醫(yī)院培訓(xùn)課件：《惡性腫瘤的分子靶向治療》

惡性腫瘤的分子靶向治療

主要內(nèi)容

第一節(jié)腫瘤分子靶向治療概述第二節(jié)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)第三節(jié)腫瘤的分子靶向治療第四節(jié)部分腫瘤的分子靶向治療第一節(jié)腫瘤分子靶向治療概述腫瘤分子靶向治療概述傳統(tǒng)腫瘤治療腫瘤傳統(tǒng)治療手術(shù)治療：局部治療手段放療：局部治療手段化療：全身治療手段化療是最主要的全身治療手段存在的問題：屬細(xì)胞毒性藥物，選擇性差，毒性大需要發(fā)展特異性強(qiáng)，毒副作用小的新型全身治療方式腫瘤分子靶向治療概述腫瘤分子靶向治療的出現(xiàn)誕生契機(jī)近年來，伴隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制研究的逐漸深入，針對腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的干預(yù)成為可能，腫瘤的分子靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。1997年，第一個(gè)靶向藥物“利妥昔單抗”上市目前已有數(shù)十種靶向藥物獲準(zhǔn)上市，數(shù)百種靶向新藥正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，今天的腫瘤醫(yī)學(xué)已經(jīng)進(jìn)入了分子靶向治療的新時(shí)代。腫瘤分子靶向治療概述腫瘤分子靶向治療

利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子、關(guān)鍵基因、細(xì)胞受體和調(diào)控分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合或特異作用于這些靶分子的抗體、配體、小分子化合物等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康囊活惎煼?。腫瘤分子靶向治療概述腫瘤分子靶向治療與傳統(tǒng)化療比較傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)細(xì)胞周期，DNA,RNA或蛋白質(zhì)癌特異蛋白分子、核苷酸片斷、信號傳導(dǎo)通路選擇性選擇性差治療窗窄特異性較高毒性毒性大造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)低的非特異性毒性療效姑息作用、不能預(yù)測、差別很大有可能通過檢測基因的突變和其它標(biāo)志物預(yù)測療效而療效明顯腫瘤分子靶向治療概述靶向治療核心“分子靶標(biāo)”腫瘤分子標(biāo)志物：

與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，結(jié)構(gòu)功能異常的基因或異常表達(dá)的基因產(chǎn)物。

如：活化的癌基因、失活的抑癌基因激素及受體、生長因子及受體、激酶及表型分子腫瘤分子標(biāo)志物應(yīng)用

1、腫瘤診斷：特異性，識別、診斷價(jià)值

2、腫瘤治療：有效性，治療價(jià)值腫瘤分子靶向治療概述靶向治療的優(yōu)勢特異性高

毒副作用小靶向治療的不足靶向藥物價(jià)格昂貴對患者具有選擇性腫瘤分子靶向治療概述需注意的兩點(diǎn)問題靶向藥物多與化療藥物聯(lián)用靶向藥物必需結(jié)合“分子靶標(biāo)”的檢測

腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性：多階段、多因素、多通路腫瘤靶向藥物：靶點(diǎn)單一

存在相應(yīng)的分子指證時(shí)，才有效。腫瘤分子靶向治療概述靶向治療的前景“分子標(biāo)靶”的篩選靶向藥物的開發(fā)

隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究的深入、新分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、新靶向藥物的篩選以及新技術(shù)新設(shè)備的研發(fā)，腫瘤分子靶向治療必將快速發(fā)展成為一種重要的腫瘤治療新手段。第二節(jié)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤的定義

腫瘤：機(jī)體在致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平失掉了對其生長的正常調(diào)控，異常增生而形成的新生物。惡性腫瘤：增長迅速，具侵襲性及轉(zhuǎn)移性，無有效治療，常致死。惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征增殖生長失控程序性死亡受阻分化成熟障礙侵襲轉(zhuǎn)移增強(qiáng)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生的多因素、多階段、多基因性激發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移階段組織增生早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤結(jié)腸癌多種分子事件累積，終致腫瘤發(fā)生。不同腫瘤累積的分子事件不同。腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)“生長”失控“死亡”受阻“分子標(biāo)靶”篩選范圍腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)癌基因信號傳導(dǎo)腫瘤的血管生成細(xì)胞凋亡細(xì)胞周期抑癌基因腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)中心法則

腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)癌基因信號傳導(dǎo)腫瘤的血管生成細(xì)胞凋亡細(xì)胞周期抑癌基因蛋白質(zhì)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)1、癌基因

存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。病毒癌基因一類存在于腫瘤病毒（大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒）中的、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。

