藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則

藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)食品藥品監(jiān)督管理局：為進(jìn)一步強(qiáng)化藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，規(guī)范和指導(dǎo)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，統(tǒng)一檢查和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)?？偩纸M織制定了《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年5月13日藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)在企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則進(jìn)行分類(lèi)，附件列舉了部分缺陷事例及其分類(lèi)情況，旨在規(guī)范藥品檢查行為，指導(dǎo)藥品檢查機(jī)構(gòu)（人員）對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行科學(xué)評(píng)定。本指導(dǎo)原則適用于藥品監(jiān)督管理部門(mén)組織的藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執(zhí)行情況的，也可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行檢查和判定。一、缺陷的分類(lèi)缺陷分為“嚴(yán)重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。（具體舉例見(jiàn)附件1～3）（一）嚴(yán)重缺陷嚴(yán)重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：1．對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；2．與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；4．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。（二）主要缺陷主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)較大風(fēng)險(xiǎn)；2．不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責(zé)；3．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。（三）一般缺陷一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。二、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)企業(yè)所生產(chǎn)的藥品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低分為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

（一）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品:

1．治療窗窄的藥品；

2．高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類(lèi)、細(xì)胞毒性、性激素類(lèi)藥品）；

3．無(wú)菌藥品；

4．生物制品（含血液制品）；

5．生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)體、微球、某些長(zhǎng)效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。

（二）一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則

對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)高低。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別有關(guān)。

（三）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān)。

當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類(lèi)缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。四、檢查結(jié)果判定

檢查結(jié)果判定按照《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安〔2011〕365號(hào)）第24條有關(guān)規(guī)定處理。

附件：1.嚴(yán)重缺陷（舉例）

2.主要缺陷（舉例）

3.一般缺陷(舉例)附件1

嚴(yán)重缺陷(舉例)本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部。一、廠房

（一）空氣凈化系統(tǒng)生產(chǎn)需要時(shí)不運(yùn)行。（五）關(guān)鍵設(shè)備無(wú)使用記錄。

（六）專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。四、生產(chǎn)管理

（一）關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。

（二）無(wú)清場(chǎng)操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

（三）工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書(shū)面記錄。

（四）生產(chǎn)中的偏差無(wú)書(shū)面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

（五）未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

（六）未定期檢查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。

（七）不同的中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。

（八）不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

（九）非自動(dòng)化管理倉(cāng)儲(chǔ)系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。

（十）未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

（十一）生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更。

（十二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整，易對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

（十三）無(wú)包裝操作的書(shū)面規(guī)程。

（十四）包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。

（十五）打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷(xiāo)毀）控制不嚴(yán)。五、質(zhì)量控制

（一）設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。

（二）質(zhì)量控制人員無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

（三）無(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。

（四）質(zhì)量管理部門(mén)未能正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

（五）偏差或超出趨勢(shì)的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書(shū)面記錄。

（六）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。

（七）未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。

（八）可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行。

（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。

（十）檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制［包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)、環(huán)境和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）、各種溶液以及記錄保存］無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論準(zhǔn)確、精密和可靠。

（十一）隔離和處理方式不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷(xiāo)售。

（十二）無(wú)自檢計(jì)劃／無(wú)自檢記錄。六、原輔料檢驗(yàn)

（一）企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)對(duì)每個(gè)容器中的原輔料通過(guò)核對(duì)或檢驗(yàn)的方式確認(rèn)每一個(gè)包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

（三）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（四）超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用。

（五）一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開(kāi)取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

（六）對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。七、包裝材料檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

（二）生產(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過(guò)核對(duì)或檢驗(yàn)的方式來(lái)確認(rèn)包材／標(biāo)簽正確無(wú)誤。八、成品檢驗(yàn)

（一）成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。

（二）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（三）運(yùn)輸和貯存條件無(wú)SOP規(guī)定。九、文件記錄

（一）對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

（二）成品的運(yùn)輸或儲(chǔ)存條件無(wú)文件規(guī)定。十、留樣未保存成品留樣。十一、穩(wěn)定性

（一）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

（二）當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施。

（三）無(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。

（四）穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。十二、無(wú)菌產(chǎn)品

（一）采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級(jí)潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，D級(jí)潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

（二）房間潔凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。

（三）采用無(wú)菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)菌灌裝時(shí)，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。

（四）廠房與設(shè)備的設(shè)計(jì)或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

（五）純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

（六）清潔與消毒計(jì)劃不正確。

（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)。

（八）未對(duì)產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)行驗(yàn)證。

（九）未考慮產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。

（十）生產(chǎn)開(kāi)始到滅菌或過(guò)濾之間的間隔時(shí)限未經(jīng)驗(yàn)證。

（十一）培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

（十二）培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

（十三）培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

（十四）培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長(zhǎng)的有效性未經(jīng)證實(shí)。

（十五）未做安瓿檢漏試驗(yàn)。

（十六）無(wú)菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個(gè)完整的生產(chǎn)周期。

（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產(chǎn)品視為一個(gè)單獨(dú)的批次進(jìn)行取樣/無(wú)菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。

（十八）未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。

（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素。

（二十）注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。附件3一般缺陷舉例本附件列舉了部分一般缺陷，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部。一、廠房（一）地漏敞口／無(wú)存水彎。（二）液體和氣體的管道出口處無(wú)標(biāo)志。（三）生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。（四）休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。二、設(shè)備（一）設(shè)備與墻面的間距太小而無(wú)法清潔。（二）潔凈區(qū)內(nèi)固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。（三）長(zhǎng)期或頻繁使用臨時(shí)性的方法和裝置進(jìn)行維修。（四）有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。三、清潔書(shū)面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。四、生產(chǎn)管理（一）原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。（二）未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。（三）對(duì)接收物料的檢查不完全。五、質(zhì)量管理召回規(guī)程內(nèi)容不完整。六、原輔料檢驗(yàn)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證或確認(rèn)的內(nèi)容不完整。七、包裝材料檢驗(yàn)（一）運(yùn)輸和儲(chǔ)藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)。（二）過(guò)期／報(bào)廢包裝材料的處理不當(dāng)。（三）一次接收的包裝材料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開(kāi)取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。八、文件記錄（一）產(chǎn)品的