第二章中樞神經系統(tǒng)藥物

第二章中樞神經系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs

作用于中樞神經系統(tǒng)，對中樞神經活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥antipsychotics第四節(jié)抗抑郁藥antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥analgesics第六節(jié)中樞興奮藥centralstimulants內容包括：第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點：不同劑量產生不同作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡1、巴比妥類（20世紀初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代）3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀90年代）基本結構理化性質構效關系分類命名臨床應用基本結構發(fā)展及常用藥物構效關系地西泮分類：（一）基本結構通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年（二）理化性質：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液通過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液避免與空氣接觸2、水解性：酰脲結構易水解，其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣。水解速度與溫度、pH有關

:10%溶液于35℃貯存時，在一個月內分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無變化pH↑,水解↑3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質（可用于鑒別）：a.吡啶硫酸銅反應：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應，顯紫色。含硫巴比妥反應后顯綠色。

b.汞鹽反應：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過量的硝酸汞試劑和氨試液中。

c.

銀鹽反應：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀。（三）構效關系：

①作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數有關；

②作用時間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關。2、與脂水分配系數lgP的關系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間的長短。1、與解離常數pKa的關系為什么巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.021、藥效與解離常數pKa的關系為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用2、脂水分配系數與藥效的關系：應有合適的的脂水分配系數脂溶性利于透過細胞膜水溶性利于在體液中轉運保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位代謝難易與藥物持續(xù)作用時間代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化

藥物作用時間短不易氧化

藥物作用時間長3、5位取代基對藥效的影響：飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短取代基的結構要求1)總碳數以4-8為最好，碳數超過8則產生驚厥作用2)在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個氮原子上都引入甲基，則產生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長5)支鏈或不飽和時，作用時間短（五）命名：

化學命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根據作用時間長短分為長時、中時、短時、超短時四類。P13（四）分類：加氫（七）臨床應用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點：成癮性、耐受性、安全范圍自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產品用于非癲癇適應癥使用受限內容小結1，結構與命名2，發(fā)現3，理化性質5，作用和代謝6，同類藥物7，構效關系基本概念：

根據藥物化學結構對生物活性的影響程度，或根據作用方式，宏觀上將藥物分為結構特異性藥物和結構非特異性藥物。

結構特異性藥物生物活性與化學結構密切相關；結構非特異性藥物的作用與化學結構之間的關系較淺，主要與藥物的理化性質有關。藥物的結構是否有特異性與藥物的作用機制有關。二、苯并二氮雜卓類發(fā)展：20世紀60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物，有些也用作抗癲癇藥基本結構發(fā)展及常用藥物構效關系代表藥物：地西泮主要內容：（一）基本結構：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓氯氮卓（利眠寧）1960年首先用于臨床。

結構簡化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用藥物地西泮的代謝產物地西泮的取代基改變產物

在苯并二氮卓環(huán)4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam45

1,2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam12小結：苯二氮卓類藥物的結構類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓（三）苯二氮卓類藥物的構效關系1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結構中七元亞胺內酰胺環(huán)是產生藥效的必要結構。

2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-NO2）能增強生理活性，5位苯環(huán)的2′位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。3、在1,2位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對受體的親和力和藥物對代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強。

（四）地西泮1、性質：遇酸(或堿液)受熱易被水解---水解性酰胺水解-----1,2開環(huán)烯胺水解-----1,4開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度可逆性水解如何通過結構修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？如何通過結構修飾避免1，2位的水解？在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關。

2、藥物代謝在肝臟進行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化1位去甲基及3位羥基化的代謝產物仍有活性羥基代謝產物與葡萄糖醛酸結合排出奧沙西泮替馬西泮3、藥物作用作用靶點：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經官能癥較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆唑吡坦的介紹第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥

目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥

常用酒石酸鹽

作用靶點：選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結合與ω2、ω3受體亞型親和力很差

作用特點：具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時間短對呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性

內容小結1.基本結構2.發(fā)展及常用藥物3.構效關系4.典型藥物：地西泮癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結構類型典型藥物第二節(jié)抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作1、環(huán)內酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其他類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內酰胺類噁唑酮類丁二酰亞胺類環(huán)內酰脲類一、苯妥英鈉sodiumphenytoin一）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

二）理化性質

1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸

2、堿性溶液中水解，放出氨氣應制成粉針劑，用前臨時配制3、成鹽反應與吡啶硫酸銅試液反應顯藍色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。三）體內代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學”的特點

治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效。四）作用二、卡馬西平carbamazepine一）結構特點2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有脲素的結構

二）

化學命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按順序標以a,b,c。。。。。2）稠和環(huán)各原子按順序標以1，2，3。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數字-母環(huán)字母］母環(huán)