細(xì)胞癌基因存在于正常的細(xì)胞基因組中，與病毒癌基因有同源序列，具有促進(jìn)正常細(xì)胞生長、增殖、分化和發(fā)育等生理功能。

原癌基因在正常細(xì)胞內(nèi)未激活的細(xì)胞癌基因叫原癌基因，

腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)癌基因產(chǎn)物分類與功能

⑴生長因子類；⑵生長因子受體類；

⑶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子;

⑷細(xì)胞周期相關(guān)蛋白；⑸凋亡相關(guān)蛋白；⑹轉(zhuǎn)錄因子腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)癌基因的活化與致癌功能點(diǎn)突變:

DNA序列中某一個(gè)堿基被另一堿基替換，或單個(gè)堿基的插入或缺失

H-ras:code12GT點(diǎn)突變（膀胱癌）重排:

原基因與啟動(dòng)子/增強(qiáng)子分離后分別插入新的部位

Ab1易位：t（9：22）（q34：q11）費(fèi)城染色體（CML）

擴(kuò)增:

基因結(jié)構(gòu)不改變而基因拷貝數(shù)增加且伴有細(xì)胞遺傳學(xué)的改變

表達(dá)倍增（乳腺癌）

erbB基因擴(kuò)增：雙拷貝超拷貝均染區(qū)（HSR），雙微體（DMS）

甲基化:甲基化水平越低，表達(dá)水平越高

基因過量表達(dá)：基因表達(dá)水平異常腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)部分以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的分子靶向治療

基因活化機(jī)制蛋白功能腫瘤類型靶向藥物EGFR突變、擴(kuò)增、重排生長因子受體肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等吉非替尼、西妥昔單抗等Neu(Her2)擴(kuò)增生長因子受體乳腺癌、卵巢癌等曲妥珠單抗等c-Met擴(kuò)增、過表達(dá)跨膜酪氨酸激酶受體胃癌等Foretinib等Bcl-2染色體易位抗凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤等ABT-737等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)2、抑癌基因

存在于細(xì)胞基因組內(nèi)的一類能抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。又稱腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），或抗癌基因（antioncogene）。確定一個(gè)抑癌基因需符合三個(gè)基本條件：①惡性腫瘤中存在該基因的結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)缺陷；②惡性腫瘤對應(yīng)的正常組織中必須有該基因的正常表達(dá)；③將野生型基因?qū)朐摶虍惓５哪[瘤細(xì)胞內(nèi)，可部分或完全抑制其惡性表型。

腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)抑癌基因的生理功能

①參與細(xì)胞周期調(diào)控，抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化；（如Rb、p53、WT1、VHL、p15、p16、p21等）②參與DNA損傷后修復(fù)與復(fù)制，保證DNA遺傳穩(wěn)定性；（如p53、BRCA1和BRCA2等）③細(xì)胞外膜的編碼產(chǎn)物具有細(xì)胞粘附分子樣功能（如DCC）；④產(chǎn)物與細(xì)胞骨架蛋白相連，參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和信號傳遞；（如APC、NF2、PTC、DPCa/smad4等）⑤編碼GTP酶活化蛋白或磷酸酶，通過降低癌基因（如Ras，akt等）產(chǎn)物活性而發(fā)揮抑癌功能（如NF1、PTEN等）。

腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)抑癌基因的的失活與抑癌機(jī)制點(diǎn)突變：特定類型的腫瘤有其特定的突變熱點(diǎn)（hot-spot）和突變頻率。如p53基因的點(diǎn)突變存在于50%以上的腫瘤中。純合性丟失：二個(gè)等位基因均丟失（如Rb基因）等位基因丟失：

雜合性丟失：一個(gè)等位基因位點(diǎn)的丟失（更為常見）與癌基因產(chǎn)物結(jié)合：

Rb蛋白能與HPV16/18癌基因產(chǎn)物E7及腺病毒E1A結(jié)合

P53蛋白能與HPV16/18癌基因產(chǎn)物E6及腺病毒E1B結(jié)合高甲基化：啟動(dòng)子甲基化程度與基因表達(dá)呈反比，腫瘤細(xì)胞常呈現(xiàn)抑癌基因的高甲基化

四、惡性腫瘤的分子改變與分子標(biāo)靶部分以抑癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的分子靶向治療

基因失活機(jī)制功能腫瘤類型靶向藥物P53突變、缺失1、參與周期調(diào)節(jié)促進(jìn)損傷修復(fù)2、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡3、抑制腫瘤細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移4、抑制腫瘤血管生成普遍出現(xiàn)于胃癌、結(jié)腸癌等各類腫瘤P53基因替代治療等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)3、信號傳導(dǎo)定義

