第十一章 凝血與抗凝血平衡紊亂課件

第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

機(jī)體的凝血與抗凝血功能平衡是機(jī)體重要的防御功能之一。這種平衡是以血漿成分（凝血及抗凝、纖溶相關(guān)因子）的正常、血細(xì)胞量和（或）質(zhì)的正常、血管結(jié)構(gòu)和功能正常、以及血液流變學(xué)的正常為基礎(chǔ)得以維持。正常機(jī)體的止血包括三個(gè)過程：血管收縮

血小板激活、粘附、聚集形成血小板血栓

啟動(dòng)凝血第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

第一節(jié)概述

一、機(jī)體的凝血功能

㈠凝血系統(tǒng)及其功能第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂1.TF是凝血反應(yīng)最重要的生理性啟動(dòng)因子，由TF啟動(dòng)的外源性凝血系統(tǒng)的激活在凝血系統(tǒng)中起重要作用。說明：2.凝血啟動(dòng)階段只有少量凝血酶產(chǎn)生，而凝血的維持需高濃度的凝血酶。㈡血小板在凝血中的作用血管內(nèi)皮損傷暴露內(nèi)皮下組織血小板膜上GPⅠb-Ⅸ經(jīng)vWF與內(nèi)皮下膠原或微纖維粘附血小板活化并暴露膜受體GPⅡb/Ⅲa

血小板粘附延伸Fbg與GPⅡb-Ⅲa結(jié)合血小板聚集形成白色血栓；同時(shí)血小板產(chǎn)生釋放反應(yīng)（參與二期止血）：粘附蛋白（vWF、FN）Ca2+第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉釋放內(nèi)源性凝血因子：FⅠ、FⅧ/vWF、FⅪ、FⅩⅢ以及ADP參與凝血和促Pt聚集。⒊產(chǎn)生其他凝血活性，如膠原誘導(dǎo)的凝血活性，使FⅪ激活。⒈血小板膜內(nèi)側(cè)負(fù)電荷的磷脂成分，翻轉(zhuǎn)到膜表面,FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等含Gla與Ca2+結(jié)合，再與Pt表面帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，使凝血反應(yīng)催化效率提高難106倍。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂二、機(jī)體的抗凝功能抗凝系統(tǒng)細(xì)胞抗凝系統(tǒng)體液抗凝系統(tǒng)（血漿中）單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對凝血因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。⑴絲氨酸蛋白酶抑制物類物質(zhì)：如α1-抗胰蛋白酶、α2抗纖溶酶、肝素輔因子Ⅲ、α2-巨球蛋白等。⑵以PC為主體的蛋白類抑制物⑶組織因子途徑抑制物㈠絲氨酸蛋白酶抑制物和肝素AT-Ⅲ主要由肝臟和VEC產(chǎn)生，可使FⅦa、Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等滅活，在肝素和VEC表達(dá)的硫酸乙酰肝素存在第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂下，AT-Ⅲ對FⅡa的抑制作用加快1000倍。肝素也可剌激VEC釋放TFPI等抗凝物質(zhì)。㈡蛋白C（PC）系統(tǒng)PC系統(tǒng)是由PC、TM、PS和PCI等構(gòu)成的一個(gè)凝血抑制系統(tǒng)，主要以凝血酶形成為前提發(fā)揮其抗凝作用。PC、PS為VitK依賴性由肝產(chǎn)生的糖蛋白，TM是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一，是使FⅡa由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制因子。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

PC+TMFⅡa+TMFⅡa凝血活性↓APC⑴滅活FⅤa、Ⅷa。⑵阻礙FⅩa與Pt膜上FVa結(jié)合→FⅩa凝血活性↓↓⑶剌激VEC釋放t-PA。⑷滅活PAI血漿中游離型PS是APC的輔因子，加強(qiáng)APC的抗凝作用。APC的天然抑制物是PCI。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈢TFPI（tissuefactorypathwayinhibitory）相對分子質(zhì)量為42000的糖蛋白，主要由VEC合成。抗凝機(jī)制：

⑴K2區(qū)精氨酸殘基＋FⅩa→FⅩa-TFPI→抑制FⅩa活性⑵FⅦa-TF中的FⅦa

再與上復(fù)合物中TFPI的K1區(qū)絲氨酸殘基結(jié)合→FⅩa-TFPI-FⅦa-TF（四合體）→

FⅦa-TF失去活性TFPI第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈣纖溶系統(tǒng)

