中國(guó)兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）

中國(guó)兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南

（2024醫(yī)生版）演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)概述01一、RSV危害概述全球兒童健康威脅：呼吸道合胞病毒（RSV）是全球5歲以下兒童呼吸道感染常見病原體，每50例5歲以下全因死亡病例中，就有1例因RSV所致。中國(guó)發(fā)病情況：2019年，中國(guó)5歲以下兒童RSV急性下呼吸道感染發(fā)病約350萬(wàn)例，占全球10%以上住院人數(shù)在62萬(wàn)-95萬(wàn)，占全球17%-24%，位居全球第2。嬰兒感染RSV后，后續(xù)出現(xiàn)反復(fù)喘息、氣道高反應(yīng)甚至哮喘的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。二、國(guó)內(nèi)相關(guān)進(jìn)展臨床研究：國(guó)內(nèi)多項(xiàng)評(píng)估RSV感染住院患兒臨床和流行病學(xué)特征的研究數(shù)據(jù)已公布。診斷標(biāo)準(zhǔn)：2023年3月，國(guó)內(nèi)首個(gè)《人呼吸道合胞病毒感染診斷》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)獲批。疫苗突破：2022年底，RSV疫苗取得進(jìn)展入選Science年度十大科學(xué)突破，開啟RSV預(yù)防新篇章。三、指南制定情況目的：基于RSV疾病各方面臨床證據(jù)，制定指南以指導(dǎo)規(guī)范我國(guó)兒童RSV臨床診療決策，推動(dòng)多學(xué)科合作，提升防控水平。方法學(xué)依據(jù)：遵循臨床實(shí)踐指南構(gòu)建方法學(xué)，契合美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床實(shí)踐指南概念，參考《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》流程與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及AGREEⅡ

制訂計(jì)劃書和正式指南文件，報(bào)告參考RIGHT。設(shè)立多小組，成員涵蓋兒童多科室醫(yī)師、各學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜业裙?7名，均無(wú)利益沖突。三、指南制定情況擬定流程：通過(guò)問(wèn)卷調(diào)研確定12個(gè)臨床問(wèn)題，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年7月

，具體檢索策略和制訂方案見相關(guān)計(jì)劃書。采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見分級(jí)，綜合多因素?cái)M定16條推薦意見，經(jīng)線上專家共識(shí)會(huì)議討論、參考反饋修改，再由外部評(píng)審專家審定、指導(dǎo)委員會(huì)審核定稿。工作組會(huì)根據(jù)證據(jù)更新，3-5年內(nèi)適時(shí)啟動(dòng)指南更新。三、指南意義最終制訂的“中國(guó)兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）”目標(biāo)是全方位增強(qiáng)我國(guó)兒童RSV感染相關(guān)疾病的臨床診療以及防控能力，讓醫(yī)療人員在應(yīng)對(duì)兒童RSV感染時(shí)有更科學(xué)、規(guī)范的指導(dǎo)依據(jù)。RSV病原學(xué)及流行概況02一、病原學(xué)特征病毒分類：RSV屬于單股負(fù)鏈病毒目肺病毒科正肺病毒屬，只有1個(gè)血清型，細(xì)分為A、B兩個(gè)亞型