細(xì)胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，所引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始的過程。信號傳導(dǎo)系統(tǒng)基本組成：

細(xì)胞外因子、受體、聯(lián)結(jié)蛋白、G蛋白、第二信使、胞內(nèi)激酶、核受體

腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)細(xì)胞外因子刺激細(xì)胞增殖的因子生長因子：其受體均具酪氨酸激酶活性，特異性、多樣性、家族性、交叉性。如EGF細(xì)胞因子：其受體本身都不具有激酶活性，如白介素激素、神經(jīng)遞質(zhì)：通過G蛋白聯(lián)結(jié)受體傳遞信號，如生長激素其他細(xì)胞外因子：抗原、腫瘤壞死因子等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)受體酪氨酸激酶受體胞外區(qū)：一段糖基化肽鏈，配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)膜內(nèi)區(qū)：具酪氨酸激酶活性此類受體已發(fā)現(xiàn)超過50個(gè)，結(jié)構(gòu)、激活方式、作用機(jī)制相似。G蛋白聯(lián)接受體：七次跨膜蛋白受體需聯(lián)接G蛋白細(xì)胞因子受體：白介素受體等粘附因子受體：Ig超家族傳導(dǎo)細(xì)胞生長信號的兩條主要通路：酪氨酸激酶受體通路、G蛋白聯(lián)接受體通路腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)酪氨酸激酶受體G蛋白聯(lián)接受體腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)聯(lián)結(jié)蛋白

錨定作用，促進(jìn)蛋白-蛋白相互作用。G蛋白指那些需結(jié)合三磷酸鳥苷酸（GTP）后才能發(fā)揮功能的蛋白。經(jīng)典G蛋白：由3個(gè)亞單位組成（α、β、γ）小分子量G蛋白：只有一條肽鏈（如Ras蛋白）腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)第二信使

一般指由刺激細(xì)胞生長的生長因子等與受體結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的具有生物活性的一些小分子。如cAMP、cGMP等。大多通過激活G蛋白聯(lián)結(jié)受體產(chǎn)生。胞內(nèi)激酶

胞內(nèi)激酶構(gòu)成級聯(lián)反應(yīng)，傳導(dǎo)信號，大多為絲氨酸/蘇氨酸激酶，如MAPK通路。核受體

位于胞漿，大多本身就是轉(zhuǎn)錄因子，部分激素通過核受體傳導(dǎo)信號，如性激素等。腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)通路分類細(xì)胞的生命活動(dòng)：細(xì)胞增值的傳導(dǎo)通路細(xì)胞的類型：如B淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路受體的類型：如酪氨酸激酶受體傳導(dǎo)通路激酶的類型：如MAP激酶傳導(dǎo)通路注意：研究目的不同，使用不同分類方法腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)主要信號傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶受體通路（細(xì)胞生長相關(guān)）

配體/受體/Ras/Raf/MEK/MAPK/轉(zhuǎn)錄因子G蛋白聯(lián)結(jié)受體通路（細(xì)胞生長相關(guān)）

配體/受體/第二信使（CAMP/PIP3)/PKA/轉(zhuǎn)錄因子

Ras/Raf/MEK/MAPK/轉(zhuǎn)錄因子TNF通路：與細(xì)胞凋亡相關(guān)其他：TGF-β通路，Wnt通路等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)酪氨酸激酶受體通路G蛋白連接受體通路腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)通路異常與腫瘤

腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，由于正常基因調(diào)控紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞信號傳遞網(wǎng)絡(luò)異常，常見異常如下：增殖失控：細(xì)胞生長、增殖通路異?；罨蛲鍪茏瑁旱蛲鱿嚓P(guān)通路受阻侵襲與轉(zhuǎn)移：相關(guān)通路異常腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)部分以信號傳導(dǎo)為靶點(diǎn)的分子靶向治療

靶點(diǎn)舉例分子靶向治療策略相關(guān)靶向藥物受體EGFR1、胞外抗體阻斷2、胞內(nèi)酪氨酸激酶活性抑制1、西妥昔單抗2、厄洛替尼胞內(nèi)激酶Raf抑制B-raf突變體異常激酶活性索尼非尼等胞內(nèi)激酶MEK抑制MEK激酶活性CI-1040等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)4、細(xì)胞周期定義

