藥用輔料-微晶纖維素(MCC)在藥劑上的應(yīng)用

企業(yè)名稱：山東阿華生物藥業(yè)有限公司該企業(yè)的母公司為上市公司，有著雄厚的資金實力。公司主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)基因工程藥物納入山東省高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃，享受上市公司、省級技術(shù)開發(fā)中心、GMP認(rèn)證廠家、山東省高新技術(shù)企業(yè)等優(yōu)惠政策。公司所在地占地面積大，周圍無污染，適宜基因工程藥物的生產(chǎn)，而且人力、生產(chǎn)成本低，發(fā)展空間廣闊。公司在濟(jì)南與山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所聯(lián)合建立了負(fù)責(zé)基因工程藥物上游技術(shù)開發(fā)的山東阿華生物技術(shù)研究所，該所共有研究人員20人，其中研究員、副研究員10人，碩士、博士8人，留美、英、日人員5人，在基因工程藥物的開發(fā)、腫瘤生物治療技術(shù)應(yīng)用研究方面處于國內(nèi)領(lǐng)先水平，留美歸國博士、所長田志剛先后主持完成了19項國家、省、部級科研項目。公司在上海與華東理工大學(xué)聯(lián)合建立了負(fù)責(zé)基因工程藥物下游技術(shù)研究的上海阿華生物工程研究所，該所共有研究人員15人，其中碩士以上的8人，該所在EPO工業(yè)生產(chǎn)工藝、大規(guī)模培養(yǎng)雜交瘤細(xì)胞生產(chǎn)體內(nèi)治療用單抗、細(xì)胞培養(yǎng)用生物反應(yīng)器的研制和應(yīng)用等方面處于國際領(lǐng)先和先進(jìn)水平。所長張元興教授為博士生導(dǎo)師、國家863專家組成員，多次主持國家863計劃、國家科技攻關(guān)項目。公司法人代表章安為全國優(yōu)秀科技工作者，享受國務(wù)院專家津貼，在中成藥、基因工程藥物的研究與開發(fā)和企業(yè)管理方面頗有建樹。母公司馳名中外，有著極高的企業(yè)及品牌信譽，在全國設(shè)有40多個營銷分公司，其中具有醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)歷的高級營銷人員68人，形成了功能齊全、覆蓋全國的營銷網(wǎng)絡(luò)。兩所、一基地、一網(wǎng)形成了符合科研和市場規(guī)律的基因工程產(chǎn)業(yè)鏈。

藥用輔料—微晶纖維素（MCC）在藥劑上的應(yīng)用1山東阿華制藥有限公司，山東聊城252000一、前言藥用輔料（pharmaceuticalexcipients）廣義上指的是能將藥理活性物質(zhì)制備成藥物制劑的各種添加劑。國際藥用輔料協(xié)會（IPEC）的定義是：藥用輔料是藥品制劑成型時，以保持穩(wěn)定性、安全性或均質(zhì)性，或為適應(yīng)制劑的特性以促進(jìn)溶解、緩釋等為目的而添加的物質(zhì)。它的作用有：（1）在藥物制劑制備過程中有利于成品的加工；（2）加強藥物制劑的穩(wěn)定性，提高生物利用度和病人的順應(yīng)性；（3）有助于從外觀鑒別藥物制劑；（4）增加藥物制劑在貯存或應(yīng)用時的安全性或有效性。近年來國內(nèi)外對藥物制劑的要求，不僅有藥物的純度、均勻溶出度(釋放度)和穩(wěn)定性等，而且要求藥物在體內(nèi)達(dá)到所需的血藥濃度(生物利用度)，以提高藥物的治療效果，減少副作用。為此，應(yīng)用新型的輔料，研究新工藝和新劑型，已成為國內(nèi)外制劑工作者的重要手段。