。基因組與編碼蛋白：其基因組是全長(zhǎng)約15.2kb的非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA，能編碼11個(gè)蛋白質(zhì)，像NS1、NS2這類非結(jié)構(gòu)蛋白，還有N、P等結(jié)構(gòu)蛋白。其中，G和F蛋白是膜表面糖蛋白，G蛋白司職病毒與宿主細(xì)胞黏附，F(xiàn)蛋白主導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合，二者更是誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的關(guān)鍵病毒抗原蛋白。而且，F(xiàn)蛋白誘導(dǎo)的中和抗體可交叉保護(hù)A/B亞型RSV，所以它成了抗RSV藥物與疫苗研發(fā)的核心靶蛋白。二、亞型及基因型情況流行特征：同一地區(qū)同一時(shí)段，RSV流行可能是單一亞型為主，也可能A、B亞型共存，優(yōu)勢(shì)亞型還會(huì)更替。基因型細(xì)分：依據(jù)G蛋白第2高變區(qū)基因特征，A亞型可再分22個(gè)基因型，B亞型能分37個(gè)基因型。當(dāng)下，A亞型的ON1基因型和B亞型的BA9基因型在全球廣泛流行，ON1基因型2012年在加拿大Ontario地區(qū)現(xiàn)身，之后迅速席卷全球。我國(guó)RSV基因型也在變遷，2008年前A亞型GA為主，2010-2013年NA1占優(yōu)，之后ON1取代NA1；B亞型的BA基因型2003年被發(fā)現(xiàn)，BA9于2005-2006年在日本初現(xiàn)，2006年進(jìn)入我國(guó)，2008年成為B亞型主流，當(dāng)前我國(guó)流行的依舊以O(shè)N1及BA9為主。三、流行規(guī)律季節(jié)與地域影響：RSV流行受地理位置、氣候左右。北半球國(guó)家多在11月至次年2月冬春季流行；熱帶、亞熱帶潮濕雨季，感染率飆升。我國(guó)北方流行集中在10月至次年3月的冬春季，高峰在11-12月，南北方存在差異。疫情影響：新冠疫情期間，RSV流行強(qiáng)度大減，疫情后，國(guó)外及我國(guó)部分城市冒出RSV夏季流行高峰。兒童RSV感染的疾病負(fù)擔(dān)03一、總體負(fù)擔(dān)情況兒童感染RSV引發(fā)的疾病負(fù)擔(dān)，關(guān)鍵在于急性下呼吸道感染（ALRTIs）。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究表明，0-24月齡兒童RSV感染率達(dá)0.56次/年，12月齡時(shí)40%兒童至少感染1次，2歲時(shí)這一比例升至66%。2019年，全球0-60月齡兒童里，約3300萬(wàn)例RSV相關(guān)ALRTIs，住院360萬(wàn)例，其中住院死亡26300例，歸因總死亡達(dá)101200例。二、影響因素年齡影響：0-60月齡兒童感染RSV后，0-6月齡嬰兒在ALRTIs病例、住院病例、死亡病例中占比分別約20%、39%、51%，屬于高風(fēng)險(xiǎn)年齡段。經(jīng)濟(jì)水平影響：95%以上的RSV相關(guān)ALRTIs以及97%以上的死亡病例，都來(lái)自低收入和中等收入國(guó)家，說(shuō)明國(guó)家/地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平與疾病負(fù)擔(dān)緊密相關(guān)。三、中國(guó)兒童負(fù)擔(dān)狀況我國(guó)每年0-60月齡兒童因RSV感染所致ALRTIs發(fā)病率約為40.3（29.7-54.6）/1000，住院率約（7-11）/1000，12月齡以下住院率更高，約（13-30）/1000。2009-2020年一項(xiàng)基于我國(guó)30個(gè)省份醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，在0-60月齡兒童非重癥和重癥社區(qū)獲得性肺炎病原里，RSV占比分別達(dá)17.8%和21.30%，均位列第一。兒童RSV感染的致病機(jī)制04總體機(jī)制RSV感染致病機(jī)制繁雜，是病原因素、多種組學(xué)、氣道上皮細(xì)胞相關(guān)因子、免疫及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、宿主與環(huán)境因素協(xié)同作用的結(jié)果，主要累及呼吸系統(tǒng)，靠氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣、氣道高反應(yīng)來(lái)致病。炎癥所致氣道阻塞靶細(xì)胞與阻塞成因：氣管、細(xì)支氣管和肺泡的上皮細(xì)胞是RSV攻擊重點(diǎn)。感染致使氣道纖毛上皮細(xì)胞脫落，這些脫落細(xì)胞與中性粒細(xì)胞、纖維素、淋巴細(xì)胞在氣道堆積，加上黏液過(guò)度分泌、氣道水腫，共同造成氣道阻塞。