并發(fā)癥，惡變風(fēng)險(xiǎn)高。手術(shù)治療PN效果有限，難以完全切除，且復(fù)發(fā)率高，迫切需要新的治療手段。近年來(lái)，靶向治療取得了顯著進(jìn)展，尤其是MEK抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制MEK活性，可以有效抑制腫瘤的無(wú)限增殖和生長(zhǎng)。據(jù)SpringWorksTherapeutics宣布，美國(guó)FDA已接受該公司在研MEK抑制劑Mirdametinib的新藥申請(qǐng)（NDA）。該申請(qǐng)的PDUFA目標(biāo)日期為2025年2月28日，有望成為2025年首款獲批上市的激酶抑制劑，用于治療兒童和成人1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）。MEK抑制劑研究正當(dāng)時(shí)，目前全球已獲批上市5款藥物。新型MEK抑制劑研究也在火熱進(jìn)行中。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）專(zhuān)注于研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類(lèi)蛋白產(chǎn)品，已成功開(kāi)發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。正視1型神經(jīng)纖維瘤病治療難點(diǎn)，守護(hù)罕見(jiàn)病患者預(yù)后神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis,NF）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，于2023年進(jìn)入我國(guó)《第二批罕見(jiàn)病目錄》。NF在臨床和遺傳學(xué)上主要有3種類(lèi)型：NF1、NF2和雪旺細(xì)胞瘤。NF1屬于良性腫瘤，占所有神經(jīng)纖維瘤病的96%。NF1多在兒童期發(fā)病，臨床表現(xiàn)豐富，可累及皮膚、軟組織、內(nèi)臟、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。典型的臨床表現(xiàn)有咖啡牛奶斑（6個(gè)以上）、腋窩和（或）腹股溝雀斑、神經(jīng)纖維瘤（如叢狀神經(jīng)纖維瘤）等。年齡漸長(zhǎng)，患兒可能出現(xiàn)學(xué)習(xí)、認(rèn)知、社交缺陷等更多癥狀。NF1是一種治療難度大、致畸率和致殘率高的多系統(tǒng)綜合征，對(duì)患兒及家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，顯著影響患兒生活質(zhì)量。NF1還存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上屬于疑難雜癥。叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiformneurofibromas，PN）在NF1患者中的發(fā)病率高達(dá)30%-50%。研究發(fā)現(xiàn)88%的NF1患者在基線(xiàn)時(shí)至少有1種與PN相關(guān)的并發(fā)癥，包括毀容、運(yùn)動(dòng)功能障礙、視力障礙等。如未及時(shí)干預(yù)，伴隨病程進(jìn)展并發(fā)癥概率會(huì)升高，8%-13%的PN會(huì)惡變?yōu)閻盒灾車(chē)窠?jīng)鞘瘤（MPNST）。8歲男孩NF1-PN患者的核磁共振影像（星號(hào)部位，源自文獻(xiàn)：DOI:10.1016/S1474-4422(14)70063-8）結(jié)合臨床癥狀和美容考慮，叢狀神經(jīng)纖維瘤首選手術(shù)切除。但由于PN沿神經(jīng)彌漫生長(zhǎng)，與周?chē)M織邊界區(qū)分不清，難以完全切除。并且對(duì)于發(fā)生在頭頸部、低齡的兒童PN患者來(lái)說(shuō)，切除更需謹(jǐn)慎。PN手術(shù)治療除了難以完全切除，還存在復(fù)發(fā)率高的難題?；仡櫺匝芯繄?bào)道其復(fù)發(fā)率為25%-66%，且可能出現(xiàn)并發(fā)癥，如圍術(shù)期出血和神經(jīng)功能缺損。鑒于PN手術(shù)治療的有限效果，科研人員一直在探索NF1-PN發(fā)病機(jī)制及開(kāi)發(fā)有效的治療策略。新型靶向藥物對(duì)NF1臨床試驗(yàn)的結(jié)果，有望為其治療提供全新的選擇，如MEK抑制劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等。靶向治療：叢狀神經(jīng)纖維瘤患者的曙光令人欣喜的是，NF1發(fā)病機(jī)制逐步明朗。NF1屬于NF1基因突變引起的常染色體遺傳罕見(jiàn)病。研究發(fā)現(xiàn)，NF1基因缺陷造成神經(jīng)纖維瘤蛋白（NF1）失活，導(dǎo)致Ras-MAPK信號(hào)通路激活時(shí)間延長(zhǎng)，造成細(xì)胞過(guò)度增殖，同時(shí)延長(zhǎng)PI3K-Akt信號(hào)通路激活時(shí)間，使細(xì)胞免于凋亡。