第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥antipsychotics第四節(jié)抗抑郁藥antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥analgesics第六節(jié)中樞興奮藥centralstimulants內(nèi)容包括：第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡1、巴比妥類（20世紀(jì)初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代）3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系地西泮分類：（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年（二）理化性質(zhì)：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液通過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液避免與空氣接觸2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解，其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣。水解速度與溫度、pH有關(guān)

:10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無變化pH↑,水解↑3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。

b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過量的硝酸汞試劑和氨試液中。

c.

銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀。（三）構(gòu)效關(guān)系：

①作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；

②作用時(shí)間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。2、與脂水分配系數(shù)lgP的關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時(shí)間的長短。1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系為什么巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.021、藥效與解離常數(shù)pKa的關(guān)系為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用2、脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù)脂溶性利于透過細(xì)胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位代謝難易與藥物持續(xù)作用時(shí)間代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化

藥物作用時(shí)間短不易氧化

藥物作用時(shí)間長3、5位取代基對(duì)藥效的影響：飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短取代基的結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用2)在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長5)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短（五）命名：

化學(xué)命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根據(jù)作用時(shí)間長短分為長時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。P13（四）分類：加氫（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點(diǎn)：成癮性、耐受性、安全范圍自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥使用受限內(nèi)容小結(jié)1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系基本概念：

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。

結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。藥物的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機(jī)制有關(guān)。二、苯并二氮雜卓類發(fā)展：20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物，有些也用作抗癲癇藥基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地西泮主要內(nèi)容：（一）基本結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓氯氮卓（利眠寧）1960年首先用于臨床。

結(jié)構(gòu)簡化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用藥物地西泮的代謝產(chǎn)物地西泮的取代基改變產(chǎn)物

在苯并二氮卓環(huán)4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam45

1,2位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam12小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓（三）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。

2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團(tuán)（如-NO2）能增強(qiáng)生理活性，5位苯環(huán)的2′位引入吸電子基團(tuán)（如-Cl）可使活性增強(qiáng)。3、在1,2位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對(duì)受體的親和力和藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。

（四）地西泮1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解---水解性酰胺水解-----1,2開環(huán)烯胺水解-----1,4開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度可逆性水解如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免1，2位的水解？在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。

2、藥物代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出奧沙西泮替馬西泮3、藥物作用作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆唑吡坦的介紹第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥

目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥

常用酒石酸鹽

作用靶點(diǎn)：選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合與ω2、ω3受體亞型親和力很差

作用特點(diǎn)：具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時(shí)間短對(duì)呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性

內(nèi)容小結(jié)1.基本結(jié)構(gòu)2.發(fā)展及常用藥物3.構(gòu)效關(guān)系4.典型藥物：地西泮癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型典型藥物第二節(jié)抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作1、環(huán)內(nèi)酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其他類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類噁唑酮類丁二酰亞胺類環(huán)內(nèi)酰脲類一、苯妥英鈉sodiumphenytoin一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

二）理化性質(zhì)

1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時(shí)間接觸

2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時(shí)配制3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。三）體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)

治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效。四）作用二、卡馬西平carbamazepine一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有脲素的結(jié)構(gòu)

二）

化學(xué)命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按順序標(biāo)以a,b,c。。。。。2）稠和環(huán)各原子按順序標(biāo)以1，2，3。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母］母環(huán)

咪唑［1，2-a］并吡啶

舉例：三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個(gè)大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物，變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保存。四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性五）作用口服從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作相關(guān)藥物10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平的耐受性更好三、鹵加比halogabide一)化學(xué)命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺14452二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。前藥：

前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。(P444)

三）作用作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速

γ-氨基丁酰胺(GABA)內(nèi)容小結(jié)1，苯妥英鈉2，卡馬西平3，前藥

抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱精神障礙?？咕袷СＫ幏诸惪咕癫∷幙箲n郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識(shí)

-控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀

-激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第三節(jié)抗精神病藥

antipsychotics抗精神病藥具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

不產(chǎn)生成癮性

藥物作用特點(diǎn)作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)

本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能

腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路的分布及主要功能：

黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上，是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞，主要調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能。

中腦-邊緣系統(tǒng)：調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng)

中腦-皮層系統(tǒng)：調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力

結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié)

延髄化學(xué)感受區(qū)：調(diào)控嘔吐反應(yīng)

中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動(dòng)。精神分裂癥（尤其是I型）是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體功能亢進(jìn)所致。

精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進(jìn)行分型。陽性癥狀指精神功能的異?；蚩哼M(jìn)，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗(yàn)、注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為特征，對(duì)抗精神病藥物應(yīng)良好，無認(rèn)知功能改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進(jìn)；II型精神分裂癥（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)差，伴有認(rèn)知功能改變，預(yù)后差，腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)或同時(shí)符合的患者。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：按作用分類：1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)非經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)較輕分類典型藥物

氯丙嗪、氯氮平一、氯丙嗪結(jié)構(gòu)及命名理化性質(zhì)體內(nèi)代謝優(yōu)勢構(gòu)象結(jié)構(gòu)修飾及改造一）結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽

1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質(zhì)注射劑的抗氧化：用抗氧劑

二）理化性質(zhì)注射液中加入抗氧劑可阻止變色對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等

2、光化毒反應(yīng)

如何避免光化毒反應(yīng)？

3、鑒別反應(yīng)：

a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色b,苦味酸鹽結(jié)晶

（mp.175~179℃）三）體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等四）臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等五）優(yōu)勢構(gòu)象：順式Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象2位的氯原子的作用

