治療藥物監(jiān)測(cè)與臨床用藥課件

治療藥物監(jiān)測(cè)與臨床用藥

TDM的概念、意義

TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ)影響血藥濃度的因素

TDM的臨床應(yīng)用血藥濃度測(cè)定方法舉例提要治療藥物監(jiān)測(cè)的概念

（TherapeuticdrugMonitoring，TDM)關(guān)于“治療藥物監(jiān)測(cè)”名稱為什么要監(jiān)測(cè)治療藥物的作用(效應(yīng))

對(duì)于治療無效的患者：選藥不當(dāng)？方案不當(dāng)？藥物的生物利用度低？藥物相互作用？臨床可能一時(shí)難以確定采取的方法：反復(fù)摸索，費(fèi)力、有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展前景治療藥物監(jiān)測(cè)

（TherapeuticdrugMonitoring,TDM)廣義的治療藥物監(jiān)測(cè)指的是臨床上用以指導(dǎo)藥物治療方案?jìng)€(gè)體化，達(dá)到安全治療目的而采取的各種措施，包括藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物濃度監(jiān)測(cè)。狹義的治療藥物監(jiān)測(cè)僅指藥物濃度監(jiān)測(cè)。藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)指根據(jù)客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)來調(diào)整治療方案的方法。有些藥物可根據(jù)其臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)判斷療效，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可據(jù)此調(diào)整病人的劑量，而不需要測(cè)定藥物濃度。良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。降壓藥、抗凝藥、降糖藥、利尿藥等。5治療藥物監(jiān)測(cè)TDM的目的給藥方案的個(gè)體化提高藥物的療效避免或減少藥物毒副反應(yīng)為藥物過量中毒的診斷和處理提供實(shí)驗(yàn)室證據(jù)給藥方案的定量設(shè)計(jì)根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案根據(jù)血藥濃度測(cè)定結(jié)果調(diào)整給藥方案根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)設(shè)計(jì)和調(diào)整

給藥方案藥效學(xué)指標(biāo)定量準(zhǔn)確，能迅速反映藥物療效，可以作為劑量調(diào)整的依據(jù)硫噴妥鈉、阿司匹林有一些定量的生化指標(biāo)也可以作為劑量調(diào)整的依據(jù)：血糖、血脂等治療藥物監(jiān)測(cè)

（TherapeuticDrugMonitoring,TDM)采用靈敏的分析測(cè)定手段，測(cè)定血液和/或其他生物體液中藥物或其代謝物濃度，并運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)原理求得各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而制定最佳用藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，做到合理用藥。藥物濃度監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)測(cè)定藥物濃度有必要嗎？發(fā)展歷史引起藥物濃度差異的原因機(jī)體因素：年齡、性別、體重、藥物代謝類型及其他遺傳因素藥物因素：劑型、給藥途徑及生物利用度疾病狀況：影響藥物處置的重要臟器的病變?nèi)缧呐K、肝臟、腎臟功能的改變藥物的相互作用：不同環(huán)節(jié)影響藥動(dòng)、藥效

指導(dǎo)臨床合理用藥控制藥品質(zhì)量新藥研制，老藥改進(jìn)提供法律依據(jù)TDM的意義例苯妥因鈉預(yù)防癲癇大發(fā)作癲癇的控制率47%74%

地高辛的中毒率44%5%以下治療藥物監(jiān)測(cè)的藥理學(xué)基礎(chǔ)本質(zhì)上藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與產(chǎn)生藥物效應(yīng)的作用部位的藥物濃度成正相關(guān)藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與血藥濃度的相關(guān)性要好于藥理效應(yīng)與藥物劑量的關(guān)系藥物劑量、血濃度和藥理效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系

劑量血藥濃度作用部位藥物濃度

藥物效應(yīng)強(qiáng)度吸收的完全程度表觀分布容積身材與體質(zhì)藥物在體內(nèi)的分布與無活性部位結(jié)合清除速率（代謝、排泄）功能狀態(tài)病理干擾產(chǎn)生耐受性合并用藥擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)保泰松抗炎作用兔300mg/kg

