原發(fā)性腦腫瘤的綜合治療：現(xiàn)狀和未來

原發(fā)性腦腫瘤的綜合治療：

現(xiàn)狀和未來MineshMehta

威斯康辛大學(xué)目的回顧膠質(zhì)瘤適當(dāng)合理的循證治療方法：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤間變膠質(zhì)瘤II級(jí)膠質(zhì)瘤WHO分類I級(jí):毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤II級(jí):低級(jí)別膠質(zhì)瘤III級(jí):間變膠質(zhì)瘤IV級(jí):膠質(zhì)母細(xì)胞瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療:隨機(jī)化試驗(yàn)作者樣本量方案結(jié)果Andersen

ActaRadiolOncolRadiatPhysBiol1978108放療對(duì)比

最佳支持治療術(shù)后放療較最佳支持治療明顯改善生存率WalkerJNeurosurg1978303卡莫司汀對(duì)比放療對(duì)比卡莫司?。暖煂?duì)比

最佳支持治療接受放療患者的中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于卡莫司汀及最佳支持治療WalkerNEnglJMed1980467司莫司汀對(duì)比放療對(duì)比司莫司汀＋放療對(duì)比卡莫司?。暖熃邮芊暖熁颊叩纳鏁r(shí)間明顯長(zhǎng)于司莫司汀單藥KristiansenCancer1981118放療對(duì)比放療＋博來霉素對(duì)比支持治療單純放療中位生存時(shí)間為10.2月；支持治療中位生存時(shí)間為5.2月立體定向放射外科治療:RTOG9305SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.沒有證據(jù)顯示立體定向放射外科治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤能夠延長(zhǎng)患者的生存期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：化療的薈萃分析Meta-analysis,n=3004RTvsRT/CT

1-yrsurvival=40%vs46%化療得到的生存獲益較小StewartLA.Lancet2002;359:1011-1018.薈萃分析，樣本量3004放療對(duì)比放療＋化療一年生存率＝40％對(duì)比46％局部放療每天—200cGy，30次總劑量60Gy周6101418222630單純放療隨機(jī)0EORTCIII期臨床試驗(yàn)months061218243036420102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:26128624014459232021928724617410957274

單純放療%Stupp,NEJM2005;MirimanoffIJROBP2007O(6)-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

（MGMT）的預(yù)測(cè)價(jià)值MGMT放療+替莫唑胺放療+替莫唑胺總體36541026未甲基化3540214甲基化48692346EORTC臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MGMT甲基化的膠母患者的2年生存率為46%（對(duì)比未甲基化14%）%6個(gè)月無進(jìn)展生存率%2年生存率HegiME,etal.NEnglJMed.2005;352:997-1003.胸腺嘧啶/胞嘧啶鳥嘌呤替莫唑胺的甲基(+NN–CH3)*胸腺嘧啶/胞嘧啶O6甲基鳥嘌呤O6甲基鳥嘌呤DNA鏈斷裂死亡錯(cuò)配修復(fù)完整MGMT+去除甲基,DNA修復(fù)MGMT-未去除甲基錯(cuò)配修復(fù)缺陷存活分子靶位ChakravartiA,MehtaM,etal,ClinCaRes,2006A MGMTExpression分子靶位ChakravartiA,MehtaM,etal,ClinCaRes,2006A去除MGMT是關(guān)鍵比基線減少72%比基線減少67%

(d15)比基線減少73% (d22)TolcherAetal.BrJCancer2003放療

60Gy(2Gy每周5天)同步治療階段輔助治療階段(12個(gè)月)組織收集及評(píng)估RTOG/EORTC0525:方案

N=1153，較中位生存期相對(duì)延長(zhǎng)25%登記入組分層MGMT狀態(tài)遞歸分割分級(jí)隨機(jī)目前推薦的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方案下一步研究?多二磷酸腺苷-核糖多聚酶（PARP）抑制劑替莫唑胺的甲基胸腺嘧啶N3烷基鳥嘌呤+胸腺嘧啶腺嘌呤+堿基切除修復(fù)-未移除甲基

死亡DNA鏈斷裂N3烷基鳥嘌呤+DNA鏈斷裂N7甲基鳥嘌呤PARP抑制劑堿基切除,DNA修復(fù)堿基切除修復(fù)+存活PARP1胸腺嘧啶/胞嘧啶鳥嘌呤胸腺嘧啶/胞嘧啶N7甲基鳥嘌呤胸腺嘧啶/胞嘧啶鳥嘌呤靶向療法是否有明確的分子靶位?它們是否能影響預(yù)后?它們是否能用于治療?Copyright?2006AlphaMedPressReardon,D.A.etal.Oncologist2006;11:152-164GBM中生長(zhǎng)因子受體的潛在治療機(jī)會(huì)EGFR靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體