隨著藥用高分子材料的發(fā)展，制劑新輔料正在不斷涌現(xiàn)。微晶纖維素（MCC）是由天然纖維經(jīng)強酸在加熱條件下水解后除去其中無定形纖維而得到的棒狀或顆粒狀的晶體。微晶纖維素分子之間存在氫鍵，受壓時氫鍵締合，故具有高度的可壓性，常被用作于粘合劑；壓制的片劑遇到體液后，水分迅速進(jìn)入含有微晶纖維素的片劑內(nèi)部，氫鍵即刻斷裂，因此可作為崩解劑。此外，微晶纖維素的密度較低，比容積較大，粒度分布較寬，又常被用于作稀釋劑。因此它是片劑生產(chǎn)中廣泛使用的一種輔料。目前在國內(nèi)外．根據(jù)微晶纖維素的物理化學(xué)性能不同，巳形成多種規(guī)格品種，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化妝品、輕化工、農(nóng)業(yè)等各生產(chǎn)部門。由于它具有多方面的功能作用和優(yōu)良性能，國內(nèi)外需求日益增長，且新用途正在不斷地被開發(fā)出來，某些藥用微晶纖維素品種巳形成系列化。MCC目前進(jìn)入國內(nèi)市場的有德國JRS公司、日本旭化成株式會社等，其中德國JRS公司規(guī)格較齊全，質(zhì)量較佳，受到市場歡迎。最常用有PH102、103、301、112、200等可直接壓片，PROSOLV技術(shù)的應(yīng)用，使MCC具有更好的流動性和親水性，對藥物有較大的吸附力，加速了片劑的崩解，增加了難溶性藥物的溶出度和生物利用度。國內(nèi)山東阿華制藥有限公司等生產(chǎn)的MCC,其質(zhì)量可與德國JRS公司的產(chǎn)品相媲美，在國內(nèi)市場供不應(yīng)求。二．MCC在制劑上應(yīng)用醫(yī)藥行業(yè)中MCC主要被用作兩個方面，一是利用它在水中強力攪拌下易于形成凝膠的特性，而用于制備膏狀或懸浮狀類藥物；二是利用其成型作用，而用于醫(yī)藥壓片的賦型劑。目前，醫(yī)藥行業(yè)中壓片賦型劑可分成兩類。一類是傳統(tǒng)的方法，使用淀粉賦型劑；第二類是使用新型的纖維素賦型劑。使用淀粉的工藝必須經(jīng)過造粒階段。而使用MCC則因為其流動性好，本身具有一定的粘合性而能直接壓片．因此能使工藝簡化，生產(chǎn)效率得以提高。另外．使用MCC，還有服用后崩解力好、藥效快、分散好等優(yōu)點，因而使MCC在壓片賦型劑上得以廣泛應(yīng)用。（三）微晶纖維素是改善難溶性藥物溶出度的常用輔料姜國慶[3]研究了微晶纖維素的用法對片劑中撲熱息痛溶出度的影響。將撲熱息痛與微晶纖維素在研缽中混合研磨適宜時間。取撲爾敏、咖啡因、人工牛黃，淀粉混合過l00目篩，制成顏色均勻的混合物．該混合物與金剛烷胺等同置混合機中干混30min，加15%淀粉漿制成適宜軟材。過20目尼龍篩制粒，60-70℃通風(fēng)干燥。干顆粒加硬脂酸鎂混勻，18目篩整粒，稱重，計算平均片重，用直徑12mm平?jīng)_壓片，采用轉(zhuǎn)藍(lán)法，以人工胃液為溶劑，轉(zhuǎn)速100r/min，檢測撲熱息痛的溶出度。結(jié)果見表2：表2撲熱息痛的溶出度測定結(jié)果批號原處方溶出度/%批號新處方溶出度/%91030191030291030344.73±0.5444.66±0.8344.80±0.4091040191040291040386.98±5.8086.10±3.9985.83±4.45實驗結(jié)果證明，微晶纖維素與撲熱息痛混合研磨能提高新速效感冒片溶出度，研磨時間與溶出值有線性關(guān)系，在15~30min范圍內(nèi)，研磨時間越長，溶出度越好；微晶纖維素用量與溶出度有線性關(guān)系，微晶纖維素用量越大，溶出度越好；在相同的研磨速度、研磨力、研磨時間下．