藥品再注冊(cè)過程中注意事項(xiàng)

藥品再注冊(cè)要求一、再注冊(cè)申報(bào)辦理要求1.資料格式注意事項(xiàng)：基本格式要求：PDF掃描件，與紙版資料一致。紙版申報(bào)資料格式要求（1）申報(bào)資料按順序編號(hào)，按項(xiàng)目編號(hào)單獨(dú)裝訂成冊(cè)，按順序裝入檔案袋，在檔案袋底部注明藥品名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、企業(yè)名稱。（2）申報(bào)資料應(yīng)使用A4紙打印，內(nèi)容完整、清楚，不得涂改。（3）復(fù)印件應(yīng)當(dāng)由原件復(fù)制，與原件一致,并加蓋企業(yè)公章。（4）封面應(yīng)包含：項(xiàng)目編號(hào)、藥品名稱、項(xiàng)目名稱、企業(yè)名稱、聯(lián)系人、電話、批準(zhǔn)文號(hào)到期時(shí)間。封面須加蓋公章。電子版資料要求文檔名稱體現(xiàn)編號(hào)和項(xiàng)目每項(xiàng)資料一個(gè)文檔文檔內(nèi)容完整、清楚包含封面，加蓋公章常見問題：提供WORD版；由WORD直接轉(zhuǎn)換成的PDF；圖片格式無封面；承諾書及封面未蓋章；一項(xiàng)資料分為多個(gè)文件；內(nèi)容不清晰，不完整，文件無法打開。補(bǔ)正階段注意事項(xiàng)：按照發(fā)補(bǔ)意見要求，一次性、及時(shí)提交補(bǔ)正資料。如申請(qǐng)表需補(bǔ)正的，需另行提交RVT格式，提交紙版資料時(shí)需同時(shí)提交原申請(qǐng)表。提出撤回申請(qǐng)，需上傳撤回申請(qǐng)表的PDF掃描件。常見問題：補(bǔ)正資料未上傳即提交；補(bǔ)正資料僅上傳未提交。再注冊(cè)審評(píng)要求(一)資料項(xiàng)目《藥品再注冊(cè)申請(qǐng)表》申報(bào)資料1.證明性文件：（1）藥品批準(zhǔn)證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)變更文件的復(fù)印件。（2）《藥品生產(chǎn)許可證》正副本的復(fù)印件。（3）《營業(yè)執(zhí)照》正副本的復(fù)印件。（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的復(fù)印件。2.五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)。3.五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。4.有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)及處方工藝真實(shí)性的承諾書。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來源,未變更原料藥來源的承諾書。7.藥品最小銷售單元的現(xiàn)行標(biāo)簽和說明書實(shí)樣或者樣稿。資料項(xiàng)目：可缺省的情形資料項(xiàng)目 五年內(nèi)未生產(chǎn)品種可缺省項(xiàng)目原料藥可缺省項(xiàng)目申請(qǐng)表1.證明性文件2.生產(chǎn)銷售抽驗(yàn)情況▲3.臨床使用情況及不良反應(yīng)情況▲

（PSUR除外）▲4.特定要求提供的資料或說明5.處方工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

6.制劑所用原料藥的來源▲（承諾書除外）▲7.標(biāo)簽和說明書▲（標(biāo)簽除外)審查要點(diǎn)：各項(xiàng)內(nèi)容的填寫是否完整、準(zhǔn)確、規(guī)范。各項(xiàng)內(nèi)容是否與申報(bào)材料一致注意事項(xiàng)填表前，務(wù)必仔細(xì)閱讀填表說明。5年內(nèi)未生產(chǎn)的品種，需在“其他特別申明事項(xiàng)”中注明“5年內(nèi)未生產(chǎn)”。第9項(xiàng)【規(guī)格】項(xiàng)，與注冊(cè)批件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（1）應(yīng)從該品種取得注冊(cè)批件或再注冊(cè)的年度開始，提供臨床使用情況總結(jié)、按《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》要求進(jìn)行的不良反應(yīng)情況總結(jié)。（2）提供PSUR，為省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心出具。提供的該項(xiàng)資料是否完整藥品不良反應(yīng)/事件定期匯總報(bào)告回執(zhí)（PSUR）有效性注意事項(xiàng)應(yīng)提供本次再注冊(cè)周期時(shí)間段的PSUR。五年內(nèi)未生產(chǎn)品種，臨床使用及不良反應(yīng)情況總結(jié)可不提供，但PSUR須提供。原料藥可不提供該項(xiàng)資料。常見問題1.未提供PSUR。2.提供的PSUR檢索截止日期不符合要求。3.同品種多規(guī)格僅提供一個(gè)規(guī)格的PSUR。（五）資料4：有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明審核要點(diǎn)（1）藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)提供工作完成后的總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料。（2）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品需進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。（3）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有新藥監(jiān)測(cè)期的，應(yīng)提供監(jiān)測(cè)情況報(bào)告。