第三節(jié)腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptorblockingdrugs)

第三節(jié)

腎上腺素受體阻斷藥

(adrenoceptorblockingdrugs)

又稱為抗腎上腺素藥(antiadrenergicdrugs)腎上腺素受體拮抗藥(adrenoceptorantagonists)1/17/20251定義：能與腎上腺素受體相結合，其本身不產(chǎn)生、或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性激動藥與受體相互作用的藥物。根據(jù)對α受體、β受體的選擇性不同，分為α受體和β受體阻斷藥。1/17/20252抗腎上腺素藥antiadrenergicdrugs腎上腺素受體阻斷藥a受體阻斷藥b受體阻斷藥非選擇性a受體阻斷藥a1受體阻斷藥a2受體阻斷藥非選擇性b受體阻斷藥b1受體阻斷藥1/17/20253一、腎上腺素受體阻斷藥能選擇性與

受體結合，妨礙遞質(zhì)或受體激動藥對

受體的作用，從而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用。1/17/20254

1、2受體阻斷藥酚妥拉明、酚芐明

受體阻斷藥

1受體阻斷藥哌唑嗪，為降壓藥

2受體阻斷藥育亨賓，為科研工具藥

競爭性拮抗藥：酚妥拉明，哌唑嗪，育亨賓非競爭性拮抗藥：酚芐明1/17/20255酚妥拉明口服吸收差，生物利用度低，口服給藥的療效只有注射給藥的20%，靜注后1-5min作用達高峰，維持10-30min；1/17/20256[藥理作用]選擇性地阻滯α受體，對α1受體的阻滯作用為α2受體作用的3—5倍。作用短而弱，治療量不足以完全阻斷遞質(zhì)或激動藥對α受體的作用。1.血管：血管擴張，外周阻力降低，血壓下降，肺動脈壓下降。機制：阻斷1受體作用+直接血管擴張作用。1/17/202572.心臟心臟興奮，心收縮力加強，心率加快，心輸出量增加。其原因是：(1)血管擴張，血壓下降→反射性興奮交感神經(jīng)→興奮心臟。(2)阻斷突觸前膜

2受體，促進前膜釋放NA，激動心臟

1受體。有時可致心律失常及心絞痛3.其他擬膽堿樣作用，興奮胃腸平滑肌。擬組胺作用，胃酸分泌增加，皮膚潮紅。1/17/20258酚妥拉明Phentolamine藥理作用競爭性非選擇性a受體阻斷藥

a受體阻斷引起血管舒張、外周阻力↓血壓↓明顯興奮心臟（心率↑，收縮力↑）抗腎上腺素藥

a受體阻斷藥FeedbackinhibitionNE(-)a2原因：反射性+突觸前a2受體阻斷1/17/20259[臨床應用]1．防治嗜鉻細胞瘤切除術中的高血壓。也可作為術前準備和協(xié)助診斷2．充血性心力衰竭和急性心肌梗死擴張小動脈，降低外周阻力，降低心臟前、后負荷，降低左室舒末壓與肺動脈壓；增強心肌收縮力，增加心排血量，消除或減輕肺水腫，控制充血性心力衰竭。擴張冠脈，通常不增加心肌耗氧量。1/17/2025103．抗休克增加心肌收縮力，增加心搏出量，降低外周阻力，解除微循環(huán)障礙，從而改善休克狀態(tài)時的重要臟器血液灌注。但給藥前應補足血容量，防止血壓劇降。有人主張合用去甲腎上腺素或間羥胺，目的是拮抗去甲腎上腺素的α型作用，保留其β型加強心肌收縮力的作用。1/17/2025114．外周血管痙攣性疾病，如雷諾病，也可用于血栓閉塞性脈管炎。局部漫潤注射對抗NE靜滴外漏所引起的局部組織缺血或壞死。1/17/202512[不良反應]1.用量不當或有低血壓時可引起嚴重低血壓。2.出現(xiàn)迷走神經(jīng)亢進癥狀，如腸蠕動增加，腹瀉、腹痛及組胺樣作用，如胃酸分泌增加和皮膚潮紅。3.靜注可引起心率加速、心律失常及心絞痛。冠心病者慎用。1/17/202513酚芐明(phenoxybenzamine)對α1受體的阻滯作用約為對α2受體作用的10倍。以共價鍵與α受體結合，牢固，不易解離，為非競爭性