細(xì)胞的生長、分裂具有周期性。通常將細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始生長，到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程成為細(xì)胞周期?；具^程：細(xì)胞分裂間期1、G1期：為DNA合成做準(zhǔn)備2、S期：DNA、組蛋白合成，中心粒復(fù)制3、G2期：為分裂期做準(zhǔn)備細(xì)胞分裂期有絲分裂經(jīng)前、中、后、末期，由一個(gè)母細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞。細(xì)胞周期的調(diào)控核心機(jī)制：

細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）機(jī)制(一組蛋白激酶）。核心：CDKs正向調(diào)節(jié)：細(xì)胞周期素（cyclins），時(shí)相起伏性負(fù)向調(diào)節(jié)：細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物(CKIs)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)細(xì)胞周期的調(diào)控CDK/cyclin活性CDKscyclinsG1期CDK4、CDK6cyclinDG1/S轉(zhuǎn)換期CDK2cyclinES期CDK2cyclinAG2/M轉(zhuǎn)換期CDK1（CDC2）cyclinA分裂期CDK1（CDC2）cyclinB細(xì)胞周期所有時(shí)相CDK7cyclinH腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)細(xì)胞周期與腫瘤細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞DNA損傷檢測點(diǎn)DNA無損傷--繼續(xù)細(xì)胞周期

DNA損傷修復(fù)--繼續(xù)細(xì)胞周期

不可修復(fù)--細(xì)胞凋亡時(shí)相次序檢測點(diǎn)

如P53基因突變：DNA損傷檢測點(diǎn)功能降低，遺傳不穩(wěn)定性增加，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制的破壞“驅(qū)動(dòng)”：Cyclin等“剎車“：CKIs、Rb、P53等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)部分以細(xì)胞周期為靶點(diǎn)的分子靶向治療

靶點(diǎn)分子靶向治療策略相關(guān)靶向藥物CDK/cyclin腫瘤細(xì)胞中CDK/cyclin復(fù)合物大量出現(xiàn)，其生理功能需ATP，以抑制物與ATP競爭可降低CDK/cyclin復(fù)合物活性星孢菌素等細(xì)胞有絲分裂利用小分子藥物直接干擾微管功能，不改變微管結(jié)構(gòu)Hesperadin等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)5、細(xì)胞凋亡定義

指在特定時(shí)空中發(fā)生的、受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞“自殺”現(xiàn)象。呈現(xiàn)獨(dú)特的、有別于細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特點(diǎn)。分為誘導(dǎo)、效應(yīng)和降解三個(gè)時(shí)期。細(xì)胞凋亡的兩條主要途徑：死亡受體途徑例：凋亡誘導(dǎo)信號--與死亡受體（DR）結(jié)合--caspase酶原激活--系列生物效應(yīng)--細(xì)胞凋亡線粒體途徑例：凋亡誘導(dǎo)信號--線粒體膜通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（MMP)持續(xù)開放--釋放caspase活化物--caspase酶原激活--系列生物效應(yīng)--細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡的調(diào)控“中央處理器”：

天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）凋亡抑制：Bcl-2基因、Survivin等凋亡活化：P53基因等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)細(xì)胞凋亡與腫瘤

惡性腫瘤的發(fā)病過程中，細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制幾乎涉及凋亡信號途徑的所有方面。其中研究最深入、廣泛的是凋亡抑制基因和凋亡活化基因的異常。Bcl-2基因：在多種腫瘤中存在染色體易位P53基因：基因缺失或突變可見于50%以上惡性腫瘤Bcr-abl：見于多數(shù)慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML），染色體易位t（9；

22），相應(yīng)融合蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化并抑制凋亡速率。PML-RARα：見于急性早幼粒細(xì)胞白血（APL），染色體易位t（15；17），相應(yīng)融合蛋白阻止APL細(xì)胞分化并抑制凋亡速率。腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)部分以細(xì)胞凋亡為靶點(diǎn)的分子靶向治療

靶點(diǎn)分子靶向治療策略相關(guān)靶向藥物Bcl-2Bcl-2阻斷劑ABT-737、G3139（Bcl-2反義寡核苷酸）Bcl-AblAbl酪氨酸抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）、尼羅替尼等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)6、血管生成

血管生成是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長。血管生成驅(qū)動(dòng)力：缺氧、低血糖、原癌基因轉(zhuǎn)化等血管生成依賴旁分泌血管生成信號，這些信號可誘導(dǎo)參與血管生成的細(xì)胞增殖和遷移并組裝成有功能的血管腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)影響血管生成的因素促血管生成因子

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、輔助受體、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、血管生成素、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑、細(xì)胞黏附分子受體血管抑制因子