（4）2008年1月10日前批準(zhǔn)的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑，如再注冊(cè)批件中注明“應(yīng)按照（國食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的要求完成相關(guān)研究工作”的，應(yīng)提供相關(guān)的研究資料。（5）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的中藥注射劑，應(yīng)提供國家局出具的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)結(jié)果?！蛾P(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》國食藥監(jiān)辦〔2009〕28號(hào)（6）對(duì)已開展生產(chǎn)工藝和處方核查首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的品種，應(yīng)提供《山東省藥品生產(chǎn)工藝和處方核查報(bào)告表》復(fù)印件。（7）對(duì)需首批抽驗(yàn)或其它需核查抽驗(yàn)的品種申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，應(yīng)提供省局出具的《藥品注冊(cè)生產(chǎn)通知書》復(fù)印件。完成情況的完整性、合規(guī)性注意事項(xiàng)注射劑再注冊(cè)批件中要求按國食藥監(jiān)注〔2008〕7號(hào)文要求進(jìn)行研究的：項(xiàng)目資料要求：1.劑型選擇的必要性、合理性2.規(guī)格的合理性、必要性3.原輔料質(zhì)量控制及來源4.處方及制備工藝合理性可行性研究，特別是滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證研究、工藝穩(wěn)定性研究等5.質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定6.穩(wěn)定性研究7.非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求8.臨床研究技術(shù)要求9.仿制化學(xué)藥品注射劑的技術(shù)要求10.說明書和標(biāo)簽內(nèi)容的技術(shù)要求注意：內(nèi)容、重點(diǎn)、變更終端滅菌工藝殘存概率滅菌法過度殺滅滅菌法驗(yàn)證要求微生物污染水平測(cè)定熱分布和熱穿透試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)熱分布和熱穿透試驗(yàn)（1）滅菌前微生物污染水平測(cè)定：參考控制限度為100CFU/100ml（小容量注射液）（2）熱分布和熱穿透試驗(yàn)：驗(yàn)證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗(yàn)中各溫度探頭測(cè)定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動(dòng)，熱穿透試驗(yàn)的F0測(cè)定結(jié)果。熱分布試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注空載和滿載熱分布試驗(yàn)，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)。（3）微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗(yàn)結(jié)果無菌生產(chǎn)工藝過濾除菌工藝無菌分裝工藝驗(yàn)證要求培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證（1）培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證：培養(yǎng)基種類、灌裝批次、灌裝量、檢驗(yàn)結(jié)果、培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質(zhì)量控制、最差條件設(shè)計(jì)、試驗(yàn)頻次等。（2）除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證：過濾前后的濾膜完整性測(cè)試、相容性研究（析出物研究、化學(xué)兼容性研究、藥液吸附研究），必要時(shí)需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。常見問題1.2008年7號(hào)文要求的相關(guān)研究工作，未提供綜述性資料。2.無菌工藝驗(yàn)證，未提供除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)資料。3.工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性樣品的制備批量不具有代表性。（六）資料5：提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)及承諾書審查要點(diǎn)（1）處方按1000個(gè)制劑單位計(jì)，包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量。處方中用到但最終去除的組分應(yīng)該體現(xiàn)。（2）生產(chǎn)工藝流程應(yīng)詳述，包括完整的生產(chǎn)流程、每個(gè)單元操作、關(guān)鍵工藝參數(shù)和中間體控制等。原料藥合成工藝應(yīng)列明各反應(yīng)步驟的反應(yīng)物、試劑、催化劑等的用量。（3）藥品標(biāo)準(zhǔn)為現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供頒布標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)的品種可不提供標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，但需注明**年版*部*頁。（4）處方工藝真實(shí)性的承諾書。