中性粒細(xì)胞的作用：中性粒細(xì)胞不僅用氧自由基、彈性蛋白酶等損傷上皮細(xì)胞，還上調(diào)TNF-α、IL-13表達(dá)來(lái)刺激黏液分泌。而且，RSV感染引發(fā)Th17優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，使得IL-17這一效應(yīng)因子增多，也催生大量黏液。支氣管平滑肌痙攣神經(jīng)末梢暴露引發(fā)連鎖反應(yīng)：支氣管及細(xì)支氣管上皮因炎性受損、脫落，暴露感覺神經(jīng)末梢，釋放活性物質(zhì)，致使支氣管平滑肌痙攣這些遞質(zhì)又讓外周靶細(xì)胞的神經(jīng)源性因子升高，增強(qiáng)感覺纖維反應(yīng)性，促使乙酰膽堿、P物質(zhì)等釋放，加大ASMC收縮幅度。P物質(zhì)與肥大細(xì)胞的影響：P物質(zhì)能提升ASMC內(nèi)鈣離子濃度，強(qiáng)化收縮力，還激活肥大細(xì)胞，釋放組胺、白三烯等物質(zhì)，進(jìn)一步增強(qiáng)支氣管收縮作用。感染后氣道高反應(yīng)免疫應(yīng)答關(guān)聯(lián)：嬰幼兒RSV感染后，氣道高反應(yīng)與后續(xù)反復(fù)喘息、哮喘緊密相關(guān)，源于機(jī)體免疫應(yīng)答改變，呈現(xiàn)Th2、Th17優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，二者協(xié)同增加氣道高反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)調(diào)控關(guān)聯(lián)：RSV感染后，神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體表達(dá)劇增，意味著氣道高反應(yīng)或許和氣道平滑肌張力的異常神經(jīng)調(diào)控有關(guān)。微生態(tài)與代謝組學(xué)關(guān)聯(lián)：病毒長(zhǎng)期留存破壞氣道微生態(tài)平衡，造成氣道超微結(jié)構(gòu)重塑，引發(fā)高反應(yīng)；RSV感染還改變代謝組學(xué)，促進(jìn)中長(zhǎng)鏈脂肪酸擴(kuò)散利用，加重氧化損傷與促炎細(xì)胞因子升高，惡化氣道高反應(yīng)。兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)05一、不同年齡階段表現(xiàn)小于2歲嬰幼兒：6個(gè)月內(nèi)嬰兒尤為突出，多表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎或肺炎。發(fā)病初期2-4天有發(fā)熱、鼻塞、流涕，隨后迅速進(jìn)展，出現(xiàn)咳嗽、喘息、呼吸急促等下呼吸道癥狀，還伴有呼吸費(fèi)力、喂養(yǎng)困難。查體可見呼氣相顯著延長(zhǎng)，雙肺能聽到廣泛彌漫的哮鳴音與濕啰音，病情嚴(yán)重時(shí)，會(huì)有發(fā)紺、鼻翼扇動(dòng)、胸壁吸氣性凹陷、心動(dòng)過(guò)速、脫水等情況。2歲及以上幼兒和兒童：常出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，像鼻塞、流涕、咳嗽、聲音嘶啞，可能伴有發(fā)熱；也會(huì)有氣管炎、支氣管炎、肺炎這類下呼吸道感染表現(xiàn)二、呼吸道外并發(fā)癥心臟：引發(fā)心肌炎，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)展成心力衰竭，還可能出現(xiàn)心律失常，諸如室上性、室性心動(dòng)過(guò)速，以及房室傳導(dǎo)阻滯。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為驚厥、腦病、腦炎，偶爾會(huì)有脊髓受累癥狀，如肌張力低下、尿潴留。肝臟：可出現(xiàn)肝炎或肝損害。兒童RSV感染易合并細(xì)菌感染，重癥感染時(shí)更為常見。三、發(fā)展為ALRTIs及重癥的危險(xiǎn)因素發(fā)展為ALRTIs的因素：早產(chǎn)、低出生體重、年齡<6月齡、男性、有兄弟姐妹、母親吸煙、特應(yīng)性皮炎史、非母乳喂養(yǎng)、居住環(huán)境擁擠等情況，會(huì)增加發(fā)展成急性下呼吸道感染（ALRTIs）的風(fēng)險(xiǎn)。重癥和危重癥高危人群：早產(chǎn)兒（≤32周）、出生低體重兒、患有支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、先天性心臟病、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉疾病等基礎(chǔ)疾病，以及免疫功能不全兒童（原發(fā)性免疫缺陷病、移植患兒、人類免疫缺陷病毒感染者），屬于發(fā)展為重癥、危重癥的高危群體。