內(nèi)皮抑素（EDS）、血管抑制素（AS）、血小板因子-4、其他內(nèi)源性血管生成抑制物腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤的重要驅(qū)動(dòng)力，腫瘤生長分為無血管期和血管期。腫瘤血管期：體積超過1~2立方毫米即進(jìn)入血管期

腫瘤需新生血管維持營養(yǎng)和排泄代謝物，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成的一般步驟一般包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞釋放血管生成因子激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細(xì)胞生長腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)腫瘤血管生成促腫瘤血管生成物質(zhì)

主要是一大類生長因子或細(xì)胞因子類物質(zhì)，如VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、IL-1等。VEGF

在血管的發(fā)生中起重要作用，在原位腫瘤的形成、生長以及在轉(zhuǎn)移瘤的形成中起重要作用。腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)部分以血管形成為靶點(diǎn)的分子靶向治療

靶點(diǎn)分子靶向治療策略相關(guān)靶向藥物VEGFVEGF抗體貝伐單抗VEGFR-2抗體IMC-IC11競爭VEGF與其受體結(jié)合VEGF-Trap等TKI抑制劑索拉非尼、舒尼替尼等MMP細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）TIMP、Marimastat等內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑抑制內(nèi)皮細(xì)胞增值、遷徙，誘導(dǎo)凋亡Endostain、angionstain等腫瘤分子靶向治療的分子基礎(chǔ)部分以血管形成為靶點(diǎn)的分子靶向治療

靶點(diǎn)分子靶向治療策略相關(guān)靶向藥物EGFREGFR受體封閉西妥昔單抗、帕尼單抗等TKI抑制吉非替尼、厄洛替尼等Her2EGFR受體封閉曲妥珠單抗等TKI抑制拉帕替尼等第三節(jié)腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療一、腫瘤的分子標(biāo)志物二、腫瘤分子靶向治療特點(diǎn)三、抗腫瘤分子靶向藥物的臨床應(yīng)用策略四、腫瘤的分子靶向藥物五、問題與展望一、腫瘤的分子標(biāo)志物腫瘤分子標(biāo)志物的特點(diǎn)理想的腫瘤分子標(biāo)志物：1.敏感性高敏感性：某種腫瘤病人出現(xiàn)陽性結(jié)果的頻率（真陽性率）2.特異性好特異性：未患某種腫瘤之人出現(xiàn)陰性結(jié)果的頻率（真陰性率）3.可判斷預(yù)后

PSA-協(xié)助前列腺癌分期；HER2-預(yù)后判斷4.能評價(jià)藥敏

MDR1-ADM；BCRP-MTX；TOPOII-喜樹堿（采用耐藥逆轉(zhuǎn)劑）5.指導(dǎo)靶向治療

B細(xì)胞淋巴瘤：CD20陽性-美羅華；乳腺癌：ER、PR陽性-他莫希芬；HER2陽性-赫賽丁6.檢測方法簡便、準(zhǔn)確、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)等

分子標(biāo)志物已成為腫瘤靶向治療適宜人群篩選、療效預(yù)測和預(yù)后評估的重要指標(biāo)，準(zhǔn)確、有效檢測分子標(biāo)志物是否存在“突變”？存在什么“突變”？具有重要意義。一、腫瘤的分子標(biāo)志物腫瘤分子標(biāo)志物“突變”的常見檢測方法基因突變檢測方法：測序法、FQ-PCR、HRM等基因擴(kuò)增檢測方法：免疫組化、FISH等染色體易位檢測方法：染色體分析一、腫瘤的分子標(biāo)志物例：基因突變檢測方法常見的基因突變類型有點(diǎn)突變、缺失、插入等。檢測方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)直接測序法結(jié)果準(zhǔn)確、可檢測未知突變標(biāo)本要求高、過程復(fù)雜、成本較高、靈敏度較低熒光PCR法靈敏度較高，過程簡單，特異檢測突變位點(diǎn)不能檢測未知突變，不能得到序列信息高分辨率融解曲線法（HRM）方法簡單、快速，可檢測各種突變類型要求樣品量高，只能分析純度單一小片段DNA，不能得到具體突變位點(diǎn)和類型突變富集--液相芯片技術(shù)

靈敏度高，可檢測位點(diǎn)較多不能檢測未知突變，操作復(fù)雜耗時(shí)長，易污染髙效液相色譜法（DHPLC）操作簡單快速不能得到具體突變位點(diǎn)和類型，結(jié)果判讀易出錯(cuò)，檢測多片段時(shí)需多個(gè)解鏈溫度一、腫瘤的分子標(biāo)志物基因突變檢測方法小結(jié)直接測序法