PLg(Plasminogen）PAs(Plasminogenactivators

）PLN(plasmin)PAIs(Plasminogenactivatorsinhibitory)主要由肝、骨髓、嗜酸粒C、和腎合成,可被PAs水解為PLN。內(nèi)激活途徑:內(nèi)凝系統(tǒng)激活→PK-FⅪ-HMK-FⅫaPLgKK、FⅫa、FⅡaPLN外激活途徑：PLgu-PA、t-PAPLN絲aa酸蛋白酶,特異性小,水解Fbn、Fbg、和各種凝血因子。PAI：VEC和Pt產(chǎn)生，抑制tPA和uPA活性C11：抑制KK和FⅫa對PLg的激活。α2-AP：抑制PLN活性。α2-MG：抑制PLN、KK、FⅡa等活性。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂三、VEC在凝血、抗凝過程中的作用㈠VEC的抗凝作用⒈負(fù)電荷表面，使其不與血細(xì)胞接觸；正常時(shí)不表達(dá)TF。⒉生成PGI2、NO、及ADP酶等，擴(kuò)張血管，抑制Pt活化。⒊產(chǎn)生或促進(jìn)t-PA、u-PA等Pas，促進(jìn)纖溶。⒋產(chǎn)生TFPI抑制外源性凝血系統(tǒng)啟動(dòng)。⒌VEC表面可表達(dá)TM，通過PC系統(tǒng)產(chǎn)生抗凝作用。⒍VEC表面表達(dá)HS與AT-Ⅲ結(jié)合，產(chǎn)生抗凝作用。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈡VEC的促凝作用⒈上述抗凝作用發(fā)生障礙，則表現(xiàn)出明顯促凝作用。⒉分泌釋放vWF，它是Pt粘附于內(nèi)皮下的主要粘附分子，且VEC膜表面vWF可吸附FⅧ。⒊VEC受剌激或損傷時(shí)，PAI生成↑明顯抑制纖溶功能。VEC受剌激或損傷⑴產(chǎn)生PAF，活化血小板⑵釋放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。⑶分泌FN、玻璃連接蛋白（VN），介導(dǎo)fbg的結(jié)合，進(jìn)而引起血細(xì)胞的粘附。⑷VEC膜上有結(jié)合Ⅸa、Ⅹa的位點(diǎn)，避免進(jìn)入循環(huán)而被清除，并能表達(dá)FⅤ、ⅩⅢ。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

第二節(jié)凝血與抗凝血功能紊亂一、凝血因子異常㈠與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常⒈遺傳性血漿凝血因子缺乏⑴血友病A：FⅧ缺乏癥B：FⅨ缺乏癥C：FⅪ缺乏癥X連鎖隱性遺傳病常染色體顯性或不完全性隱性遺傳⑵血管性假血友?。簐WF遺傳性缺乏可引起Pt粘附、聚集障礙和Ⅷ促凝活性↓。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂vWF量異常質(zhì)異常1，3型血管性假血友病（vWF↓）或缺乏。2型血管性假血友病。⒉獲得性血漿凝血因子↓凝血因子生成障礙凝血因子消耗過多：VitK缺乏肝功能嚴(yán)重障礙如DIC㈡與血栓形成傾向有關(guān)的凝血因子異常第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂血栓形成傾向基因突變FⅧ、Ⅴ點(diǎn)突變使其對APC產(chǎn)生抗性。AT-Ⅲ、PC、PS基因突變基因-環(huán)境相互作用：在分娩、手術(shù)、吸煙、高血壓、高脂血癥、高半胱氨酸血癥等情況下易發(fā)生。獲得性血漿凝血因子↑（血栓形成危險(xiǎn)性↑）糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙-FⅠ↑腎病綜合征—FⅡ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ↑惡性腫瘤、酗酒、口服避孕藥—FⅦ↑

第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂二、血漿中抗凝因子的異常㈠AT-Ⅲ減少或缺乏獲得性缺乏合成消耗↑丟失↑腸消化吸收蛋白質(zhì)功能→合成