微晶纖維素與撲熱息痛混合研磨比單獨研磨對片劑溶出度效果好；藥物單獨粉碎研磨時，隨著粒徑變小，比表面積迅速增大，易發(fā)生小粒子的聚集，單獨粉碎研磨改善溶出度不理想。藥物與親水性輔料(微晶纖維素)混和研磨，藥物與輔料粒子逐步變小，最后親水性輔料吸附在藥物周圍．減少藥物粒子相互聚結(jié)的機會，既能提高粉碎度，又能使藥物粒子表面的親水性增強，所以混合研磨比單獨粉碎效果好。其次，混合研磨使藥物以分子或微小分子聚集體為單位，被微晶纖維素包被起來，微晶纖維素則以氫鍵相互聯(lián)結(jié)，可以視為藥物在微晶纖維素的溶液中，但藥物分子在此系統(tǒng)中不能移動位置，此系統(tǒng)一但遇水，微晶纖維素分子間氫健迅速斷開，將藥物釋放出來，加速藥物溶出。另外，微晶纖維素經(jīng)過研磨，由結(jié)晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型，結(jié)晶度降低，或因研磨而使晶格畸變，表面活化能增大，加快藥物溶出。上述三種因素作用結(jié)果，說明混合研磨可提高藥物溶出度。（四）微晶纖維素為粉末直接壓片的輔料MCC用于粉末直接壓片，具有以下特點：（1）可使易吸潮的藥物（土霉素、食母生、酵母片等）避免濕熱的影響，克服粘沖、劣片的現(xiàn)象，有利于提高片劑的質(zhì)量；（2）不必濕法制粒，簡化工藝流程；（3）減少輔料的用量，降低成本；（4）MCC用于全粉末直接壓片，具有良好的流動性、可壓性，而且配伍性能好，與其它輔料合用，可制得理想的藥片。張金平等[4]采用粉末直接壓片工藝制備了阿司匹林片。先將乳糖過60目篩,與MCC過篩混合均勻,再將阿司匹林過60目篩,與混和輔料按照等體積法混和均勻。采用橢圓形異型沖頭壓制阿司匹林咀嚼片,調(diào)節(jié)壓力使片子硬度為5～8kg。按中國藥典2000年版二部附錄XC第一法測定溶出度，結(jié)果，咀嚼片于10min即可將藥物阿司匹林完全溶出,符合藥典溶出度測定有關(guān)規(guī)定。經(jīng)測定3批阿司匹林片溶出度,藥物能迅速溶出,見表3。表33批阿司匹林咀嚼片中阿司匹林溶出度測定結(jié)果(n=6）批號取樣時間/min溶出度/%RSD/%20000406120000406220000406310101095.7898.9996.872.383.172.04本試驗所采用的粉末直接壓片新工藝,通過使用新型的速釋直接壓片輔料,篩選出可壓性和流動性均好的稀釋劑,解決了粉末直接壓片在實驗室以及中試規(guī)模的工藝問題。MCC作為稀釋劑、崩解劑和干粘合劑,其PH102型規(guī)格比PH101型規(guī)格流動性好,對于粉末直接壓片工藝非常重要,本試驗選擇PH102型MCC好地解決了工藝的流動性問題。乳糖作為稀釋劑,應(yīng)控制粒度,否則會影響片子在水中的分散和光潔度以及工藝的流動性。將乳糖過60目篩后再使用,兼顧了制劑工藝的各方面,是一個優(yōu)化的指標(biāo)。（五）微晶纖維素在中藥片劑中的應(yīng)用中藥半浸膏片，其脆碎度往往難以達(dá)標(biāo)，藥片易磨損，很難滿足薄膜包衣的要求。為了解決這一問題，王國棟等[5]利用MCC、HPMC和乳糖的諸多優(yōu)點，將三者聯(lián)合應(yīng)用作為脈通片片心的輔料，經(jīng)正交試驗篩選，結(jié)果表明，脈通片片心加入總量15%的MCC、5%HPMC和5%的乳糖，能顯著降低該片的脆碎度。中藥半浸膏片在生產(chǎn)過程中往往顯得粘性不足，因此考慮添加HPMC以增加其粘性，MCC具有良好的可壓性，既是良好的粘合劑，同時又是較好的崩解劑，而乳糖是一種可壓性較好的中藥片劑輔料，對改善中藥片劑的外觀有較大作用，三者共用，有效的降低了脈通片的脆碎度。