準(zhǔn)確性、重復(fù)性佳，可直接檢測基因序列，已知、未知突變均可檢測非直接測序法

通過間接信號或性能檢測突變，大多只能檢測已知突變，不能得到基因序列應(yīng)用注意事項(xiàng)：1、根據(jù)不同使用目的，選擇不同檢測方法。2、根據(jù)突變位點(diǎn)與類型分布情況，選擇不同檢測方法。二、腫瘤分子靶向治療特點(diǎn)屬于病理生理治療：通過封閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子，糾正其病理過程。非細(xì)胞毒性和靶向性特點(diǎn)，對腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：無法達(dá)到劑量限制性毒性和最大耐受劑量。患者的選擇性：分子靶向藥物對特定患者群體有效，腫瘤分子標(biāo)志物檢測尤其關(guān)鍵。三、抗腫瘤分子靶向藥物的臨床應(yīng)用策略靶向藥物使用原則根據(jù)腫瘤類型與基因檢測結(jié)果選用適當(dāng)藥物與傳統(tǒng)放、化療聯(lián)合應(yīng)用不同位點(diǎn)靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用三、抗腫瘤分子靶向藥物的臨床應(yīng)用策略靶向藥物單藥應(yīng)用大多數(shù)單獨(dú)應(yīng)用客觀療效有限，在部分腫瘤治療上有新突破，可提高生活質(zhì)量、延長生存期。IPASS試驗(yàn)：EGFR-TKI可一線治療EGFR突變的NSCLC患者IDEAL1試驗(yàn)等：與傳統(tǒng)化療比，EGFR-TKI二線治療NSCLC患者療效相近，毒副作用降低。靶向藥物與放療聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物與放療聯(lián)合應(yīng)用具有必要性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：EGFR單抗-EGFR表達(dá)下降-放療敏感性增加抗血管生成靶向治療–放療敏感性增加三、抗腫瘤分子靶向藥物的臨床應(yīng)用策略靶向藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用目前為抗EGFR單抗與抗血管生成藥物臨床應(yīng)用的主要方式，可提高客觀療效，延長生存期。乳腺癌：赫賽汀聯(lián)合化療NSCLC:西妥昔單抗聯(lián)合化療分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)貝伐單抗（VEGF單抗）+厄洛替尼（EGFR-TKI）加重毒副反應(yīng)貝伐單抗（VEGF單抗）+舒尼替尼（VEGF等多靶點(diǎn)TKI）三、抗腫瘤分子靶向藥物的臨床應(yīng)用策略多靶點(diǎn)藥物臨床應(yīng)用目前發(fā)現(xiàn)的一些酪氨酸激酶抑制劑具有抗腫瘤多個(gè)靶點(diǎn)作用，在部分腫瘤治療中取得較好的效果。索拉非尼（VEGFR,Raf等）：肝癌、腎癌拉帕替尼（EGFR、Her2）：Her2陽性耐曲妥珠單抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌四、腫瘤的分子靶向藥物正確認(rèn)識分子靶向藥物

靶向藥物局限性靶向藥物只能對特定患者、特定腫瘤類型在一定時(shí)間內(nèi)有效，耐藥情況難以避免。

原因：腫瘤為多因素、多途徑、多階段致病，其間存在一系列不可逆分子錯(cuò)誤的累積。分子靶向藥物僅對致病因素中的個(gè)別因素進(jìn)行干預(yù)，故難以達(dá)到徹底、持久治療，易耐藥。四、腫瘤的分子靶向藥物分子靶向藥物分類（依據(jù)“藥物性質(zhì)”分）