AT-Ⅲ底物不足；肝功能嚴(yán)重障礙；口服避孕藥：FⅦ、Ⅹ、Ⅰ↑；

AT-Ⅲ↓PS↓

DICAT-Ⅲ丟失↑(腎病綜合癥、大面積燒傷）遺傳性缺乏Ⅰ型：AT-Ⅲ數(shù)量和活性↓Ⅱ型：AT-Ⅲ活性↓（異常型）第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈡PC和PS缺乏獲得性缺乏VitK缺乏或應(yīng)用其拮抗劑。嚴(yán)重肝病或肝硬化口服避孕藥、妊娠使PS↓遺傳性缺乏PC缺乏、異常癥（常染色體顯性遺傳）Ⅰ型：數(shù)量和活性↓Ⅱ型：結(jié)構(gòu)異常，活性↓PS缺乏、異常癥（常染色體顯性遺傳）Ⅰ型：游離型↓結(jié)合型正?；颉蛐停河坞x型和結(jié)合型均↓Ⅲ型：對APC輔助活性↓APC抵抗抗PC抗體；PS缺乏；抗磷脂抗體；FⅤ、Ⅷ基因突變；第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈢血漿中纖溶因子異常⒈纖溶功能亢進(jìn)引起的出血傾向獲得性纖亢遺傳性纖亢富含PA的器官手術(shù)或嚴(yán)重?fù)p傷（子宮、肺、腦）惡性腫瘤（白血病等）肝功能↓：合成PAI↓及tPA滅活↓DIC繼發(fā)纖亢溶栓藥物引起纖亢α2抗纖溶酶缺乏癥（罕見）PAI缺乏癥（罕見）第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉纖溶功能降低與血栓形成傾向遺傳性纖溶↓獲得性纖溶↓⑴PAI基因多態(tài)性改變：PAI–1基因型中4G/4G高水平表達(dá)PAI。可能與MI或血栓性疾病有關(guān)。⑵先天性PLg異常癥：PLg基因突變使PLg活性（PLg:A)↓(3)PAs釋放異常，PAI過多tPA↓PAI↑（見于血栓前狀態(tài)、血栓性疾?。┏ＥcVEC損傷有關(guān)。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂三、血細(xì)胞的異常㈠血小板異常

血小板減少（<100×109/L）血小板增多(>400×109/L)血小板功能異常Pt生成障礙:再障、急性白血病、放療等。Pt破壞、消耗：Pt減少性紫癜、SLE等。Pt分布異常：脾功能亢進(jìn)、輸大量庫存血等。原發(fā)性增多：骨髓增生性疾病繼發(fā)性增多：急性感染、溶血等。遺傳性因素獲得性因素GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ:先天缺乏或基因突變GPⅡb/Ⅲa(αⅡβ3):先天異常GPⅠa/Ⅱa異常獲得性Pt功能↓獲得性Pt功能↑第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈡白細(xì)胞異常白細(xì)胞↑白細(xì)胞激活CaP血流受阻→微循環(huán)障礙→誘發(fā)微血栓.急性白血病因血小板↓釋放大量PAs(40%患者出血)釋放溶酶體酶,損傷基底膜和基質(zhì)。炎性細(xì)胞因子：使VEC產(chǎn)生大量TF→啟動(dòng)凝血。損傷VEC→PGI2/TXA2失平衡→血管收縮Pt聚集。炎性介質(zhì)：LTs使血管通透性↑→血液濃縮。㈢紅細(xì)胞異常

紅細(xì)胞↑和變形能力↓→血粘度↑→血流阻力↑→流速↓釋放ADP→促血小板聚集和血栓形成溶血使紅細(xì)胞大量破壞→DIC。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂四、血管的異常（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷產(chǎn)生TF、TFPI、tPA和PAI-1調(diào)節(jié)凝血與抗凝平衡存在TM/PC、HS/AT-Ⅲ系統(tǒng)，具有ADP酶并產(chǎn)生PGI2，抗血栓形成作用VEC機(jī)械刺激：壓力、切應(yīng)力、張力生化刺激：激素、細(xì)胞因子、粘附分子等免疫性刺激：內(nèi)毒素、補(bǔ)體、活化的白細(xì)胞、體內(nèi)異物VEC損傷原因

損失VEC凝血、抗凝功能平衡紊亂明顯的血栓形成傾向。（二）血管結(jié)構(gòu)的損傷：主要由內(nèi)毒素、免疫性因素等造成第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂變態(tài)反應(yīng)：如Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、5-HT、LTs、激肽等損傷血管抗原抗體復(fù)合物沉積血管壁激活補(bǔ)體損傷血管VitC缺乏膠原合成障礙易導(dǎo)致出血老年人：血管周圍支持組織脆性↑可有出血性紫斑獲得性損傷先天性血管壁異?！z傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥單純性紫癜遺傳性因素第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

第三節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedordisffuseintravascularcogulation，DIC）致病因子作用→大量促凝物質(zhì)入血；凝血因子和Pt被激活→凝血酶形成↑→MC中形成廣泛微血栓→凝血因子和Pt大量消耗；繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)→臨床表現(xiàn)（出血、休克、器官功能障礙和微血管病性溶血性貧血）一、DIC的原因和發(fā)病機(jī)制㈠原因⒈感染性疾?。?xì)菌、病毒、等感染和敗血癥）第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉惡性腫瘤（胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、白血病等）。⒊產(chǎn)科意外（胎盤早剝、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎等）。⒋大手術(shù)和創(chuàng)傷（擠壓綜合癥、大面積燒傷等）。⒌其他：缺氧、酸中毒、中暑等。㈡發(fā)病機(jī)制⒈組織因子釋放，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)創(chuàng)傷、大手術(shù)、產(chǎn)科意外、腫瘤組織壞死、白血病放、化療、嚴(yán)重感染等TF大量入血Ⅶa-Ca2+-TF→啟動(dòng)外凝系統(tǒng)Ⅶa激活FⅨ、ⅩFⅡa形成反饋激活FⅨ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉VEC損傷，凝血、抗凝功能失調(diào)嚴(yán)重感染、內(nèi)毒素、抗原抗體復(fù)合物、缺氧、酸中毒VEC受損釋放TF→啟動(dòng)凝血系統(tǒng)抗凝功能↓（TM/PC和HS/AT-Ⅲ功能↓TFPI↓）纖溶活性↓（tPA產(chǎn)生↓，PAI↑）NO、PGI2、ADP酶↓膠原暴露→Pt粘附聚集