人5～10mg/kg

有效血藥濃度均為100～150μg/ml環(huán)已巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg

代謝速度不同，維持時(shí)間相差4～7倍蘇醒時(shí)，血藥濃度均為60μg/ml藥物作用取決于血藥濃度TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ)

例1：水楊酸鹽血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系藥物的效應(yīng)不是由劑量，而是由血藥濃度決定的例2：苯妥英鈉血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系有效最大耐受濃度最小有效濃度中毒范圍治療范圍無效范圍血漿藥物濃度血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系藥物每日劑量（mg）相差倍數(shù)被調(diào)查人數(shù)氫氯噻嗪50～2004400利血平0.125～1.08100肼屈嗪50～50010200普萘洛爾40～50015200胍乙啶10～50050200抗高血壓藥的劑量范圍藥物因素機(jī)體因素生理因素：年齡、性別病理因素：肝、腎功能等遺傳因素：環(huán)境因素：制劑因素藥物的相互作用影響血藥濃度的因素藥物嬰兒兒童成人慶大霉素3～61～31～2.5地高辛35～88/30～60茶堿23～362.3～4.54.1～7.0撲熱息痛494.53.6苯妥英25～10010～2012～18小兒與成人藥物半衰期（h）的比較影響因素（年齡）藥物成年人老年人T1/2比值（老年人/成年人）年齡T1/2(h)年齡T1/2(h)卡那霉素20～501.7870～904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奧沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23～347.2560～699.71.34苯巴比妥20～4071＞701071.51阿司匹林212.38773.711.56老年人藥物半衰期的變化影響因素（年齡）Mean±SDplasmaconcentration-timecurvesoflansoprazole

afteranoral30mgdoseinninePMsandninehoEMs影響因素（遺傳）藥物安全范圍大，不必劑量個(gè)體化，如青霉素類抗生素；藥物效應(yīng)強(qiáng)度在臨床上能定量者，可以藥效作為劑量個(gè)體化標(biāo)準(zhǔn)，如降壓藥、降血糖藥；血藥濃度與藥理效應(yīng)無相關(guān)性，如細(xì)胞毒類抗癌藥；無需進(jìn)行TDM的藥物

藥效和毒性反應(yīng)與血藥濃度呈一定相關(guān)性。需長(zhǎng)時(shí)間用藥。判斷藥物療效指標(biāo)不明顯。已知有效濃度范圍和藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)。具有快速、靈敏、準(zhǔn)確和特異性測(cè)定方法。需TDM藥物的基本條件TDM指征（適應(yīng)癥）

毒：安全范圍窄、不良反應(yīng)嚴(yán)重且個(gè)體差異大的藥物

飽：在治療劑量下，具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物

難：藥物中毒反應(yīng)與所治療疾病癥狀相似久：長(zhǎng)期服藥又容易發(fā)生毒性反應(yīng)的藥物

聯(lián)：聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生相互作用

變：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變腎、肝、心和胃腸道等臟器疾患生物利用度差異大的藥物，同劑量時(shí)血濃差異大找：常用劑量下無效需查找原因時(shí)個(gè)別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥。提供醫(yī)學(xué)法律依據(jù)。