單克隆抗體類1、按來源分：鼠源性單抗、部分人源化單抗、全人源性抗體2、按抗體結(jié)構(gòu)分：完整抗體分子、抗體分子片段小分子化合物類其他類

四、腫瘤的分子靶向藥物按靶點(diǎn)分類的常見腫瘤分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥1、生長因子及其受體（1）抗EGFR的單抗EGFR單抗或人源化單抗西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗等晚期結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤等（2）抗Her2的單抗Her2單抗曲妥珠單抗（赫賽?。┎赐字閱慰谷橄侔?、受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（1）EGFR-TKI四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙）厄洛替尼（特羅凱）非小細(xì)胞肺癌EGFR/Her-2TKI拉帕替尼乳腺癌（2）多靶點(diǎn)TKIEGFR、VEGFR、RET范德他尼甲狀腺髓樣癌、NSCLC（3）IGR-IRIGR-IR單抗AMG479等實(shí)體瘤、非四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥（4）c-Met抑制劑c-MetTKISGX523實(shí)體瘤3、非受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（1）ABL酪氨酸激酶抑制劑Bcr-Abl、Kit、PDGFR伊馬替尼（格列衛(wèi)）、尼羅替尼慢性粒細(xì)胞性白血病（2）ABL/Src酪氨酸激酶抑制劑Bcr-Abl、Src、c-Ket等達(dá)沙替尼慢性髓細(xì)胞樣白血病四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥4、抗腫瘤血管生成（1）抑制血管生長因子活化VEGF單抗貝伐珠單抗（安維?。┙Y(jié)直腸癌（2）基質(zhì)蛋白酶抑制劑（MMPI）MMPI坦諾司他卵巢癌、胰腺癌（3）抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮抑素恩度非小細(xì)胞肺癌四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥（4）抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素抗αVβ3的單抗Vitaxin實(shí)體瘤5、細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原抗CD20單抗利妥昔單抗（美羅華）B淋巴細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤抗CD20單抗Ocrelizumab濾泡性淋巴瘤抗CD20全人單抗Ofatumumab（Arzerra）慢性淋巴細(xì)胞白血病四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥6、蛋白酪氨酸激酶下游分子抑制劑（1）mTOR抑制劑mTOR雷帕霉素乳腺癌mTOR替雷帕霉素腎癌（2）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Ftase替匹法尼血液腫瘤四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥（3）蛋白激酶（PKC）抑制劑PKCBryostatin卵巢癌（4）Aurora激酶抑制劑Aurora-A\B\C，Bcr-AblVX-680血液腫瘤7、凋亡誘導(dǎo)劑（1）腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體（TRAIL-R）TRAIL-1R單抗Mapatumumab結(jié)直腸癌四、腫瘤的分子靶向藥物作用靶點(diǎn)藥物名稱適應(yīng)癥（2）Bcl-2阻斷劑Bcl-2,Bcl-Xl,Bcl-wABT737急性淋巴細(xì)胞白血病Bcl-2反義寡核苷酸G3139乳腺癌、肝癌等8、其他DNA甲基化酶MG98實(shí)體瘤四、腫瘤的分子靶向藥物部分單抗類分子靶向藥物簡介1、西妥昔單抗

一種重組的人鼠嵌合型IgG單抗，靶點(diǎn)為EGFR。作用機(jī)制

①阻斷EGFR信號通路：競爭性抑制、促發(fā)受體內(nèi)吞與降解②介導(dǎo)NK細(xì)胞的ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制①EGFR通路下游分子突變：Kras突變、Braf突變②非依賴EGFR的血管生成：VEDF③其他TK受體的活化：IGF-IR通路活化④EGFR下游信號蛋白非依賴性或持續(xù)活化：PI3K/Akt通路活化適應(yīng)證①西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（限Kras野生型）

②西妥昔單抗聯(lián)合放療一線治療局部晚期頭頸部中鱗癌四、腫瘤的分子靶向藥物2、貝伐珠單抗

一種重組的人源化單抗，選擇性結(jié)合VEGF并阻斷其生物活性，通過使VEGF失活減少腫瘤血管形成，抑制腫瘤生長。耐藥機(jī)制

①替代血管通路的激活②生長因子或VEGFRs水平增加③VEGF突變，逃避抗體結(jié)合適應(yīng)證

①貝伐珠單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

②貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型NSCLC③貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌四、腫瘤的分子靶向藥物3、曲妥珠單抗作用機(jī)制

①阻斷Her2介導(dǎo)的PI3K及MAPK信號通路：促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯與細(xì)胞凋亡②誘導(dǎo)ADCC作用

③抑制腫瘤血管形成耐藥機(jī)制①細(xì)胞粘蛋白的空間位組作用②其他受體旁路的代償性活化增加③Her2下游信號通路持續(xù)活化適應(yīng)證①治療Her2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌

②乳腺癌的輔助治療：淋巴結(jié)陽性、Her2過度表達(dá)③治療Her2過度表達(dá)的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌四、腫瘤的分子靶向藥物部分小分子化合物分子靶向藥物簡介1、吉非替尼

一種選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。作用機(jī)制

①競爭EGFR-TK催化區(qū)上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷信號傳遞②抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡③抑制腫瘤血管生成耐藥機(jī)制①靶基因突變或靶蛋白改變（詳見后）②肝細(xì)胞生長因子受體原癌基因的擴(kuò)增