健康兒童也可能出現(xiàn)重癥、危重癥表現(xiàn)。兒童RSV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷06檢測(cè)方法概述實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是確診RSV感染的關(guān)鍵，現(xiàn)有抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)、特異性抗體檢測(cè)與病毒分離這幾種方法。除病毒分離外，其余在部分發(fā)達(dá)國(guó)家已成醫(yī)療常規(guī)，國(guó)內(nèi)也有獲批用于臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的試劑盒。問(wèn)題1：RSV感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法如何選擇？推薦意見1：快速RSV抗原檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院的門診和急診急性呼吸道感染患兒RSV感染的診斷。推薦意見2：核酸檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院門診和急診，有核酸檢測(cè)條件的醫(yī)院可以直接進(jìn)行核酸檢測(cè)；多重核酸檢測(cè)方法適用于住院患兒入院前以及住院后的檢測(cè)；不推薦應(yīng)用二代測(cè)序（next-generationsequencing，NGS）作為臨床常規(guī)檢測(cè)（1A）。問(wèn)題1：RSV感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法如何選擇？推薦意見3：不推薦病毒分離用于RSV感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷（1A）。推薦意見4：不推薦單份血清RSV抗體作為現(xiàn)癥RSV感染的診斷指標(biāo)（1A）。各檢測(cè)方法選擇建議快速RSV抗原檢測(cè)：各級(jí)醫(yī)院門診、急診在診斷急性呼吸道感染患兒是否RSV感染時(shí)，發(fā)病早期若抗原陽(yáng)性，能快速確診；要是抗原陰性但臨床高度懷疑，可用核酸檢測(cè)復(fù)核，適用場(chǎng)景廣泛。核酸檢測(cè)：各級(jí)醫(yī)院門診、急診適用，有條件的醫(yī)院可直接開展。多重核酸檢測(cè)利于住院患兒入院前后病原鑒別，避免抗菌藥濫用，助力院內(nèi)感染防控，靈敏度和特異度高，快速核酸檢測(cè)還能縮至1小時(shí)出報(bào)告。僅在多病原核酸檢測(cè)陰性且病情持續(xù)進(jìn)展時(shí)，才考慮用二代測(cè)序找其他未知病原。各檢測(cè)方法選擇建議病毒分離：雖是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，特異度極高，不受病毒株基因突變干擾，但培養(yǎng)、鑒定耗時(shí)久（≥16小時(shí)），加上RSV不穩(wěn)定，分離陽(yáng)性率受影響，所以不用于常規(guī)臨床診斷。單份血清RSV抗體檢測(cè)：由于RSV可反復(fù)感染，多數(shù)兒童2歲后血清仍有IgG抗體，難以區(qū)分急性期、既往感染，也分不清母體來(lái)源抗體，IgM陽(yáng)性也不能單獨(dú)確診，故不推薦用于現(xiàn)癥感染診斷。兒童RSV感染的治療07問(wèn)題2：RSV下呼吸道感染患兒如何正確氧療？推薦意見5：血氧飽和度低于92%，或伴有明顯呼吸困難（如吸氣性三凹征陽(yáng)性等）時(shí)，推薦給予氧療（1C）。推薦意見6：推薦常規(guī)氧療（standardoxygentherapy，SOT），如有條件優(yōu)先使用低流量加溫加濕氧氣吸入。如果效果不好，推薦轉(zhuǎn)為高流量鼻導(dǎo)管吸氧（highflownasalcannulaoxygeninhalation，HFNC）。HFNC治療失敗時(shí)需要及時(shí)調(diào)整為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasalcontinuouspositiveairwaypressure，nCPAP），甚至是氣管插管機(jī)械通氣（1A）。問(wèn)題3：重組人IFN-α霧化治療RSV感染的有效性、安全性如何？