NF1分子機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.3390/ijms22115850）MEK（絲裂原活化蛋白激酶激酶）處于MAPK信號(hào)通路中間部分，可以被上游的激酶（如RAF）激活，并進(jìn)一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖等活動(dòng)。2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為NF1-PN患者帶來(lái)曙光，71%的患兒腫瘤體積縮小程度≥20%。隨后開(kāi)啟的多中心的單臂研究SPRINT試驗(yàn)表明，Selumetinib治療后患者的總緩解率（ORR）達(dá)到68%，3年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)84%，最佳響應(yīng)時(shí)的中位縮瘤體積27.9%，74%患者疼痛顯著緩解?；诖耍⒗箍担ˋstraZeneca）和默沙東（MSD）共同開(kāi)發(fā)的Selumetinib（商品名Koselugo，科賽優(yōu)）于2020年4月在美國(guó)首次獲得FDA的批準(zhǔn)上市，2023年5月在中國(guó)正式獲批上市，并納入國(guó)家醫(yī)保目錄。Mirdametinib是另一種在研的新型小分子MEK1/2抑制劑，由SpringWorksTherapeutics公司研發(fā)。該療法目前正在接受美國(guó)FDA與歐洲藥品管理局（EMA）的審評(píng)，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)在2025年2月28日公布審評(píng)結(jié)果。Mirdametinib的關(guān)鍵2b期ReNeu試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)，患者的腫瘤體積顯著、持久地減小，疼痛和健康相關(guān)生活質(zhì)量也獲得迅速、持續(xù)且具有臨床意義的改善。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《JournalofClinicalOncology》。兩名NF1-PN患者（分別為8歲男孩和7歲女孩）的治療結(jié)果，腫瘤體積分別縮小82%和49%。（圖片源自doi:10.1200/JCO.24.01034）MEK小分子抑制劑研究進(jìn)展MEK小分子抑制劑在叢狀神經(jīng)纖維瘤治療取得良好效果，那么在其他疾病治療效果怎樣呢？在許多癌癥中，蛋白激酶MEK活性高度增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖和生長(zhǎng)。抑制MEK活性，阻斷下游通路，抑制上游基因突變引起的異常活化，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展。因此，MEK被認(rèn)為是一個(gè)非常重要的治療癌癥的靶點(diǎn)。截止2024年底，全球已有5款MEK1/2抑制劑獲批上市，其中科州藥物研發(fā)的妥拉美替尼（Tunlametinib，商品名：科露平）是首款國(guó)產(chǎn)MEK抑制劑，也是全球首個(gè)獲批針對(duì)NRAS突變晚期黑色素瘤的靶向藥物。全球獲批上市的MEK1/2抑制劑名稱(chēng)上市時(shí)間研發(fā)單位適應(yīng)癥Trametinib（曲美替尼，商品名：Mekinist）2013年FDA，2022年國(guó)內(nèi)獲批GSKBRAFV600突變陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、ERK激酶突變的濾泡性甲狀腺癌等Cobimetinib（考比替尼，商品名：Cotellic）2015年FDA,國(guó)內(nèi)未獲批Exelixis、RocheBRAFV600陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤Binimetinib（比美替尼，商品名：Mektovi）2018年FDA,國(guó)內(nèi)未獲批Pfizer、ArrayBiopharmaBRAFV600陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤Selumetinib（司美替尼，商品名：Koselugo）2020年FDA，2023年國(guó)內(nèi)獲批AstraZeneca1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）Tunlametinib（妥拉美替尼，商品名：科露平）FDA未獲批，2024年國(guó)內(nèi)獲批科州藥物NRAS突變的晚期黑色素瘤MEK抑制劑新藥輩出，臨床不斷。目前有多個(gè)MEK抑制劑進(jìn)入不同的研發(fā)階段，涉及企業(yè)有復(fù)星醫(yī)藥、羅氏、恒瑞醫(yī)藥、輝瑞等。