升高HDL-C面臨的挑戰(zhàn)

吳平生南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科升高HDL-C面臨的挑戰(zhàn)100160220RiskofCHDHDL-C

(mg/dL)LDL-C(mg/dL)25456585GordonTetal.AmJMed1977;62:707-714.LDL-C、HDL-C與CHD發(fā)病危險(xiǎn)率的關(guān)系70%ofmenwithCHDhadalowHDL≤44mg/dL

FraminghamMaleOffspring35-54升高HDL，心血管獲益顯著LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低1%

HDL-C：每升高1mg/dL，心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低2-3%

匯總既往的幾個(gè)流行病學(xué)資料得出MichaelH.Davidsonetal.AmJCardiol2007;100(suppl):32N-40NTreatingasingleriskfactorisnotenough:CVriskremainsevenafterstatintherapyRiskofprimaryevent(%)KasteleinJJP.EurHeartJ2005;7:F27-F33.積極降低LDL-C治療僅能減少1/3的心血管疾病發(fā)生因此，探索其它方法減少心血管疾病發(fā)生具有積極的意義升高HDL-C及改善HDL-C功能的治療措施ILLUMINATE研究(2007年):15000例冠心病高?；颊弑浑S機(jī)分為阿托伐他汀組與阿托他汀+torcetrapib組中期分析結(jié)果表明,torcetrapib組死亡人數(shù)較阿托伐他汀組多,研究提前終止。CETP抑制劑CETP抑制劑

torcetrapib

使患者收縮壓升高4.6mmHg,這種變化可

能會(huì)影響torcetrapib的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

torcetrapib帶來(lái)的問(wèn)題是否與CETP被抑制有關(guān),還是僅

僅為藥物自身的嚴(yán)重副作用所致,目前還不清楚CETP與長(zhǎng)壽又一CETP抑制劑JTT-705正在臨床研究中。對(duì)輕度高脂血癥的人群,試驗(yàn)顯示,單獨(dú)使用最高劑量900mg4周后會(huì)HDL-C升高34%另一個(gè)CETP抑制劑——anacetrapib研究顯示,anacetrapib具有劑量依賴性的調(diào)脂作用。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)最高升幅為129%,LDL-C最高降幅為38%。在健康人群中的研究顯示,150mganacetrapib并未使血壓升高,初步證實(shí)CETP缺乏與高血壓之間無(wú)必然聯(lián)系。法國(guó)國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究院Duriez:證實(shí)Anacetrapib安全性需要獲得有關(guān)醛固酮合成,以及腎上腺皮質(zhì)激素基因編碼表達(dá)的相關(guān)數(shù)據(jù)。Anacetrapib安全性尚需大規(guī)模人群長(zhǎng)期研究確定。

升高HDL-C的常見(jiàn)藥物煙酸類降脂藥1貝特類降脂藥2加速巨噬細(xì)胞膽固醇流出和逆轉(zhuǎn)運(yùn)的措施

－PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮作為PPARγ激活劑，既可在2型糖尿病治療中廣泛用作胰島素增敏劑，又可作為ABCA1的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出噻唑烷二酮僅使血漿HDL水平升高3%~5％，但PPARγ激動(dòng)劑具有較強(qiáng)的胰島素增敏作用對(duì)于因胰島素抵抗而導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化可能非常重要加速巨噬細(xì)胞膽固醇流出和逆轉(zhuǎn)運(yùn)的措施

－PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮（Ragaglitazar）已經(jīng)顯示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病人和動(dòng)物糖尿病模型的胰島素敏感性最近的證據(jù)表明，在體內(nèi)PPARγ激動(dòng)劑能防止動(dòng)脈硬化癥，但卻不能上調(diào)ABCA1，但它們能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞ABCG1和膽固醇流出到HDL，這是此類藥物提升HDL-C水平的主要機(jī)制此類激動(dòng)劑的副作用主要包括水腫、體重增加、白細(xì)胞減少和貧血HDL-C的量與質(zhì)僅增加ＨＤＬ－Ｃ的“量”夠嗎？量？質(zhì)？HDL-C的量與質(zhì)HDL磷脂成分不同，導(dǎo)致HDL的抗炎活性有所不同HDL顆粒大小不同，對(duì)CHD事件的預(yù)測(cè)能力也不同CAD患者與對(duì)照者相比，HDL構(gòu)成亦有所改變HDL-C的量與質(zhì)HDL的異質(zhì)性，導(dǎo)致不同HDL顆粒對(duì)動(dòng)脈壁的作用不盡相同“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同ＨＤＬ－Ｃ“好”HDL：正常的、抗炎癥HDL-C對(duì)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)有作用控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL-C進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生“壞”HDL：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成HDL-C的量與質(zhì)與HDL“好”“壞”之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學(xué)改變血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆?！齛poA-1、apoA-2↓對(duì)氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶HDL-C的量與質(zhì)僅僅升高HDL-C也許不一定是針對(duì)HDL為新治療靶點(diǎn)的最佳目標(biāo)。血漿穩(wěn)態(tài)HDL-C水平并不代表HDL-C體內(nèi)功能即膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的速率HDL的功能可能比其濃度更重要,改善HDL功能的治療方法也許具有重要的阻止動(dòng)脈粥樣硬化形成及血管保護(hù)作用,盡管這些方法并沒(méi)有增加HDL-C水平。HDL-C的量與質(zhì)改善ＨＤＬ－Ｃ“質(zhì)”已成為新的治療靶點(diǎn)HDL代謝5個(gè)關(guān)鍵基因

HDL-C的量與質(zhì)ApoAⅠ作為HDL主要組成蛋白，在RCT中起很大作用。ApoAⅡ存在于部分HDL中。與ApoAⅠ相比，對(duì)ApoAⅡ的功能了解較少，但動(dòng)物模型中ApoAⅡ可能有致動(dòng)脈粥樣硬化性。只含有ApoAⅠ（LpAⅠ）的HDL顆粒主要是HDL2。HDL2是外周細(xì)胞ABCA1的游離膽固醇的更有效的受體，也是肝臟細(xì)胞SR-B1的膽固醇酯的更有效的供體。ＨＤＬ－Ｃ“質(zhì)”的提高直接采用載脂蛋白AI進(jìn)行治療直接采用載脂蛋白AI進(jìn)行治療

－載脂蛋白AIMilano及磷脂混合物方法：靜脈輸入載脂蛋白AIMilano

及磷脂混合物結(jié)果：6周（而不是數(shù)月）可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊減少4.2%意義：為減少冠心病患者AS及心臟事件，可在降脂治療的基礎(chǔ)上加用短期應(yīng)用靜注載脂蛋白AIMilano

及磷脂混合物直接采用載脂蛋白AI進(jìn)行治療

－載脂蛋白AIMilano及磷脂混合物結(jié)果：pre-?1HDL升高不升高HDL-C水平改善HDL-C介導(dǎo)的膽固醇外流改善膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)展望：有待于從動(dòng)物試驗(yàn)轉(zhuǎn)變到臨床試驗(yàn)直接采用載脂蛋白AI模擬肽進(jìn)行治療

－一種口服ApoAI模擬肽(D-4F)動(dòng)物試驗(yàn)表明，D-4F可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，但無(wú)升高HDL-C的作用D-4F主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能D-4F可促進(jìn)小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)D-4F正在臨床開(kāi)發(fā)中加速巨噬細(xì)胞膽固醇流出和逆轉(zhuǎn)運(yùn)的措施

－核肝X受體LXR激動(dòng)劑核肝X受體(LXR)是ABCA1基因表達(dá)的主要調(diào)控因子，

有可能成為治療的新靶點(diǎn)。小鼠體內(nèi)過(guò)度表達(dá)ABCA1可使HDL－C和ApoA－Ⅰ的水平明顯升高,同時(shí)伴有動(dòng)脈病損面積的少。LXR激動(dòng)劑上調(diào)巨噬細(xì)胞ABCA1和ABCG1表達(dá),并增加離體的膽固醇流出到貧脂的Apo