推薦意見7：重組人IFN-α霧化治療RSV下呼吸道感染安全有效，推薦使用（2C）。問(wèn)題4：RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用糖皮質(zhì)激素？推薦意見8：對(duì)于第1次患毛細(xì)支氣管炎既往健康的嬰幼兒，不推薦使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素（1A）。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的喘息患兒可以試用（2D）。問(wèn)題5：RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用支氣管舒張劑？推薦意見9：不推薦支氣管舒張劑用于RSV下呼吸道感染的常規(guī)治療（1B）。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的患兒，可試用以改善氣道阻塞癥狀（2D）。問(wèn)題6：痰液黏稠患兒是否需要祛痰治療？如何正確選擇祛痰藥物？推薦意見10：伴有明顯氣道高分泌的患兒可酌情使用祛痰藥物（如霧化N-乙酰半胱氨酸溶液，霧化、口服、靜脈滴注鹽酸氨溴索等），用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患兒有無(wú)氣道梗阻和/或呼吸困難（2C）。問(wèn)題7：RSV下呼吸道感染患兒是否需要高滲鹽水霧化治療？推薦意見11：不推薦3%高滲鹽水霧化吸入作為RSV下呼吸道感染住院患兒的常規(guī)治療（2C）。問(wèn)題8：RSV下呼吸道感染患兒是否需要使用免疫球蛋白？推薦意見12：不推薦免疫球蛋白作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療（1B）。問(wèn)題9：RSV感染患兒何時(shí)需要使用抗菌藥物？推薦意見13：不推薦常規(guī)使用抗菌藥物（1B）。需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣者合并細(xì)菌感染可能性增大，或有足夠證據(jù)表明合并細(xì)菌感染者可酌情使用抗菌藥物（1D）。問(wèn)題10：RSV感染患兒是否需要使用白三烯受體拮抗劑？推薦意見14：不推薦白三烯受體拮抗劑作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療（2B）。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史伴有明顯喘息的患兒，可能會(huì)有臨床獲益（2D）。兒童RSV感染的預(yù)防08一、非藥物干預(yù)措施社區(qū)預(yù)防知識(shí)普及與喂養(yǎng)：要強(qiáng)化RSV感染防治知識(shí)的宣傳教育，提倡母乳喂養(yǎng)至少6個(gè)月，這能給予嬰兒一定免疫保護(hù)。環(huán)境與習(xí)慣：規(guī)避煙草煙霧，流行季增加通風(fēng)，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒在流行季，盡量不去兒童保育機(jī)構(gòu)；日常養(yǎng)成勤洗手、戴口罩的習(xí)慣，接觸有呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的年長(zhǎng)兒童時(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒更需如此；培養(yǎng)良好咳嗽衛(wèi)生習(xí)慣，減少病毒傳播。鼻腔沖洗可降上呼吸道病毒載量，物體表面用0.1%次氯酸鈉或70%-90%酒精消毒。一、非藥物干預(yù)措施醫(yī)院預(yù)防人員防護(hù)：接觸RSV感染患兒前后，醫(yī)護(hù)人員務(wù)必雙手消毒，若無(wú)乙醇類消毒劑，就用肥皂和水洗手，同時(shí)佩戴個(gè)人防護(hù)用品

。病房管理與教育：盡可能把患兒隔離在單人病房，或和其他RSV感染者集中隔離，限制患兒轉(zhuǎn)出。流行期間，照顧RSV感染患兒的醫(yī)護(hù)人員，別同時(shí)照顧非感染患兒。還要持續(xù)對(duì)醫(yī)務(wù)人員開展RSV感染相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。二、RSV特異性單克隆抗體預(yù)防適用人群與效果：推薦RSV流行季節(jié)出生的新生兒，以及即將進(jìn)入首個(gè)RSV流行季節(jié)的嬰兒注射尼塞韋單抗，預(yù)防RSV引發(fā)的下呼吸道