三、討論藥用輔料是生產(chǎn)藥物制劑的必備材料，它對藥物在人體中的崩解、溶出、擴散與吸收起著重要的作用，直接影響制劑的質(zhì)量，如溶出度、生物利用度等，因此也直接影響療效，沒有高質(zhì)量、多品種、多規(guī)格的輔料難以生產(chǎn)出高質(zhì)量、多品種的制劑。目前國內(nèi)藥用輔料普遍存在的現(xiàn)象是：品種單一、生產(chǎn)規(guī)模小、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低、性能和使用效果與國外同類產(chǎn)品相差甚遠(yuǎn)。這種狀況嚴(yán)重的影響了我國制劑水平的提高。截止到2002年底我國一些特大型制藥企業(yè)如西安楊森制藥、哈藥集團(tuán)制藥總廠、廈門建發(fā)制藥、珠海驪珠藥業(yè)等所用微晶纖維素全部來源于進(jìn)口，并且進(jìn)口價格與國內(nèi)相比高出50%。隨著我國醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展和人民生活的不斷提高，微晶纖維素的應(yīng)用在醫(yī)藥行業(yè)將會更加廣泛，預(yù)計今后每年藥用微晶纖維素產(chǎn)品的需求量將以25%的速度遞增。國內(nèi)企業(yè)研制開發(fā)的新型微晶纖維素，質(zhì)量指標(biāo)達(dá)到美國藥典現(xiàn)行版標(biāo)準(zhǔn)，由于生產(chǎn)工藝的改進(jìn)改善了產(chǎn)品外觀形狀，產(chǎn)品外觀呈凸凹不平的顆粒狀，具有良好的流動性和可壓性，給直接壓片提供基礎(chǔ)條件。由于產(chǎn)品生產(chǎn)原料和工藝控制的嚴(yán)格性，使該產(chǎn)品具有優(yōu)良的崩解作用，尤其適用于粉末直接壓片工藝，可簡化片劑生產(chǎn)工藝流程，縮短生產(chǎn)周期，節(jié)約廠房、設(shè)備，減少能耗。經(jīng)過實驗證實國產(chǎn)MCC產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到甚至優(yōu)于國外進(jìn)口產(chǎn)品。自2002年西安楊森制藥、哈藥集團(tuán)總廠、廈門建發(fā)制藥等企業(yè)先后對項目產(chǎn)品制成的制劑進(jìn)行了加速穩(wěn)定性實驗。實驗結(jié)果證明：項目產(chǎn)品可替代同類進(jìn)口產(chǎn)品，本產(chǎn)品投放市場以來，極大的降低國內(nèi)制藥企業(yè)的生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率，并且為國家節(jié)約大量外匯，這標(biāo)志著我國藥用輔料的應(yīng)用與發(fā)展進(jìn)入了新的階段。目前由于進(jìn)入WTO，國外輔料企業(yè)紛紛進(jìn)入國內(nèi)市場，同時也促進(jìn)了國內(nèi)輔料行業(yè)的發(fā)展，所以必須做到質(zhì)量優(yōu)、價格合理，才有競爭力。參考文獻(xiàn)[1]張麗華，騰延平，高萍等，微晶纖維素在片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)包，1999，20（1）：47-49。[2]王文剛，崔光華，傅宏義等，離心制粒工藝制備微晶纖維素空白微丸的研究，解放軍藥學(xué)學(xué)報，2002，l8（5）：268-271。[3]姜國慶，微晶纖維素的用法對片劑中撲熱息痛溶出度的影響，佳末斯醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1997，20（2）：22-24。[4]張金平,王鶴堯,劉樺，阿司匹林片劑粉末直接壓片新工藝研究，中國新藥雜志，20