第三章 擬膽堿藥課件

6-擬膽堿藥第六章擬膽堿藥6-擬膽堿藥目的與要求學(xué)習(xí)指南擬膽堿藥的分類；M受體激動藥毛果蕓香堿對眼的作用及其在眼科中的應(yīng)用；

易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明對骨骼肌、胃腸、膀胱平滑肌的作用，作用機(jī)制及臨床作用；

毒扁豆堿在眼科中的應(yīng)用及與毛果蕓香堿的區(qū)別；難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制及急性中毒的臨床癥狀與解救；膽堿酯酶復(fù)活藥的作用特點(diǎn)。6-擬膽堿藥重點(diǎn)與難點(diǎn)常用擬膽堿藥的藥理作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及使用注意；有機(jī)磷酸酯類中毒表現(xiàn)及防治、膽堿酯酶復(fù)活藥的作用機(jī)制。學(xué)習(xí)指南6-擬膽堿藥第一節(jié)膽堿受體激動藥一、M、N膽堿受體激動藥（完全擬膽堿藥）二、M膽堿受體激動藥（節(jié)后擬膽堿藥）三、N膽堿受體激動藥

6-擬膽堿藥一、M、N膽堿受體激動藥

（完全擬膽堿藥）乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）【藥理作用】1.M樣作用（主要，小劑量）2.N樣作用Nm——骨骼肌興奮Nn

——神經(jīng)節(jié)細(xì)胞興奮同類藥：醋甲膽堿、卡巴膽堿、氯貝膽堿6-擬膽堿藥直接作用于膽堿受體藥物的主要效應(yīng)器官效應(yīng)眼虹膜括約肌睫狀肌心臟竇房節(jié)心房、心室房室結(jié)血管支氣管平滑肌胃腸道尿道膀胱逼尿肌三角括約肌腺體收縮(瞳孔縮小)收縮，適于視近物減慢心率(負(fù)性頻率)降低收縮力(負(fù)性肌力)減慢傳導(dǎo)速度(負(fù)性傳導(dǎo))舒張（EDRF）收縮(支氣管收縮)運(yùn)動增加收縮收縮舒張分泌6-擬膽堿藥

二、M膽堿受體激動藥

毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品）【藥理作用】直接激動M受體，產(chǎn)生M樣作用對眼睛和腺體的作用明顯

1.眼（1）縮瞳（2）降低眼內(nèi)壓（3）調(diào)節(jié)痙攣2.腺體

3.平滑肌6-擬膽堿藥1.眼（1）縮瞳匹魯卡品

興奮M受體（瞳孔括約?。?/p>

縮瞳

6-擬膽堿藥9匹魯卡品

擴(kuò)大前房角間隙房水易進(jìn)入循環(huán)眼內(nèi)壓降低

（2）降低眼內(nèi)壓

通過縮瞳作用使瞳孔括約肌收縮，虹膜向眼球中心方向拉緊，虹膜根部變薄，從而使處在虹膜周圍部分的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于通過鞏膜靜脈竇進(jìn)入循環(huán)，房水回流通暢。6-擬膽堿藥房水產(chǎn)生及回流6-擬膽堿藥11（3）調(diào)節(jié)痙攣匹魯卡品興奮M受體睫狀肌收縮懸韌帶松弛

晶狀體變凸

物體成像于視網(wǎng)膜前視近物清楚

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向收縮,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增加,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。6-擬膽堿藥122.腺體