需進(jìn)行TDM的藥物抗菌藥物：慶大霉素，阿米卡星，奈替米星，妥布霉素，卡那霉素等氨基糖苷類，氯霉素，去甲萬古霉素和萬古霉素等。

精神神經(jīng)系藥：苯巴比妥，苯妥英鈉，卡馬西平，撲米酮，丙戊酸和乙琥胺等。

心血管系統(tǒng)藥：地高辛，洋地黃毒甙，普魯卡因酰胺，奎尼丁和利多卡因等。

呼吸系統(tǒng)藥：茶堿，氨茶堿等。

抗腫瘤藥：甲氨蝶呤等。5治療藥物監(jiān)測(cè)撲米酮?jiǎng)e名：美速林;密蘇林;去氧苯比妥,撲癇酮,麥蘇林,去氧苯巴比妥作用與苯巴比妥相似，在體內(nèi)約有25%氧化為苯巴比妥，另一部分裂解為苯乙基丙二酰胺，撲米酮及其代謝產(chǎn)物均有抗癲癇活性，臨床主要用于使用其他抗癲癇藥無效的癲癇大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無效。與苯妥英鈉合用能增強(qiáng)療效。5治療藥物監(jiān)測(cè)膜穩(wěn)定作用，能降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，從而降低細(xì)胞的興奮性，延長(zhǎng)不應(yīng)期；也可能增強(qiáng)GABA的突觸傳遞功能。主治用途：癲癇作用，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最有效,對(duì)大發(fā)作、局限性發(fā)作、和混合型癲癇也有效，減輕精神異常對(duì)伴有精神癥狀的癲癇尤為適宜。對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛療效較英妥類納好，有抗利尿作用,預(yù)防或治療躁狂抑郁癥、抗心律失常。某些藥物的治療濃度范圍和中毒濃度（μg/ml）

某些藥物的治療濃度范圍和中毒濃度（μg/ml）給藥方案?jìng)€(gè)體化的步驟明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察臨床療效測(cè)定血藥濃度維持原方案治療好處理數(shù)據(jù)，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，重新不好病人醫(yī)生實(shí)驗(yàn)室了解情況提出請(qǐng)求解釋結(jié)果實(shí)驗(yàn)室的工作關(guān)系圖1.明確測(cè)定目的，掌握資料2.將實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值作比較3.求算病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并與群體比較4.綜合判斷，是否修改原給藥方案結(jié)果解釋比較結(jié)果應(yīng)考慮的因素實(shí)測(cè)值＞或＜預(yù)測(cè)值病人是否按醫(yī)囑用藥藥物制劑的生物利用度偏高或偏低，ka比預(yù)想的慢或快，與采樣時(shí)間也有關(guān)，蛋白結(jié)合率增加或下降消除比預(yù)想的快或慢Vd比預(yù)想的小或大實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值不符合時(shí)應(yīng)考慮的因素比較結(jié)果應(yīng)考慮的因素Cp在有效范圍內(nèi)，臨床有效，參數(shù)與已知的一致給藥方案合適，不需修改Cp＜有效范圍，臨床有效，參數(shù)與已知的不一致給藥方案合適，待病情有變?cè)贉y(cè)Cp＜有效范圍，臨床無效，參數(shù)與已知的不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案后再測(cè)Cp在有效范圍內(nèi)，臨床無效，參數(shù)與已知的一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案，慎重地提高Cp,密切觀察臨床情況綜合判斷和處理意見峰—谷濃度法調(diào)整給藥方案

TDM的藥物濃度分析方法簡(jiǎn)介放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）酶免疫法（enzymeimmunoassay，EIA)，或稱酶聯(lián)免疫吸附分析法（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）熒光免疫法（fluoroimmunoassay，F(xiàn)IA）高效液相色譜法（highperformanceliquidchromatography，HPLC）微生物測(cè)定法（microbiologyassay）適用于抗菌藥物濃度測(cè)定。分析藥物濃度方法：樣本采集方法:測(cè)定什么（內(nèi)容）原形藥物游離藥物活性代謝物對(duì)映體作用部位藥物濃度個(gè)體化給藥方案的制定

(1)

穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法:直接測(cè)得穩(wěn)態(tài)濃度原理:穩(wěn)態(tài)濃度∝劑量

例:某人口服茶堿,每8小時(shí)一次,每次100mg,3天后（已達(dá)穩(wěn)態(tài)）在某次服藥前測(cè)血濃4mg/L,要求達(dá)最低有效濃度8mg/L以上,求此病人的合適劑量。

