藥物制劑的穩(wěn)定性-2

15藥物制劑的穩(wěn)定性1教學要求：1、掌握藥物制劑的穩(wěn)定性及影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法2、了解制劑中藥物的化學降解途徑2一、概述（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定是指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質量穩(wěn)定的程度。

3藥物制劑在貯存期間若不穩(wěn)定，藥物分解變質，不僅藥效降低，甚至產生有毒物質，由此會造成在經濟上的巨大損失。一個制劑產品，從原料合成、劑型設計到制劑生產，穩(wěn)定性研究始終是貫穿其中的重要內容，我國規(guī)定新藥申報必須呈報有關穩(wěn)定性資料。4（二）藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面

1、化學穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學反應，使藥物含量(或效價）、色澤產生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，片劑裂片以及崩解度、溶出速度改變

53、生物學穩(wěn)定性：藥物制劑受微生物的污染，而產生霉變、腐敗、酸敗等

。6二、制劑中藥物化學降解途徑（一）水解反應1．酯類藥物含有酯鍵藥物的水溶液，可在H+或OH–或廣義酸堿催化下發(fā)生水解反應，乙酰水楊酸水解后可產生醋酸的臭味。2．酰胺類藥物酰胺及內酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。青霉素類、頭孢菌素類、利多卡因、對乙酰氨基酚等也屬此類藥物。

7酯類（包括內酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產生酸性物質，滅菌后pH下降，有水解8如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過程如下：9（二）氧化反應（自由基）1．酚類藥物酚類藥物分子中含有酚羥基，極易被氧化，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后生成有色物質，最后產物為黑色素。腎上腺素的氧化生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。2．烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，色澤變黃。10碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）11吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產品質量。12三、影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等13（一）處方因素的影響及解決措施1、pH的影響水解和氧化反應，都易受溶液H+

或OH-

的催化，反應速度常數為

lgK=lgKH+-pH以lgk對pH作圖，14確定最穩(wěn)定的pH值是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題，pH值調節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面。152．溶劑的影響溶劑作為化學反應的介質，對藥物的水解反應影響很大。溶劑對水解反應的影響是溶劑的極性，衡量極性大小用介電常數。對于易水解藥物，可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑，使溶劑介電常數降低，從而易水解藥物穩(wěn)定性提高。如巴比妥注射液常用60％丙二醇作溶劑，可降低水解速度。163、表面活性劑的影響一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加非極性藥物(如苯、甲苯)極性藥物(如對羥基苯甲酸)兩親性藥物(如水楊酸)17如苯佐卡因應用在5％十二烷基硫酸鈉溶液中，這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束，膠束具有屏障作用，阻止OH-進入膠束，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。表面活性劑也有使某些藥物分解速度加快的情況，如聚山梨酯80使微生素D穩(wěn)定性下降。18（二）環(huán)境因素（非處方因素

）溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影響較大濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性包裝材料是各種產品都必須考慮的問題

19

1、溫度溫度

，反應速度，根據Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應速度約增加2~4倍。穩(wěn)定化方法：降低生產、滅菌與貯存溫度；改進生產工藝

對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設計合適的劑型（如固體劑型），生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。202、光線穩(wěn)定化方法：避光操作、包裝與貯存對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝甚為重要。213、空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）穩(wěn)定化方法：除氧,加入抗氧劑（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），充惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（注射劑充CO2、N2），抽真空（固體制劑）。22（2）加入抗氧劑水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等使用抗氧劑時，還應注意與主藥是否發(fā)生相互作用。234、金屬離子制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子催化氧化反應速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應加快10000倍。24穩(wěn)定化方法：選用高純度原輔料;避免使用金屬器具;加金屬離子螯合劑依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯合應用，效果更佳。25

5、濕度與水分對易吸潮的固體制劑穩(wěn)定性的影響特別重要水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應就在固體表面液膜中進行。穩(wěn)定化方法：控制原料水分含量；控制生產環(huán)境中的相對濕度，采用包衣技術或防潮的包裝材料。26

6．包裝材料的影響

藥物制劑在環(huán)境中，要受到熱、光、水蒸氣及空氣(氧)的影響，包裝設計就是要排除這些因素的干擾，保證藥物制劑的穩(wěn)定性。

27（三）藥物制劑的包裝及貯存藥物制劑的貯存條件主要考慮光、熱、濕、衛(wèi)生條件等的影響，一般置陰涼(20℃以下)、通風、干燥處貯存受潮后易分解變質的藥物，可在包裝容器內放入干燥劑(如干燥硅膠等)散劑易吸濕，吸濕后可出現潮解、結塊、變色、分解、霉變等一系列不穩(wěn)定現象，因此散劑的包裝與貯藏的重點在防濕；28高濕度(RH>60％)不僅使膠囊易吸濕變粘、膨脹、溶出性質發(fā)生變化，而且利于微生物滋生一般應選用密封性能好的玻璃容器或透濕系數小的特制鋁塑容器，密封貯藏于干燥、陰涼處。29（四）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

1、改進劑型及生產工藝（1）制成固體制劑在水溶液中是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。30

（2）制成微囊或包合物維生素A----微囊；薄荷油----包合物（3）直接壓片或包衣一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。3132（四）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法2．制成難溶性的鹽容易發(fā)生水解的藥物制成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性，如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G，穩(wěn)定性顯著增加32穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進行加速試驗與長期試驗，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行原料藥供試品應是一定規(guī)模生產的，供試驗品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品應是一定規(guī)模生產的，如片劑（或膠囊劑）至少在1~2萬片（或粒），其處方與生產工藝應與大生產一致。特殊劑型特殊品種所需數量根據具體情況靈活掌握。四藥物穩(wěn)定性試驗方法33供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產品一致；研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物和其他變化所生成的產物）檢查方法，并對方法進行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視有關物質的檢查。34（一）影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質分析方法提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進行以下實驗。35供試品開口置適宜的潔凈容器中，60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40

C條件下同法進行試驗。若60

C無明顯變化，不再進行40

C試驗。1.高溫試驗36供試品開口置恒濕密閉容器中，在25

C分別于相對濕度（90

5）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%

5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75

1%，15.5~60

C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25

C）。2.高濕度試驗37供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內，于照度為4500

500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）。3.強光照射試驗38加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對濕度75

5%的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度

2

C，相對濕度

5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。（二）加速試驗39在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，3個月資料可用于新藥申報臨床試驗，6個月資料可用于申報生產。在上述條件下，如六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30

2

C，相對濕度60

5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40

C相對濕度64%~61.5%）進行加速試驗，時間仍為六個月。40對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4~8

C）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25

2

C，相對濕度60

5%的條件下進行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30

2

C、相對濕度60

5%的條件進行試驗，其它要求與上述相同。41對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度20

2%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25

C，相對濕度22.5%）進行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據。42長期試驗(Long-termtesting)是在接近藥品的實際貯存條件25℃

2℃下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對濕度60

10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數據，應進行統計分析。（三）長期試驗43對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6

2

C的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝、應裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。44（四）穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質、吸濕性以及根據品種性質選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關物質。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質，如乳膏還應檢查有分層現象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質。45滴眼劑如為澄清液，應考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。丸劑性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質。乳劑性狀、含量、分層速度、有關物質?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細度、有關物質。46酊劑

性狀、含量、有關物質、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關物質。計量吸入氣霧劑容器嚴密性、含量、有關物質、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關物質。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關物質、釋放度。搽劑性狀、含量、有關物質。47一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數值，以標示量%對時間進行直線回歸，得回歸方程，求出各