咪唑［1，2-a］并吡啶

舉例：三）理化性質1、結構為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物，變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保存。四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性五）作用口服從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作相關藥物10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平的耐受性更好三、鹵加比halogabide一)化學命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺14452二）結構特點：

載體聯結前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)。前藥：

前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用釋放出活性物質（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。(P444)

三）作用作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調均有良好的治療效果口服吸收迅速

γ-氨基丁酰胺(GABA)內容小結1，苯妥英鈉2，卡馬西平3，前藥

抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱精神障礙?？咕袷СＫ幏诸惪咕癫∷幙箲n郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥又稱強安定藥或神經阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識

-控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀

-激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第三節(jié)抗精神病藥

antipsychotics抗精神病藥具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

不產生成癮性

藥物作用特點作用機制精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關

本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能

腦內多巴胺能神經通路的分布及主要功能：

黑質-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上，是錐體外系運動功能的高級中樞，主要調控錐體外系運動功能。

中腦-邊緣系統(tǒng)：調控情緒和感情表達活動

中腦-皮層系統(tǒng)：調節(jié)認知、思想、感覺、理解和推理能力

結節(jié)-漏斗系統(tǒng)：調控垂體激素的分泌和體溫調節(jié)

延髄化學感受區(qū)：調控嘔吐反應

中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調控人類的精神活動。精神分裂癥（尤其是I型）是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體功能亢進所致。

精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進行分型。陽性癥狀指精神功能的異常或亢進，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為特征，對抗精神病藥物應良好，無認知功能改變，預后良好，生物學基礎是多巴胺功能亢進；II型精神分裂癥（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，對抗精神病藥物反應差，伴有認知功能改變，預后差，腦細胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分裂癥的標準或同時符合的患者。按化學結構分類：按作用分類：1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類經典的：錐體外系副反應非經典的：錐體外系副反應較輕分類典型藥物

氯丙嗪、氯氮平一、氯丙嗪結構及命名理化性質體內代謝優(yōu)勢構象結構修飾及改造一）結構和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽

1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質注射劑的抗氧化：用抗氧劑

二）理化性質注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等

2、光化毒反應

如何避免光化毒反應？

3、鑒別反應：

a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色b,苦味酸鹽結晶

（mp.175~179℃）三）體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化體內代謝極復雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等四）臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等五）優(yōu)勢構象：順式Chlorpromazine和多巴胺的構象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構象2位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結構特征側鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用六）結構修飾和改造兩方面取代基的改變母環(huán)的改變藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF3501.取代基的改變藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3氟奮乃靜的長效藥物側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長作用時間供肌注適用于拒服藥、以及需長期治療的患者氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周2.吩噻嗪母核的改變，產生新結構類型母核硫原子可用-CH=CH-，-CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2N-等取代，仍有抗精神病作用，有的成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。二、氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登一）結構特點有雙鍵

存在幾何異構體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強7倍

順式異構體與多巴胺分子部分重疊

二）作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經官能癥

三）結構改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸三、氯氮平Clozapine氯扎平一）結構特點屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥二）作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應輕，非經典的藥物對其它藥物治療無效的病人也可能有效三）作用靶點阻斷多巴胺受體的作用，弱對中樞神經系統(tǒng)的多種受體有作用四）治療毒性（由代謝物引起）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產生硫醚類代謝物，引起毒性使用時需監(jiān)測白細胞數量五）藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%在體內經N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出非經典的抗精神病藥利培酮奧氮平抗精神病藥的研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用氯氮平具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙內容小結1、重點藥物鹽酸氯丙嗪（結構、命名、性質、代謝、活性構象）氯氮平（結構、特點、代謝毒性）2、其它抗精神病藥物（自學）抑郁癥屬精神失常的一種表現情緒異常低落常有強烈的自殺傾向自主神經或軀體性伴隨癥狀第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants發(fā)病率逐年增高抑郁癥的機制可能與腦內神經遞質濃度的降低有關去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

NE5-HT抗抑郁藥分類按作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）:毒副作用大，現少用。主要內容鹽酸丙咪嗪(去甲腎上腺素重攝取抑制劑)氟西汀(SSRIs)文法拉辛(SNRI類抗抑郁藥)一、鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫（二芐亞胺類）1）結構與化學名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽2）發(fā)現1940s合成的二芐亞胺化合物之一動物試驗--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗臨床觀察，發(fā)現對抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥3)穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗中發(fā)生降解4)代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障5)作用本品適用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿二、氟西汀Fluoxetine百憂解1）結構與化學名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine2）立體結構和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內S體的代謝消除較慢3）作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性

