左西孟旦的臨床應用

左西孟旦的臨床應用匯報人：醫(yī)學生文獻學習01前世今生前世今生研發(fā)背景：20世紀末，傳統(tǒng)強心藥物在提升心肌收縮力的同時，常伴隨心律失常、心肌耗氧量增加等諸多弊端，促使科研人員探尋新型強心劑。心血管疾病負擔日益加重，對更安全有效的藥物需求愈發(fā)迫切，成為左西孟旦研發(fā)的源動力。上市之路前期實驗驗證有效安全后，2000年，左西孟旦率先于瑞典獲批上市。憑借亮眼臨床試驗數(shù)據(jù)，它一路“綠燈”，在全球眾多國家和地區(qū)獲上市許可，走向國際舞臺。臨床蛻變初入臨床，專治中重度心力衰竭；后續(xù)拓展“業(yè)務”，在心臟外科術后低心排血量綜合征、心肌梗死合并心力衰竭場景大展身手。經(jīng)劑量、給藥時長與聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化，如今它穩(wěn)坐心衰治療推薦用藥的“交椅”。02作用機制及特點作用機制及特點作用機制正性肌力作用左西孟旦能特異性與心肌細胞中的肌鈣蛋白C（TnC）相結合，由此提升細胞對鈣的敏感性，進而產(chǎn)生正性肌力效果。這一作用為心臟收縮功能的增強奠定了基礎，助力心臟更有力地泵血

。作用機制及特點作用機制血管擴張作用KATP通道機制：它可促使血管平滑肌上的ATP依賴的鉀離子通道（KATP）開啟，使得動脈與靜脈得以舒張，既讓心肌獲取氧氣更為充足，又減輕了心臟的前后負荷。高濃度下的機制：當濃度高于0.3μmol/L時，左西孟旦的作用機制和磷酸二酯酶抑制劑類似。它會抑制心肌細胞內cAMP的裂解過程，促使細胞內cAMP濃度上升，后續(xù)更多的鈣離子流入細胞內，最終達成正性肌力與血管擴張的雙重效果。作用機制及特點作用機制心臟和其他器官保護作用左西孟旦對線粒體內的KATP通道也有促進開放的作用這種作用有益于保護心臟以及其他器官，減少因各類損傷因素帶來的不良影響，維持器官功能穩(wěn)定。作用機制及特點作用機制其他臨床相關性尚不明確的作用抗炎和抗凋亡作用：左西孟旦能夠調控基因轉錄過程，下調核因子kB激活的B細胞的κ-輕鏈增強子依賴的轉錄，并且抑制誘導型一氧化氮合酶啟動子活性，使得一氧化氮表達量隨之降低，從炎癥反應的源頭及相關信號通路進行干預，減輕炎癥，同時減少細胞凋亡情況?？剐穆墒СＷ饔茫涸诮柚祟惗酀撃芨杉毎麃碓吹男募〖毎╤iPSC-CMs）構建的缺血性心臟模型里，左西孟旦表現(xiàn)突出，能夠顯著抑制低氧引發(fā)的心律失?，F(xiàn)象，還能避免肌節(jié)出現(xiàn)異常改變，維護心臟正常節(jié)律作用機制及特點左西孟旦的特點心率、外周阻力與心肌耗氧方面：左西孟旦在發(fā)揮作用時，不會顯著提高心率。它對血管存在一定的擴張效果，能夠降低外周阻力。得益于外周阻力的降低，心排血量得以增加，在此過程中，心肌耗氧量卻不會出現(xiàn)顯著上升。這一特性使得心臟在增強泵血功能的同時，無需消耗過多氧氣，保障了心臟工作效率與能量消耗的合理平衡。作用機制及特點左西孟旦的特點心肌收縮與舒張功能方面：左西孟旦具備選擇性收縮期Ca2?增敏作用。一方面可以提升心肌收縮力，讓心臟更有力地泵血另一方面，還能同步改善心肌的舒張功能，促使心臟舒張更為順暢。并不會使細胞內Ca2?濃度升高，所以也就不容易誘發(fā)惡性心律失常，有力維護了心臟節(jié)律的穩(wěn)定性。作用機制及特點左西孟旦的特點血管及臟器功能方面：左西孟旦具備擴張多種血管的能力，體循環(huán)、肺循環(huán)、腎入球小動脈以及冠狀動脈，都能在其作用下得以舒張。血管的舒張能夠減輕心臟的前后負荷，緩解心臟的工作壓力。腎血流量會因之增加，這對于腎功能的改善大有裨益，保障了腎臟正常代謝與排泄功能的穩(wěn)定運行。03藥代動力學特點藥代動力學特點代謝途徑左西孟旦的代謝主要依靠與谷胱甘肽結合，有6%會經(jīng)腸道細菌代謝生成OR-1855，隨后OR-1855進入肝臟進一步乙?；癁镺R-1896。代謝物特性OR-1855：和左西孟旦效果相同，正性肌力作用機制也極為相似。OR-1896：作用效能更強，在心衰患者身上，消除半衰期可達70-80小時，用藥2-4天達到藥峰濃度。對比之下，左西孟旦半衰期僅約1小時，輸注結束就迅速從循環(huán)清除。藥代動力學特點兒童藥動學兒童輸注左西孟旦12小時后，能檢測到活性血漿代謝物，48-78小時達到峰值，其起效速度和成人差別不大。排泄途徑左西孟旦排泄以腎臟為主，同時借助膽汁排泄。疾病對藥動學影響心衰、輕至中度腎和肝功能損害，基本不會顯著干擾左西孟旦的藥代動力學。嚴重腎功能不全的患者中，OR-1855與OR-1896的半衰期延長1.5倍，藥峰濃度升高2倍。鑒于此，歐洲有學者提議，給重度慢性腎臟病患者用左西孟旦時，要降低劑量與輸注速率。04臨床應用臨床應用一、適用病癥及用法急性心力衰竭適用情況：傳統(tǒng)治療（利尿劑、血管轉換酶抑制劑、洋地黃類）效果差，需增強心肌收縮力的急性失代償心衰，用其短期治療。用法用量：靜脈輸注，給藥前稀釋，可外周或中央靜脈給藥。先給6-12μg/kg的初始負荷劑量（＞10min），接著持續(xù)輸注0.1μg?kg?1?min?1給藥時及開始30-60min要觀察患者反應來調劑量，全程監(jiān)測心電圖、血壓、心率與尿量。臨床應用一、適用病癥及用法心源性休克聯(lián)合用藥：在去甲腎上腺素升壓基礎上聯(lián)合，增強心肌收縮力、改善灌注。用法用量：去甲腎上腺素維持血壓時，以0.05-0.20μg?kg?1?min?1