（皮下）汗腺、唾液腺分泌↑。3.興奮平滑肌胃腸道、支氣管、子宮等部位平滑肌。6-擬膽堿藥青光眼虹膜炎口腔黏膜干燥癥臨床應(yīng)用

二、M膽堿受體激動藥

縮瞳6-擬膽堿藥14【臨床應(yīng)用】1．治療青光眼青光眼特征：眼內(nèi)壓、視力、視神經(jīng)乳頭凹陷

房水生成增加房水流通受阻眼內(nèi)壓升高的原因：閉角型青光眼：急性或慢性充血性青光眼，表現(xiàn)為前房角間狹窄，房水回流受阻而使眼內(nèi)壓升高。開角型青光眼：早期有效。慢性單純性青光眼主要是因小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓升高。6-擬膽堿藥152.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜炎造成的虹膜與晶狀體的粘連。3.縮瞳術(shù)后或驗(yàn)光檢查眼底后，抵消擴(kuò)瞳藥的作用。4.口腔黏膜干燥癥放療后口服。注意事項(xiàng)：滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥物吸收。不良反應(yīng)：過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，可用阿托品處理。6-擬膽堿藥三、N膽堿受體激動藥N受體激動藥有煙堿、洛貝林、合成化合物四甲銨和二甲基苯哌嗪等。煙堿：具有毒理意義。煙草中含有煙堿成分。6-擬膽堿藥第二節(jié)抗膽堿酯酶藥6-擬膽堿藥膽堿酯酶分為：（1）真性膽堿酯酶（乙酰膽堿酯酶acetylcholinesterase，AChE）膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙對ACh特異性高（2）假性膽堿酯酶（丁酰膽堿酯酶butyrylcholinesterase，BChE）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸對ACh特異性低本章所提及的膽堿酯酶是指AChE。6-擬膽堿藥膽堿酯酶（AChE）AChE的活性極高，一個(gè)酶分子1分鐘內(nèi)可水解105分子ACh。AChE水解ACh分三步：ACh+AChE→復(fù)合物復(fù)合物→膽堿+乙?；疉ChE乙?；疉ChE→乙酸+AChE（復(fù)活）6-擬膽堿藥膽堿酯酶水解乙酰膽堿示意圖6-擬膽堿藥根據(jù)與膽堿酯酶結(jié)合形成復(fù)合物后解離速度的快慢分類：一、易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿二、難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類6-擬膽堿藥一、易逆性抗膽堿酯酶藥1.屬季銨類，脂溶性低，不易通過血-腦屏障和角膜。2.對眼和中樞作用弱。新斯的明（neostigmine）特點(diǎn):新斯的明6-擬膽堿藥23【作用機(jī)制】化學(xué)結(jié)構(gòu)與ACh相似，能與膽堿酯酶結(jié)合，抑制AChE，使Ach在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)M樣和N樣作用。

新斯的明+AchE復(fù)合物

二甲胺基甲?；憠A酯酶二甲胺基甲酸+AChE6-擬膽堿藥【藥理作用】抑制膽堿酯酶活性，使突觸間隙ACh堆積。1.興奮骨骼肌（作用最強(qiáng)）①抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE②直接激動運(yùn)動終板上Nm受體③促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放ACh6-擬膽堿藥252.興奮胃腸道及膀胱平滑?。ㄗ饔幂^強(qiáng)）

胃收縮增強(qiáng)；

胃酸分泌↑膀胱逼尿肌收縮→排尿3.對眼、腺體、心血管和支氣管平滑肌作用弱。6-擬膽堿藥26【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙性疾病，患者血清中存在抗ACh受體的抗體，與受體結(jié)合后，抑制了ACh與受體的結(jié)合，并能誘導(dǎo)受體解體，數(shù)目減少。臨床出現(xiàn)骨骼肌進(jìn)行性無力癥狀，表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，呼吸困難。2.手術(shù)后腹氣脹和尿潴留

3.陣發(fā)性室上性心動過速

4.肌松藥中毒解救

5.阿托品中毒解救6-擬膽堿藥27【不良反應(yīng)】

主要為膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀。惡心、嘔吐、腹痛、心動過速、肌肉震顫和肌無力加重。【禁忌證】禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、肌麻痹及支氣管哮喘。6-擬膽堿藥其他藥物吡斯的明（pyridostigmine）安貝氯銨（ambinonium）毒扁豆堿（physostigmine）依酚氯銨（edrophoniumchloride）加蘭他敏（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）他克林（tacrine）多奈哌齊（donepezil）利凡斯的明（rivastigmine）6-擬膽堿藥毒扁豆堿毒扁豆堿(physostigmine)也稱依色林(eserine)可透過血-腦屏障，對外周和中樞都有較強(qiáng)的作用。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，作用類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣。進(jìn)入中樞后表現(xiàn)為小劑量興奮、大劑量抑制效應(yīng)。臨床主要為局部用于治療急性青光眼，起效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本品滴眼數(shù)次，后改用匹魯卡品維持療效。6-擬膽堿藥多奈哌齊多奈哌齊(donepezil)為中樞可逆性AChE抑制劑，可增加中樞受體部位ACh的濃度而改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。對外周的AChE抑制作用較弱，故其外周作用不明顯。6-擬膽堿藥利斯的明利斯的明(rivastigmine)抑制中樞AChE活性，并興奮中樞膽堿能神經(jīng)。能改善阿爾茨海默病的神經(jīng)精神缺損。其對中樞AChE的抑制作用比對外周AChE的抑制作用強(qiáng)。6-擬膽堿藥他克林他克林(tacrine)可逆性抑制中樞AChE活性，主要用于阿爾茨海默病的治療，可使病人的認(rèn)知能力改善，亦可改善定向能力。肝臟毒性為本品最常見的不良反應(yīng)。6-擬膽堿藥二、難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類美曲磷酯（敵百蟲）樂果