（2）

重復(fù)一點(diǎn)法求K:消除相時(shí)取血例：第一次給病人靜脈注射某藥100mg，6h后采血，然后立即再iv100mg。同樣，在第二次給藥后6h時(shí)采第二個(gè)血樣。測(cè)得C1及C2分別為1.65mg/L和2.5mg/L,試求動(dòng)力學(xué)參數(shù)k及Vd。（0.111/h,31.14L)5治療藥物監(jiān)測(cè)AlmostpureeliminationTDM的注意事項(xiàng)：測(cè)定技術(shù)和方法—靈敏度高、特異性強(qiáng)和樣品用量少。正確認(rèn)識(shí)血藥濃度測(cè)定的臨床意義和價(jià)值。掌握好采血時(shí)間—能充分反映血藥濃度的全過程。測(cè)定血中什么—總濃度、游離型藥物原藥、活性代謝產(chǎn)物5.樣品必須及時(shí)測(cè)定及送出報(bào)告例題62歲女性患者，50kg，服用地高辛0.25mg/日數(shù)月，疑似中毒，測(cè)地高辛濃度為4μg/L，血肌酐3mg/dl，停藥后多長(zhǎng)時(shí)間地高辛濃度可以降到2μg/L？以后的維持量應(yīng)該多少？1.計(jì)算地高辛的半衰期CLdi=(D/T)×F/Css=43.75(L/d)或CLcr=(140-年齡)×體重/72Ccr=18.06(ml/min)CLdi=(0.88CLcr+0.33)×BW=42.83(L/d)經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算VdVd=(3.12CLcr+3.84)×BW=240(L)T1/2=0.693Vd/CLdi=3.8(d)Ke=0.693/T1/2，t=ln(C1/C2)/ke2.維持2μg/L穩(wěn)態(tài)濃度的劑量RA=Css×CLdi=2×43.75=0.0875(mg/d)/0.7=0.125mg/d×5治療藥物監(jiān)測(cè)部分患者的用藥方案病例劑量(mg)用法谷濃度峰濃度臨床表現(xiàn)A0.1251/d0.511.35心衰不能控制

0.18751/d0.761.98偶有心衰

0.06251/8h0.971.39心衰控制理想C0.1251/d0.661.19心衰不能控制

0.06251/8h1.211.46心衰控制理想E0.1251/d2.553.08中毒

0.06251/12h2.662.92中毒

0.06251/d1.271.54心衰控制理想5治療藥物監(jiān)測(cè)給藥方案根據(jù)肌酐清除率調(diào)整8~25，26~49，50~79ml/min，分別0.125、0.1875、0.25mg，每天一次。苯妥因鈉一患者70kg，為迅速控制癲癇發(fā)作需要多大的負(fù)荷劑量。LD=VdCef

=0.65L/kg×70kg×20mg/L=989mg靜脈緩慢注射或間隔兩小時(shí)分三次口服假定該患者長(zhǎng)期口服300mg苯妥因鈉，但驚厥不能控制，測(cè)血藥濃度8mg/L，血藥濃度欲達(dá)到15mg/L，如何調(diào)整劑量？解Vm=(D/T)(Km+C)/C=414(mg/d)D/T=VmC/(Km+C)=326.8(mg/d)，即355mg/d劑量增加16%，穩(wěn)態(tài)藥物濃度將增加日劑量可以300mg和400mg交替使用若上述患者消除半衰期較長(zhǎng)，改用新的維持量需要一周才達(dá)到有效值，欲迅速達(dá)到15mg/L的濃度，需追加多大的負(fù)荷量？解：LD=VdCef

=2L/kg×70kg×(15-8)mg/L=318.5mg，即346mg例題某癲癇患者，服用苯妥英鈉常規(guī)劑量300mg/d以控制癲癇發(fā)作，患者有腎小球腎炎但腎功能正常，血漿蛋白濃度20g/L，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度6mg/L，試計(jì)算該患者血漿蛋白正常時(shí)（假定正常值為44g/L）相當(dāng)?shù)难帩舛?。血藥濃度與血漿蛋白濃度的關(guān)系

C*/C=(1-αf)[P*/P]+αfC=C*/{(1-αf)[P*/P]+αf}P:正常血漿蛋白濃度，P*：變化的血漿蛋白濃度C:正常血漿濃度蛋白時(shí)的藥物濃度C*:血漿蛋白濃度變化時(shí)的藥物濃度αf：游離藥物與總血藥濃度的比率C=C*/{(1-αf)[P*