引起分子不對(duì)稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用六）結(jié)構(gòu)修飾和改造兩方面取代基的改變母環(huán)的改變藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF3501.取代基的改變藥名R1R2作用強(qiáng)度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達(dá)嗪MesoridazineSOCH3氟奮乃靜的長效藥物側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長作用時(shí)間供肌注適用于拒服藥、以及需長期治療的患者氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周2.吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-CH=CH-，-CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2N-等取代，仍有抗精神病作用，有的成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。二、氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵

存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍

順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊

二）作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥

三）結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸三、氯氮平Clozapine氯扎平一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥二）作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕，非經(jīng)典的藥物對(duì)其它藥物治療無效的病人也可能有效三）作用靶點(diǎn)阻斷多巴胺受體的作用，弱對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用四）治療毒性（由代謝物引起）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引起毒性使用時(shí)需監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)量五）藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出非經(jīng)典的抗精神病藥利培酮奧氮平抗精神病藥的研究目標(biāo)分開抗精神病作用與錐體外系副作用氯氮平具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙內(nèi)容小結(jié)1、重點(diǎn)藥物鹽酸氯丙嗪（結(jié)構(gòu)、命名、性質(zhì)、代謝、活性構(gòu)象）氯氮平（結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、代謝毒性）2、其它抗精神病藥物（自學(xué)）抑郁癥屬精神失常的一種表現(xiàn)情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants發(fā)病率逐年增高抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

NE5-HT抗抑郁藥分類按作用機(jī)制去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）:毒副作用大，現(xiàn)少用。主要內(nèi)容鹽酸丙咪嗪(去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑)氟西汀(SSRIs)文法拉辛(SNRI類抗抑郁藥)一、鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫（二芐亞胺類）1）結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽2）發(fā)現(xiàn)1940s合成的二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn)--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥3)穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗(yàn)中發(fā)生降解4)代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障5)作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿二、氟西汀Fluoxetine百憂解1）結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine2）立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢3）作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性

4）同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似，臨床用途和氟西汀類似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram三、SNRI類抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物抑制5-HT和NA的重?cái)z取文拉法辛(venlafaxine)，P41第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等銳痛，作用強(qiáng)

缺點(diǎn)：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡作用分類阿片受體激動(dòng)劑阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型激動(dòng)-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

來源分類阿片生物堿類：嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內(nèi)源性阿片樣肽類一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

結(jié)構(gòu)特征：1、五個(gè)環(huán)組成的剛性分子2、兩個(gè)羥基3、一個(gè)叔胺4、5個(gè)手性碳（5、6、9、13、14）性質(zhì)：1、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡或稱偽嗎啡。如何防止嗎啡注射液的氧化？3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。4、生物堿反應(yīng)：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色。

5、脫水重排反應(yīng)：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡。阿撲嗎啡具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。

作用：嗎啡為μ阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。但是，不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。

二、半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的改變：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用2）?；篊3，C6位二乙?；?，得到海洛因，成癮性、毒性大大↑3）氧化：雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑，成癮性不增加。5）N上甲基被取代：6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡

1000倍1.2萬倍20-30倍，部分激動(dòng)劑成癮性↓三、全合成鎮(zhèn)痛藥1）嗎啡烴類嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架的改變--得到四個(gè)結(jié)構(gòu)類型2）苯嗎喃類部分激動(dòng)劑作用

型受體大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛效力為嗎啡三分之一為哌替啶的三倍副作用小，成癮性小噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新3）哌啶類阿尼利定安那度爾芬太尼鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓4）氨基酮類鹽酸美沙酮為阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用成癮性小---脫癮療法鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷?。―olantin）結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride發(fā)現(xiàn)先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床理化性質(zhì)水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞肝臟代謝主要代謝方式---水解、去甲基產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄阿片

受體激動(dòng)劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小具有解痙作用口服效果較嗎啡好作用及特點(diǎn)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥阿片受體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡肽74年發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床。五、阿片受體模型平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方共同的結(jié)構(gòu)特征為：三點(diǎn)結(jié)合的假想受體圖象平坦的結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面的前方鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝А⒌投?、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)目前一些κ受體激動(dòng)劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對(duì)κ受體結(jié)合選擇性不高，在與κ受體結(jié)合的同時(shí)，也能與

受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用尋找專屬性的κ受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥1.尋找專屬性的κ受體激動(dòng)

P47表2-182.提高對(duì)

受體亞型的選擇性發(fā)現(xiàn)

受體具有可能微小差別的二種亞型

1和

2

1受體為純鎮(zhèn)痛受體

2受體與一些副作用有關(guān)如呼吸抑制作用等尋找專屬性的

1受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥3.新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應(yīng)內(nèi)容小結(jié)1，鎮(zhèn)痛藥的分類2，嗎啡的結(jié)構(gòu)改造和修飾3，半合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物4，三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說5，典型藥物：嗎啡、哌替啶提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物作用部位：大腦、延腦和脊髓有一定程度的選擇性劑量

，作用強(qiáng)度

，作用范圍

，選擇性

第六節(jié)中樞興奮藥

CentralStimulants使用時(shí)應(yīng)注意用量過大時(shí),強(qiáng)烈的興奮導(dǎo)致驚厥過度抑制,危及生命

必須細(xì)心觀察病人用藥后的反應(yīng)，注意控制用量分類：依作用部位分類1，興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)咖啡因、哌醋甲酯等2，興奮延髓呼吸中樞尼可剎米、洛貝林等3，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物吡拉西坦、甲氯芬酯等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類生物堿類：咖啡因、可可堿、茶堿酰胺類衍生物：吡拉西坦、尼可剎米苯乙胺類：苯甲酯其它類：甲氯芬酯主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，咖啡因2，吡拉西坦咖啡因Caffeine三甲基黃嘌呤1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物

制備存在于咖啡豆及茶葉中早年從植物中提取

現(xiàn)多采用全合成方法制備

一杯茶50mg咖啡