受體阻斷藥?？诜詹睿挥?0~30%吸收；因剌激性強，不作皮下和肌肉注射，多靜脈給藥。本藥脂溶性高，主要分布于脂肪組織中，緩慢釋放。持續(xù)時間長。1/17/202514[藥理作用]特點：作用緩慢，強大，持久，一次用藥可維持3~4天。擴血管效果取決于腎上腺素能神經(jīng)張力：靜臥、血容量正常者，舒張壓輕微↓；高血壓或低血容量者血壓顯著↓伍用舒血管藥或有高碳酸血癥血壓顯著↓降壓→心率加快。有較弱的抗組胺、抗5-羥色胺作用。1/17/202515[臨床應用]1.抗休克補足血容量2.嗜鉻細胞瘤手術前治療用藥3.外周血管痙攣性疾病[不良反應]體位性低血壓，心動過速，胃腸道刺激1/17/202516哌唑嗪（prazosin）選擇性地阻斷外周小動脈及靜脈的α1受體→血壓下降。心率增加不明顯，心排血量和腎血流也無明顯影響。對α2受體影響小。降壓作用中等偏強，與β受體阻滯藥、利尿藥合用，能增強療效。用于各種程度的高血壓；也用于充血性心力衰竭。1/17/202517“首劑效應”明顯表現(xiàn)為首次給藥可致嚴重的直立性低血壓、暈厥、意識消失、心悸等，尤其在饑餓、直立位時更容易發(fā)生。如臨睡前首次服用0.5mg可避免發(fā)生。1/17/202518哌唑嗪Prazosin藥理作用選擇性a1受體阻斷藥

a1受體阻斷血管舒張、外周阻力↓血壓↓無明顯興奮心臟作用抗腎上腺素藥

a受體阻斷藥FeedbackinhibitionNE(-)a2presynaptic對a2無阻斷作用1/17/202519應用高血壓頑固性心功不全抗腎上腺素藥

a1受體阻斷藥哌唑嗪

不良反應體位性低血壓1/17/202520烏拉地爾具中樞及外周擴血管作用外周擴血管：阻斷突觸后膜α1受體（也可阻斷突觸前膜α2受體）中樞：激動延髓5-HT1A→交感神經(jīng)興奮性維持在一定水平抑制延髓心血管中樞交感反饋調(diào)節(jié)，防止降壓時心率過快。1/17/202521舒張V>A降低外周阻力→心臟后負荷↓→心排血量↑→糾正急性左心衰血壓不過度↓，心率不↑是常用且緩和的控制圍術期血壓的藥物無“首劑效應”1/17/202522二、腎上腺素受體阻斷藥

(-adrenoceptorblockers)為典型的競爭性拮抗藥。與NE或腎上腺素受體激動藥競爭

受體，拮抗型作用。1/17/202523b受體阻斷藥抗腎上腺素藥

b受體阻斷藥b受體分類b1受體主要分布心臟，引起心臟興奮尚引起腎素分泌增加b2受體主要分布于包括血管在內(nèi)的平滑肌，引起平滑肌舒張，尚有促進代謝作用b1b2receptorscoupledtoGs，cAMP↑1/17/202524分類第一代：β1、β2非選擇性。普萘洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾第二代：選擇性阻斷β1。美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾。第三代：α、β均阻斷。拉貝洛爾1/17/202525抗腎上腺素藥

b受體阻斷藥普萘洛爾propranolol非選擇性b阻斷藥阿替洛爾atenolol美托洛爾選擇性b1阻斷藥化學結構吲哚洛爾pindolol具內(nèi)在活性的非選擇性b阻斷藥1/17/202526抗腎上腺素藥

b受體阻斷藥藥理作用b受體阻斷作用內(nèi)在擬交感活性作用：具有此作用的b受體阻斷藥對心臟抑制和支氣管平滑肌抑制作用輕。心臟抑制（b1block)腎素分泌減少（b1block)對高血壓患者有降壓作用（多種作用機制）增加呼吸道阻力（b2block)抑制兒茶酚胺類的促進代謝作用,控制甲亢癥狀（bblock)膜穩(wěn)定作用1/17/202527[藥理作用]1.

受體阻斷作用(1)心血管系統(tǒng)①阻斷心臟

1受體→心率↓，心收縮力↓，心輸出量↓，血壓稍↓。對正常人影響不明顯，交感神經(jīng)張力增高或運動時心肌抑制作用明顯。②心收縮力↓,心率減慢↓→心肌氧耗量↓；舒張期延長，增加心肌血液灌注→改善供養(yǎng)。（射血時間延長、舒張末期容積增大→心肌氧耗量↑但總效應心肌氧耗量↓>心肌氧耗量↑）1/17/202528③血壓↓→反射性交感神經(jīng)興奮→血管收縮。阻斷

2受體和代償性交感反射→肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度↓。④抑制竇房結的自律性，心房及房室傳導↓1/17/202529(2)支氣管平滑肌

2受體阻斷，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對正常人無影響；但對哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。哮喘病人禁用。(3)其他脂肪、糖原分解與