(野生型)突變的酪氨酸激酶受體

(eg,EGFRVIII)+++PDGFEGFTGF-

RasMAPKPTENmTORP13-KAKT+++++–細(xì)胞周期前進(jìn)/增生抑制細(xì)胞死亡vIII:PI3K/AKT的構(gòu)象激活EGFR表達(dá)與遞歸分割分級(jí)沒有關(guān)系。RTOG研究中156例膠母病例的組織微陣列研究表明。

EGFR評(píng)分高的患者的生存期與評(píng)分低者的生存期沒有區(qū)別（中位生存時(shí)間：10.8個(gè)月對(duì)比12.6個(gè)月，p=0.71）Chakravarti,Mehta,IJROBP2005EGFR能否影響預(yù)后?長(zhǎng)期存活的病例:RTOG0211隨訪:2008.6:沒有腫瘤復(fù)發(fā)的征象!!!但大部分患者不能從吉非替尼治療中獲益EGFRvIII及PTEN共表達(dá)對(duì)TKI治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)UCLA試驗(yàn)集發(fā)現(xiàn)EGFRvIII/PTEN共表達(dá)的預(yù)測(cè)靈敏度為86%,特異度為89%，陽性預(yù)測(cè)值為75%0211將被用來驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)Mellinghoff,etal,NEJM,2006pAKT（HistoRX公司）與生存率

≤Median(67.47)>MedianP=0.03惡性膠質(zhì)瘤均有豐富的新生血管許多對(duì)血管生成的早期研究都采用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為腫瘤模型腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，尤其是VEGF-A在腫瘤壞死區(qū)域VEGF水平很高，刺激新生血管增殖新生血管多為扭曲、帶盲袢以及內(nèi)皮間隙正是這個(gè)原因引起靜脈內(nèi)造影劑易漏出Post-contrastMRIshowingEnhancingtumorVascularProliferationTumorVasculatureVEGFexpressionontumorcells貝伐單抗的作用模式PPPVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-CVEGF-DVEGF-CVEGF-DVEGFR-1(Flt-1)VEGFR-2(KDR)VEGFR-3(Flt-4)血管生成淋巴管生成貝伐單抗是一種單克隆抗體，通過與VEGF-A特異結(jié)合從而減少其在循環(huán)中的含量而起作用xx杜克II期研究123456隊(duì)列1(n=32)磁共振貝伐單抗

(10mg/kg)▌▌▌伊立替康1▌▌▌隊(duì)列2(n=36)貝伐單抗

(15mg/kg)▌▌伊立替康1▌▌▌▌1伊立替康-非酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥治療患者:125mg/m2-酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥治療患者=

340mg/m2周VredenburghJetal.ClinCaRes13:1253,2007Vredenburgh,J.J.etal.JClinOncol;25:4722-47292007結(jié)果3級(jí)4級(jí)結(jié)果杜克(n=34)替莫唑胺1stPD1(n=162)杜克(n=34)替莫唑胺1stPD2(n=112)完全緩解/部分緩解(%)6535575穩(wěn)定(%)32274140疾病進(jìn)展(%)3386551YungJournalofClinicalOncology17:2762,1999.Endure2YungBritishJournalofCaner83:588,2000.VredenburghJetal.ClinCaRes13:1253,2007Vredenburgh,J.J.etal.JClinOncol;25:4722-47292007結(jié)果3級(jí)4級(jí)結(jié)果杜克(n=34)替莫唑胺1stPD1(n=162)杜克(n=34)替莫唑胺1stPD2(n=112)無進(jìn)展生存時(shí)間(周)422223126個(gè)月無進(jìn)展生存率(%)614646211YungJournalofClinicalOncology17:2762,1999.2YungBritishJournalofCaner83:588,2000.Vredenburghetal.ClinCaRes13:1253,2007Vredenburgh,J.J.etal.JClinOncol;25:4722-47292007貝伐單抗III期臨床試驗(yàn)(RTOG0825)適合的病例膠母卡氏評(píng)分≥70年齡≥18組織

+MGMT和分子表型分析隨機(jī)分層遞歸分割分級(jí)MGMT狀態(tài)分子表型協(xié)同治療階段輔助治療階段登記入組0825轉(zhuǎn)換型生物研究AldapeK,etal