據(jù)統(tǒng)計(jì)在研MEK1/2項(xiàng)目主要為小分子抑制劑（19個(gè)），其他還有靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）、分子膠等。源自智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)其中，有多個(gè)項(xiàng)目擬用于治療神經(jīng)纖維瘤病。NFX-179凝膠是NFlectionTherapeutics公司開(kāi)發(fā)的局部外用治療1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）創(chuàng)新藥，處于臨床II期階段。NFX-179通過(guò)皮膚表面向腫瘤遞送容易被代謝降解的MEK抑制劑，抑制Ras-MAPK通路的過(guò)度激活，在Ⅱa期試驗(yàn)中獲得積極效果。復(fù)邁替尼（FCN-159）是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)發(fā)MEK1/2抑制劑，擬用于治療晚期實(shí)體瘤、1型神經(jīng)纖維瘤病、組織細(xì)胞腫瘤、動(dòng)靜脈畸形等疾病。于2024年5月被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療2歲及以上兒童NF1-PN，目前正在進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床研究。除此之外，還有兩款用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病的MEK抑制劑正在研發(fā)中，分別是正大天晴研發(fā)的TQ-B3234處于臨床Ⅰ期，PasitheaTherapeutics研發(fā)的CIP-137401處于臨床前階段?？傊?，MEK1/2抑制劑的開(kāi)發(fā)和研究是當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，取得的研究進(jìn)展令人鼓舞，但也面臨耐藥性的難題。隨著對(duì)MEK分子機(jī)制和突變體研究的不斷深入，以及他治療方法聯(lián)合使用，在克服耐藥性和提高療法方面具有極大潛力，為為眾多癌癥患者帶來(lái)新的曙光。MEK激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)解決方案SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）專(zhuān)注于研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類(lèi)蛋白產(chǎn)品，已成功開(kāi)發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。SignalChemBiotech深耕酶領(lǐng)域二十多年，始終堅(jiān)持“激酶活性為王”。SignalChemBiotech已成功開(kāi)發(fā)出1100多種高活性重組激酶，包括700+野生型激酶及400+臨床相關(guān)突變體，并提供高度定制化的酶蛋白和檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)服務(wù)、以及快速高效的化合物篩選和分析服務(wù)，為科學(xué)家提供從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)的全方位解決方案。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀(guān)點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1.SpringWorksTherapeuticsAnnouncesPublicationofthePivotalPhase

2bReNeuTrialEvaluatingMirdametinibinAdultsandChildrenwithNF1-PNin

theJournalofClinicalOncology.2.

FDAGrantsPriorityReviewtoSpringWorksTherapeutics’NewDrug

ApplicationforMirdametinibfortheTreatmentofAdultsandChildrenwith

NF1-PN.3.

MoertelC.L.etal.(2024)“ReNeu:APivotal,PhaseIIbTrialofMirdametinibinAdultsandChildrenWithSymptomaticNeurofibromatosisType1-AssociatedPlexiformNeurofibroma”JournalofClinicalOncology.DOI:/10.1200/JCO.24.010344.

ChunhuiJiang,etal.Tumorigenesisinneurofibromatosis