、受體激動有關。受體阻斷藥抑制交感神經(jīng)興奮引起的脂肪分解和糖原分解；抑制胰島素分泌。1/17/202530對正常人血糖無影響；對糖尿病人加強胰島素的降血糖作用，延遲血糖恢復時間與水平，抑制低血糖引起的交感神經(jīng)興奮反應。謹慎！普萘洛爾抗血小板聚集，抑制腎素釋放（阻斷腎小球旁器細胞的1受體抑制腎素釋放）。1/17/2025312.內(nèi)在擬交感活性

有些受體阻斷藥與受體結合后阻斷受體，同時對受體具有部分激動作用,稱為內(nèi)在擬交感活性。3.膜穩(wěn)定作用

有些受體阻斷藥可降低細胞膜對離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣的作用，稱膜穩(wěn)定作用。1/17/202532[臨床應用]1.高血壓可能機制：①抑制心肌收縮力，心排血量↓→血壓↓②抑制腎素釋放，血管緊張素與醛固酮水平↓③阻斷突觸前膜

2受體→NE釋放↓④阻斷中樞受體→NE釋放↓但阻斷

2受體，α型效應占優(yōu)勢→血管阻力↑，不利！用兼有α、

受體阻斷作用的拉貝洛爾好，1/17/2025332.心絞痛和心肌缺血心率↓，血壓↓，心肌收縮力↓→心肌氧耗量↓；延長舒張期，改善心內(nèi)膜下區(qū)血液供應。與硝酸酯類合用取長補短。但要控制降壓幅度。急性心肌梗死病人早期應用β受體阻滯藥有保護心肌、減少梗死范圍、預防，心肌再梗死的作用。降低心肌耗氧外；延長心臟舒張期，改善嚴重缺血的心內(nèi)膜下區(qū)血液供應；具有抗心律失常作用，從而降低心肌梗死的病死率。

1/17/2025343.心律失常減慢因交感神經(jīng)興奮引起的心動過速；延長房室結不應期；抑制異位起搏點的自律性。主要用于室上性心動過速，減少房撲、房顫病人的心室率

4.慢性心力衰竭適用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但重度心衰暫不適用，應待心功能恢復到Ⅱ、Ⅲ級后才可加用。1/17/202535機制：①減慢心室率②減少心肌氧耗和左心室作功③降低腎素、血管緊張素及兒茶酚胺水平，對抗其毒性作用④抗心律失常⑤膜穩(wěn)定⑥上調(diào)β受體，增加對兒茶酚胺的敏感性5.其他甲狀腺機能亢進手術前及甲亢危象，偏頭痛、青光眼等。1/17/202536[不良反應]1.胃腸道反應2.增加呼吸道阻力，誘發(fā)或加重支氣管哮喘3.心功能不全4.普萘洛爾（脂溶性高）可通過血—腦脊液屏障，長期應用可出現(xiàn)疲勞、抑郁5.偶見發(fā)熱、皮疹、肌痛、血小板減少、血中甘油三酯增加、尿酸增高、高密度脂蛋白降低。1/17/2025376.外周血管痙攣7.反跳現(xiàn)象，突然停藥，使原有的疾病加重，與受體上調(diào)對內(nèi)源性兒茶酚胺敏感有關。停藥應采取逐漸減量方法。[禁忌癥]

嚴重左心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯和支氣管哮喘。

1/17/202538[藥物相互作用]

1、與吸入或靜脈麻醉藥同用→加重心肌抑制。2、與利多卡因合用，利多卡因半衰期↑，血藥濃度↑，易中毒。（因受體阻斷藥減低肝血流量，抑制肝藥酶），3、與非去極化肌松藥合用，神經(jīng)阻滯作用增強4、降低苯二氮卓的代謝清除率，延長半衰期。5、普萘洛爾能增強嗎啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制6、普萘洛爾與可樂定合用，產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，應避免使用。1/17/202539

普萘洛爾(propranolol,心得安）特點：1.口服吸收快而完全，首關消除強，生物利用度低，僅為36%。個體差異大，血藥高峰濃度可相差25倍。應個體化給藥，由小到大增加劑量。2.典型受體阻斷藥，對1

2受體無選擇性。3.無內(nèi)在擬交感活性，膜穩(wěn)定作用較強。4.臨床常用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢等。1/17/202540艾司洛爾（esmolol）起效快、超短效，選擇性的β1受體阻滯藥。β受體阻滯作用約為普萘洛爾的1／40~1／30。口服無效，多采用靜脈輸注給藥。被血中的酯酶所水解抑制竇房結與房室結的自律性、傳導性，對室上性心動過速療效好。房顫病人可減慢房室傳導，延長不應期，降低心室率，可恢復竇性節(jié)律。對手術中與手術后由于兒茶酚胺增高導致以收縮壓增高為主的高血壓十分有效，也可用于其他高血壓急癥；防止氣管插管等較強刺激引起的心血管反應與琥珀膽堿伍用不延長琥珀膽堿的起效時間和作用持續(xù)時間。對支氣管哮