如存在變更，提供相關(guān)批準(zhǔn)證明性文件該項(xiàng)資料與申請(qǐng)表信息的一致性注意事項(xiàng)凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變的，按時(shí)間順序列出歷次具體變更內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。處方工藝真實(shí)性的承諾書應(yīng)按規(guī)定格式提供，并由法人親筆簽名并加蓋企業(yè)公章。涉及藥典標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)的，應(yīng)符合相關(guān)要求。如需變更，需提供備案情況公示。法規(guī)文件1.關(guān)于實(shí)施《中國藥典》2015年版有關(guān)事宜的公告（2015年第105號(hào)）四、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中收載檢驗(yàn)項(xiàng)目多于(包括異于)藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)嚴(yán)于藥典要求的，應(yīng)在執(zhí)行藥典要求的基礎(chǔ)上，同時(shí)執(zhí)行原注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)項(xiàng)目和指標(biāo)。因輔料及生產(chǎn)工藝等差異導(dǎo)致的檢測(cè)項(xiàng)目差異，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于科學(xué)、質(zhì)量可控的原則開展研究，必要時(shí)申報(bào)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行藥典規(guī)定。七、根據(jù)《中國藥典》2015年版的增修訂內(nèi)容，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在上述規(guī)定期限前按《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定及時(shí)提出變更藥品說明書和標(biāo)簽的補(bǔ)充申請(qǐng)。規(guī)定期限后生產(chǎn)的藥品必須使用變更后的說明書和標(biāo)簽。2.關(guān)于執(zhí)行《中國藥典》2015年版有關(guān)事宜通知（魯食藥監(jiān)注函【2015】55號(hào)）一、因?qū)嵤吨袊幍洹?015年版需要對(duì)藥品說明書和標(biāo)簽進(jìn)行修改的品種，如僅涉及【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項(xiàng)修改但不涉及其他變更事項(xiàng)的，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在規(guī)定的期限內(nèi)自行修改，“修改日期”標(biāo)示為2015年12月1日，無需申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。其他變更應(yīng)按照公告和《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定辦理。常見問題1.處方中原輔料用量與申請(qǐng)表信息不一致。2.僅提供工藝流程圖，未提供工藝描述。3.關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體控制等未描述，描述步驟不全。4.提供存在變更的處方工藝，但該變更的補(bǔ)充申請(qǐng)已受理尚未批準(zhǔn)。5.2015版藥典收載標(biāo)準(zhǔn)要求低于原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（非藥典標(biāo)準(zhǔn)），按照藥典標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。6.按照規(guī)定應(yīng)修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供備案情況公示的，未予以備案。7.處方工藝真實(shí)性的承諾書不按照規(guī)范格式提供，法人簽字不規(guī)范。（七）資料6：生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來源以及相關(guān)承諾書審查要點(diǎn)（1）提供所用化學(xué)原料藥的有效批準(zhǔn)證明文件、營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證和GMP證書的復(fù)印件；生物制品注明原材料來源；中藥列出處方中每味藥材的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)即可。（2）提供未變更原料藥來源的承諾書。該項(xiàng)資料的完整性、有效性該項(xiàng)資料與申請(qǐng)表信息的一致性注意事項(xiàng)有多個(gè)合法的原料藥來源的，至少提供5年內(nèi)所用的一個(gè)原料藥供應(yīng)商相關(guān)證明性文件。若原料藥來源有變更的，提供備案情況公示。未變更原料藥來源的承諾書應(yīng)按規(guī)定格式提供，并由法人代表親筆簽名并加蓋企業(yè)公章。五年未生產(chǎn)品種可不提供原料藥證明性文件，但須提供未變更原料藥來源承諾書。原料藥再注冊(cè)可不提供該項(xiàng)資料。常見問題1.原料藥來源資料中，如果批準(zhǔn)文件信息（企業(yè)名稱和生產(chǎn)地址等）與生產(chǎn)許可證、GMP證書等不一致的，提供相關(guān)變更的補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)文件。（八）資料7：藥品最小銷售單元的現(xiàn)行標(biāo)簽和說明書實(shí)樣或樣稿審查要點(diǎn)（1）提供藥品最小銷售單元的現(xiàn)行標(biāo)簽實(shí)樣或樣稿（2.）提供藥品最小銷售單