負(fù)電荷異表面使PK-FⅪ-HMWK與Ⅻ結(jié)合

內(nèi)凝系統(tǒng)激活激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)激活第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒊血細(xì)胞破壞、血小板激活RBC大量破壞釋放ADP→Pt粘附、聚集膜磷脂局限、濃縮Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ等→促進(jìn)凝血酶生成

WBC破壞或激活急性早幼粒細(xì)胞白血病放、化療→WBC破壞→釋放TF樣物質(zhì)單核、中性粒細(xì)胞內(nèi)毒素、TNF、IL-1TF表達(dá)血小板激活、粘附、聚集第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒋促凝物質(zhì)入血FⅡ胰蛋白酶FⅡa園斑蝰蛇毒FⅩCa2+FⅩaFⅤ

FⅤaFⅩCPFⅩa在多數(shù)情況下，DIC的病因可經(jīng)多條途徑，引起DIC的發(fā)生發(fā)展。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素㈠單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能下降單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)具有吞噬、清除血液中的凝血酶，活化的凝血因子，促凝物質(zhì)，纖溶酶內(nèi)毒素，F(xiàn)DP等。當(dāng)其功能受到封閉，則可促進(jìn)DIC的發(fā)生。㈡肝功能嚴(yán)重障礙PC、PS、AT-Ⅲ及纖溶酶原還有多種凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）均在肝內(nèi)合成；Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa也在肝內(nèi)滅活。肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)，出現(xiàn)凝血、抗凝/纖溶功能紊亂。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈢血液高凝狀態(tài)妊娠第三周始，孕婦血中Pt及凝血因子（ⅠⅡⅤⅦⅨⅩⅫ）漸↑妊娠期，血中AT-Ⅲ、tPA、uPA↓胎盤產(chǎn)生的PAI↑酸中毒VEC受損→啟動(dòng)凝血系統(tǒng)PH↓→凝血因子酶活性↑→肝素抗凝活性↓Pt聚集性↑㈣MC障礙第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂休克MC障礙→血液淤滯、濃縮，血流緩慢→血細(xì)胞聚集酸中毒→VEC損傷巨大血管瘤→出現(xiàn)渦流→VEC受損。低血容量→單核巨噬系統(tǒng)，肝臟血流↓→清除凝血、纖溶產(chǎn)物↓㈤纖溶系統(tǒng)功能受損不適當(dāng)使用纖溶液抑制劑（6-氨基己酸，對羧基芐胺），過渡抑制纖溶,使凝血活性相對亢進(jìn)，可促進(jìn)DIC發(fā)生。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂三、DIC的分期、分型㈠分期高凝期：各種病因→激活凝血系統(tǒng)→凝血酶↑,MC微血栓（高凝狀態(tài)）消耗性低凝期：微血栓廣泛形成→Pt凝血因子消耗加之繼發(fā)纖溶激活→低凝狀態(tài)（有出血表現(xiàn)）繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期：纖溶系統(tǒng)激活→纖溶酶↑，F(xiàn)DP生成→纖溶及抗凝作用↑↑（出血較明顯）㈡分型：⒈按DIC發(fā)生快慢分第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

急性型：數(shù)小時(shí)至1，2天內(nèi)發(fā)病，以休克、出血為主要表現(xiàn)，病情迅速惡化，分期不明顯，實(shí)驗(yàn)室撿查明顯異常。見于嚴(yán)重感染、異型輸血、嚴(yán)重創(chuàng)傷。亞急性型：在數(shù)天內(nèi)逐漸形成DIC，其表現(xiàn)介于急慢性型之間。常見于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、宮內(nèi)死胎等。慢性型：病程長，臨床表現(xiàn)不明顯，常以器官功能不全為主要表現(xiàn)，一定條件下可轉(zhuǎn)為急性型。見于惡性腫瘤、膠原病、血管瘤。⒉按DIC代償情況分第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂失代償型：凝血因子和Pt消耗>生成,實(shí)驗(yàn)室可見Pt和

FⅠ明顯↓,患者以出血、休克為主要表現(xiàn).

常見于急性型DIC.代償型：凝血因子和Pt消耗≈生成,實(shí)驗(yàn)室撿查無明顯異常,臨床表現(xiàn)不明顯（可有輕度出血和血栓形成）,見于輕度DI