4）同類藥物結構差異較大，似無共同的結構但作用機制相似，臨床用途和氟西汀類似尚未見該類藥物構效關系的研究帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram三、SNRI類抗抑郁藥對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物抑制5-HT和NA的重攝取文拉法辛(venlafaxine)，P41第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導致休克作用于身體的傷害性刺激,在腦內的反映保護性警覺機能許多疾病的常見癥狀鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。不影響意識不干擾神經沖動的傳導不影響觸覺及聽覺等銳痛，作用強

缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)“連續(xù)使用后易產生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡作用分類阿片受體激動劑阿片受體部分激動劑（混合型激動-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

來源分類阿片生物堿類：嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內源性阿片樣肽類一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

結構特征：1、五個環(huán)組成的剛性分子2、兩個羥基3、一個叔胺4、5個手性碳（5、6、9、13、14）性質：1、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡或稱偽嗎啡。如何防止嗎啡注射液的氧化？3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應，可供鑒別。4、生物堿反應：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽鼐G色。

5、脫水重排反應：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應，經分子重排生成的阿撲嗎啡。阿撲嗎啡具有鄰二酚結構，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應對鹽酸嗎啡中的雜質阿撲嗎啡作限量檢查。

作用：嗎啡為μ阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。但是，不良反應多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。

二、半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結構中官能團的改變：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用2）?；篊3，C6位二乙?；玫胶Ｂ逡?，成癮性、毒性大大↑3）氧化：雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑，成癮性不增加。5）N上甲基被取代：6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡

1000倍1.2萬倍20-30倍，部分激動劑成癮性↓三、全合成鎮(zhèn)痛藥1）嗎啡烴類嗎啡結構中基本骨架的改變--得到四個結構類型2）苯嗎喃類部分激動劑作用

型受體大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛效力為嗎啡三分之一為哌替啶的三倍副作用小，成癮性小噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新3）哌啶類阿尼利定安那度爾芬太尼鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓4）氨基酮類鹽酸美沙酮為阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用成癮性小---脫癮療法鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）結構和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride發(fā)現先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現較強的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床理化性質水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞肝臟代謝主要代謝方式---水解、去甲基產物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結合經腎臟排泄阿片

受體激動劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10但成癮性亦弱，不良反應少起效快，作用時間短常用于分娩疼痛對新生兒呼吸抑制作用影響較小具有解痙作用口服效果較嗎啡好作用及特點四、內源性鎮(zhèn)痛物質鎮(zhèn)痛藥阿片受體內源性鎮(zhèn)痛物質腦啡肽74年發(fā)現在腦內分布與阿片受體分布相似與阿片受體結合后產生Morphine樣作用現發(fā)現與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床。五、阿片受體模型平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶類的空間結構烴基突出于平面的前方共同的結構特征為：三點結合的假想受體圖象平坦的結構平坦的芳環(huán)陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應

堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶的空間結構，烴基突出于平面的前方鎮(zhèn)痛藥研究方向尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現新的靶點目前一些κ受體激動劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對κ受體結合選擇性不高，在與κ受體結合的同時，也能與

受體結合，產生致幻等副作用尋找專屬性的κ受體激動劑，有可能發(fā)現高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥1.尋找專屬性的κ受體激動

P47表2-182.提高對

受體亞型的選擇性發(fā)現

受體具有可能微小差別的二種亞型

1和

2

1受體為純鎮(zhèn)痛受體

2受體與一些副作用有關如呼吸抑制作用等尋找專屬性的

1受體激動劑，有可能發(fā)現高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥3.新鎮(zhèn)痛靶點的研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應內容小結1，鎮(zhèn)痛藥的分類2，嗎啡的結構改造和修飾3，半合成鎮(zhèn)痛藥的結構類型和代表藥物4，三點結合學說5，典型藥物：嗎啡、哌替啶提高中樞神經系統(tǒng)功能的藥物作用部位：大腦、延腦和脊髓有一定程度的選擇性劑量

，作用強度

，作用范圍

，選擇性

第六節(jié)中樞興奮藥

CentralStimulants使用時應注意用量過大時,強烈的興奮導致驚厥過度抑制,危及生命

必須細心觀察病人用藥后的反應，注意控制用量分類：依作用部位分類1，興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)咖啡因、哌醋甲酯等2，興奮延髓呼吸中樞尼可剎米、洛貝林等3，促進大腦功能恢復的藥物吡拉西坦、甲氯芬酯等按照化學結構及來源分類生物堿類：咖啡因、可可堿、茶堿酰胺類衍生物：吡拉西坦、尼可剎米苯乙胺類：苯甲酯其它類：甲氯芬酯主要學習內容1，咖啡因2，吡拉西坦咖啡因Caffeine三甲基黃嘌呤1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物

制備存在于咖啡豆及茶葉中早年從植物中提取

現多采用全合成方法制備

一杯茶50mg咖啡