靜脈點滴24h，不用負荷劑量防低血壓需嚴密監(jiān)測血壓、電解質，eGFR<30ml?（min?1.73m2）?1

者禁用。臨床應用一、適用病癥及用法合并肺高壓和（或）右心衰竭患者優(yōu)勢及用法：因能擴張肺血管，可作首選。先6-12μg/kg靜脈注射（>10min）作負荷劑量，再以0.05-0.20μg?kg?1?min?1

靜脈點滴24h收縮壓≤100mmHg時，不推薦負荷劑量。還可計算24h靜脈給藥總量分4等份，每6小時吸入給藥1次。臨床應用一、適用病癥及用法心腎綜合征中腎臟功能惡化作用及用法：能擴張腎動脈、提腎小球濾過率護腎。以0.05-0.10μg?kg?1?min?1

靜脈點滴24h，維持容量、血鉀平穩(wěn)，嚴密監(jiān)測血壓、電解質，eGFR<30ml?（min?1.73m2）?1

者禁用。缺血性心肌病或急性冠狀動脈綜合征的患者：可擴張冠狀動脈，不顯著增心肌氧耗，比其他正性肌力藥更能減少心肌缺血事件，對急性冠狀動脈綜合征患者預后改善優(yōu)勢突出。臨床應用一、適用病癥及用法膿毒性心肌?。褐鲂呐叛?、改善血流動力學，必要時聯(lián)合縮血管藥穩(wěn)血壓與灌注合并感染性休克要及時液體復蘇、監(jiān)測容量。晚期心力衰竭患者間斷使用作用及用法：活性代謝產(chǎn)物OR-1896有持久作用，間斷用可改善生活質量、減再住院。以0.05-0.20μg?kg?1?min?1

靜脈點滴6-24h，無負荷劑量防低血壓，1-4周重復，避免低血容量，維持血鉀≥4.0mmol/L。臨床應用二、不良反應及注意事項不良反應：常見頭痛、低血壓、室性心動過速、低鉀血癥等多種癥狀。注意事項：收縮壓≤100mmHg、有嚴重心律失?；蚴状问褂谜?，用電心血壓監(jiān)護同類情況及晚期心衰、心源性休克患者，免用負荷劑量避免聯(lián)用血管擴張藥維持血鉀≥4.0mmol/L最低維持劑量仍低血壓、持續(xù)性室性心動過速時停藥肝、腎功能嚴重損傷者禁用。臨床應用三、特殊人群用藥孕婦：需權衡利弊后使用。哺乳期婦女：輸注后14天內不可授乳。兒童及18歲以下青少年：不能使用。臨床應用四、臨床應用進展心衰有效性與安全性：中型試驗證實其治心衰有效安全，部分研究指出特定低劑量更安全。大型試驗顯示，雖能改善癥狀，但對降低長期死亡率效果不顯著，不過薈萃分析有不同結果，提示可降缺血性心臟病致心衰危重者死亡率。晚期心衰：相關研究結果不一，部分顯示能降特定風險，部分表明可改善住院率、指標水平與生活質量，姑息治療或成新適應證，仍需更多大規(guī)模試驗確證。臟器保護：有望減緩晚期慢性心衰患者肝功能惡化、改善心腎綜合征患者腎功能。對比其他藥物，對急性心衰患者或更有效、經(jīng)濟，已被多部指南推薦用于急性、慢性失代償性心衰。臨床應用四、臨床應用進展應激性心肌病（TTC）發(fā)病機制涉及兒茶酚胺等因素，左西孟旦作用機制契合治療需求。病例報告與回顧性研究表明，它穩(wěn)定血流動力學、縮短住院和肌鈣蛋白恢復時間，但有待隨機對照試驗驗證。心臟手術理論上有優(yōu)勢，前期動物、小型試驗證明其價值，能減輕心肌再灌注損傷、改善腎功能。但三項大型多中心臨床試驗，在降死亡率、LCOS發(fā)生率、改善急性腎損傷上未達預期，后續(xù)需研究最佳用藥時機與適用患者類型，兒科手術應用已有安全有效的證據(jù)。臨床應用四、臨床應用進展肺動脈高壓實驗顯示對大鼠模型有改善作用，臨床研究表明靜脈、吸入給藥治療合并右心衰安全有效，吸入式能避部分不良反應，已被國內指南推薦用于重癥患者，后續(xù)需大型試驗明確臨床價值。休克可改善心原性休克患者血流動力學、降低乳酸水平，但在感染性休克的多中心實驗中效果不佳，后續(xù)宜在低動力性休克患者中明確適用條件。臨床應用四、臨床應用進展肌萎縮側索硬化（ALS）歐盟已批準用于AL