③EGFR下游信號分子的結(jié)構(gòu)性活化④旁路信號通路激活⑤血管生成和VEGF增加適應(yīng)證

適用于既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。四、腫瘤的分子靶向藥物2、厄洛替尼

一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，穿過細(xì)胞膜與EGFR酪氨酸結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，阻斷信號傳導(dǎo)。降低腫瘤細(xì)胞黏附能力，促進(jìn)凋亡，增加對化療的敏感度。耐藥機(jī)制

同吉非替尼適應(yīng)證

①EGFR突變者可作為一線治療晚期NSCLC②用于兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC的三線治療③聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展性胰腺癌四、腫瘤的分子靶向藥物3、伊馬替尼（格列衛(wèi)）作用機(jī)制

①選擇性抑制Bcr-Abl陽性腫瘤細(xì)胞的Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，最終抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.②抑制PDGF、SCF、c-Kit受體的酪氨酸激酶活性

耐藥機(jī)制

①原發(fā)耐藥：c-Kit11外顯子突變療效優(yōu)于9號外顯子突變或無突變

②繼發(fā)耐藥：GIST患者，c-Kit繼發(fā)突變（13、14、17、18外顯子）或擴(kuò)增適應(yīng)證

①慢性粒細(xì)胞白血病急變期、加速期或干擾素治療失敗的慢性患者②治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者四、腫瘤的分子靶向藥物部分分子靶向藥物的不良反應(yīng)分子靶向藥物主要不良反應(yīng)西妥昔單抗皮膚毒性（皮疹）、輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)貝伐珠單抗心臟毒性、泌尿系毒性、出血、凝血功能異常、胃腸道穿孔、對傷口愈合的影響、神經(jīng)毒性曲妥珠單抗心臟毒性、過敏反應(yīng)吉非替尼皮疹和腹瀉、特發(fā)性肺纖維化厄洛替尼皮疹和腹瀉、間質(zhì)性肺炎伊馬替尼代謝性水鈉潴留、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性五、問題與展望1、如何找到優(yōu)勢人群？根據(jù)患者臨床病理特征選擇合適的治療人群

如：TKIs治療NSCLC優(yōu)勢人群：女性、亞裔、不吸煙、腺癌需大樣品臨床試驗(yàn)，不特異，缺乏理論依據(jù)，無有效療效預(yù)測標(biāo)志物時(shí)可做參考應(yīng)用。基因檢測尋找療效預(yù)測標(biāo)志物

如：NSCLC患者---EGFR、Kras突變檢測

GIST患者---C-kit突變檢測乳腺癌、胃癌---Her2表達(dá)與擴(kuò)增檢測五、問題與展望2、分子靶向藥物療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

單純用CT/MRI不能有效反應(yīng)分子靶向藥物療效，PET-CT可能會有較寬闊的應(yīng)用前景。3、靶向藥物耐藥問題

尋找耐藥產(chǎn)生的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)相關(guān)靶點(diǎn)抑制劑第四節(jié)部分腫瘤的分子靶向治療一、非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療二、其他腫瘤的分子靶向治療一、非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

在我國肺癌是癌癥死亡的首因，其中80~85%為NSCLC，診斷時(shí)多為晚期，預(yù)后較差。NSCLC又可分為兩種主要類型：鱗狀細(xì)胞癌、非鱗狀細(xì)胞癌（腺癌、大細(xì)胞癌等）。盡管晚期肺癌的化療取得一些進(jìn)展，但仍不盡人意，分子靶向治療成為21世紀(jì)肺癌治療最具希望的方法和策略。一、非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療EGFR-TKIsEGFR-TKIs二線或三線治療NSCLC

用于晚期NSCLC化療失敗的二線或三線治療，非選擇性情況下EGFR-TKI的OS(總生存期）和PFS（無進(jìn)展生存期）與多西他賽相似，ORR（客觀緩解率）優(yōu)于多西他塞，不良反應(yīng)明顯優(yōu)于多西他塞。

臨床優(yōu)勢人群為：東方人、腺癌、不吸煙、女性EGFR-TKIs一線治療NSCLC

EGFR突變NSCLC患者一線EGFR-TKIs單藥治療PFS顯著延長，療效高于傳統(tǒng)化療藥物。一、非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療單克隆抗體靶向治療西妥昔單抗(EGFR)

西妥昔單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，可顯著改善OS、PFS和ORR（不管采用何種含鉑化療方案，不論何種組織類型）。

療效預(yù)測指標(biāo)：EGFR突變、第一治療周期中皮疹貝伐單抗(VEGFR)

SAIL研究中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者一線接受貝伐