馬拉硫磷敵敵畏內(nèi)吸磷

對硫磷沙林塔崩

梭曼6-擬膽堿藥1．中毒機(jī)制

有機(jī)磷酸酯類與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；疉ChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量蓄積而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”。因此一旦中毒，應(yīng)迅速搶救，在磷酰化AChE老化之前，用AChE復(fù)活藥以使AChE復(fù)活。6-擬膽堿藥2．中毒癥狀(1)急性中毒主要為M樣、N樣癥狀、中樞癥狀。死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ呒袄^發(fā)性心血管功能障礙。(2)慢性中毒多發(fā)生于長期接觸有機(jī)磷酸酯類的人員，主要表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降。臨床體征為神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小。6-擬膽堿藥3．中毒解救(1)消除毒物(2)解毒藥物①阿托品是治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物，能迅速對抗體內(nèi)ACh的M樣作用；由于阿托品對中樞的N膽堿受體無明顯作用，故對有機(jī)磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、躁動不安等對抗作用較差。對NM受體無作用，故對肌震顫、肌無力等無效。所用的劑量應(yīng)該使M樣癥狀消失或出現(xiàn)阿托品化。6-擬膽堿藥②AChE復(fù)活藥能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性。與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性。能迅速控制肌束顫動，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的恢復(fù)作用較差。由于不能直接對抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用。常用藥物有碘解磷定和氯解磷定。6-擬膽堿藥附：膽堿酯酶復(fù)活藥1.氯解磷定（PAM-Cl）2.碘解磷定6-擬膽堿藥氯解磷定PAM-Cl磷?；疉ChEPAM-Cl-磷?；疉ChE復(fù)合物水解磷?；疨AM-Cl＋游離AChE磷?；疨AM-Cl有機(jī)磷酸酯類尿排出體外藥理作用及機(jī)制恢復(fù)活性6-擬膽堿藥【臨床應(yīng)用】中度和重度有機(jī)磷酸酯類中毒的解救：1.對不同有機(jī)磷酸酯類療效有差異。內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒：效果好。敵百蟲、敵敵畏中毒：療效差。樂果中毒：無效6-擬膽堿藥2.對骨骼肌作用最明顯，可迅速解除骨骼肌震顫癥狀。3.對體內(nèi)已積聚的ACh所產(chǎn)生M的樣表現(xiàn)無對抗作用，應(yīng)與阿托品合用。6-擬膽堿藥簡述毛果蕓香堿對眼睛的藥理作用與臨床應(yīng)用。2.簡述新斯的明的作用機(jī)制及主要臨床應(yīng)用。3.設(shè)計(jì)一個(gè)解救有機(jī)磷酸中毒的治療方案。4.毀損動眼神經(jīng)后，毒扁豆堿能否用于治療青光眼？為什么？思考題6-擬膽堿藥1.毛果蕓香堿的藥理作用與臨床應(yīng)用毛果蕓香堿的藥理作用：縮瞳毛果蕓香堿激動瞳孔括約肌上的M受體而收縮，瞳孔縮小。降低眼內(nèi)壓縮瞳使虹膜向中心拉緊使其根部變薄，前房角間隙變寬，房水回流通暢。調(diào)節(jié)痙攣激動M受體，睫狀肌收縮，懸韌帶放松，晶狀體變凸，適合看近物，而視遠(yuǎn)物模糊。毛果蕓香堿的臨床用途：青光眼虹膜睫狀體炎與擴(kuò)瞳藥交替使用以防止虹膜與晶狀體粘連。參考答案：6-擬膽堿藥2.新斯的明可逆性抑制AChE，增加ACh。尚能直接激動骨骼肌運(yùn)動終板上的NM受體。臨床用于治療重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留、對抗非除極化型肌松藥過量、青光眼和陣發(fā)性室上性心動過速。參考答案：6-擬膽堿藥3.急性中毒的治療

（1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場，去除污染的衣物。對皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)用2%碳酸氫鈉溶液或1%的鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中不含農(nóng)藥味，然后硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒時(shí)不可用堿性溶液洗胃，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。眼部染毒者，可用2%碳酸氫鈉溶液或0.9%鹽水沖洗數(shù)分鐘。（2）盡早、足量、反復(fù)使用抗膽堿藥阿托品。(3)使用AchE復(fù)活藥：碘解磷定、氯解磷定。參考答案：6-擬膽堿藥4.不能。神經(jīng)損壞后不能釋放ACh，毒扁豆堿是通過抑制膽堿酯酶活性使ACh水解減少而激動M受體，使瞳孔括約肌收縮而發(fā)揮作用的。參考答案：6-擬膽堿藥毒扁豆堿（又稱依