新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎治療的矛盾與對策-崔其亮

從先進(jìn)科室到卓越科室新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎治療的矛盾與對策兒科崔其亮概述新生兒常見而嚴(yán)重的胃腸道急癥，也是腸穿孔和SIRS的主要原因之一以胃腸道缺血壞死及常見并發(fā)癥——腸穿孔為其特征，是新生兒期死亡的主要原因之一90%-95%發(fā)生在胎齡<34周的早產(chǎn)兒多發(fā)生在經(jīng)胃腸喂養(yǎng)后病因及發(fā)病機制尚未完全明了概述發(fā)病率美國：VLBW5%-15%，病死率22%ELBW的病死率可達(dá)50%Japan：1-2%Austria：7%Argentina：14%HongKong：28%(VLBW)我國大陸：病死率10%-50%概述

胎齡:

<30wks31-33wks>34wks足月兒

診斷日齡:

20days11days5.5days3days發(fā)病日齡與胎齡、體重相關(guān)通常發(fā)生在>7d的早產(chǎn)兒(多發(fā)生在生后2～3周)有約25%病例發(fā)生在生后1個月危險因素早產(chǎn)(臍血管置管、Apgar評分低、PDA)腸道喂養(yǎng)與細(xì)菌定植缺血后再灌注損傷炎癥介質(zhì)作用縮血管藥物、換血治療其他疾?。杭t細(xì)胞增多癥、多胎、先天性心臟病、心律失常等病理學(xué)???低氧,酸中毒,心輸出量下降內(nèi)臟缺血

高滲喂養(yǎng)

粘膜水腫/潰瘍

腸道免疫力異常 細(xì)菌定植腸壁感染擴散門脈系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)

氣腫、門脈積氣

內(nèi)毒素釋放

腸道透壁壞死 敗血癥、DIC、休克

穿孔

臨床表現(xiàn)突然發(fā)病:足月兒或早產(chǎn)兒急性災(zāi)難性病情惡化呼吸困難休克/酸中毒腹脹明顯血培養(yǎng)陽性潛在發(fā)病:通常為早產(chǎn)兒病情變化在1-2d喂養(yǎng)不耐受大便性狀改變間歇性腹脹大便潛血(+)NEC的BELL分期NEC基本診治方案√

√√治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)

NEC一般處理常規(guī)禁食與胃腸減壓：可疑病例2-3d輕癥10-14d重癥14-20d待腹脹消失，腸鳴恢復(fù)，大便潛血陰轉(zhuǎn)，臨床一般癥狀好轉(zhuǎn)，開始恢復(fù)飲食治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)

問題——禁食多久？禁食后如何喂養(yǎng)？治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)可能降低發(fā)生NEC風(fēng)險延長腸外營養(yǎng)腸管萎縮院內(nèi)感染遲出院經(jīng)腸喂養(yǎng)延遲經(jīng)腸和經(jīng)口喂養(yǎng)治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)

Brotschi等多中心回顧性研究對象：Bell分期Ⅱ期的保守治療NEC患兒分組：禁食<5d組(n=30)

禁食>5d組(n=17)觀察：并發(fā)癥發(fā)生率結(jié)果：急性期過后，短期禁食組有較低的并發(fā)癥發(fā)生率，導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥發(fā)生率明顯降低BarbaraBrotschi1,OskarBaenziger1,BernhardFrey，etal.EarlyenteralfeedinginconservativelymanagedstageIInecrotizingenterocolitisisassociatedwithareducedriskofcatheter-relatedsepsis.J.Perinat.Med.2009,37:701-705治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)不同禁食期的并發(fā)癥BarbaraBrotschi1,OskarBaenziger1,BernhardFrey，etal.EarlyenteralfeedinginconservativelymanagedstageIInecrotizingenterocolitisisassociatedwithareducedriskofcatheter-relatedsepsis.J.Perinat.Med.2009,37:701-705

MChauhan,GHenderson,WMcGuire.Enteralfeedingforverylowbirthweightinfants:reducingtheriskofnecrotisingenterocolitis.Arch.Dis.Child.FetalNeonatalEd.2008;93;162-166不同方法經(jīng)腸喂養(yǎng)和發(fā)生NEC的風(fēng)險治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)MChauhan,GHenderson,WMcGuire.Enteralfeedingforverylowbirthweightinfants:reducingtheriskofnecrotisingenterocolitis.Arch.Dis.Child.FetalNeonatalEd.2008;93;162-166VLBW喂配方奶與人乳發(fā)生NEC的風(fēng)險比較治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)治療矛盾與對策

——禁食與喂養(yǎng)

策略——禁食時間盡可能縮短母乳喂養(yǎng)為佳適量喂養(yǎng)緩慢加奶：增加量<20ml/kg.d

持續(xù)喂養(yǎng)治療矛盾與對策

——抗生素應(yīng)用

NEC抗生素應(yīng)用由缺氧缺血所致的NEC，抗生素作用不大由感染所致的NEC，抗生素雖有一定療效，但因致病菌尚不肯定，故選擇藥物無一定標(biāo)準(zhǔn)抗菌素應(yīng)用Cotton等：NICHD的研究(2009)對象：19個中心5693例ELBW中4039例(71%)存活>5d方法接受初始經(jīng)驗性抗生素治療，療程中位數(shù)5d(1-36d)2147例(53%)接受延長經(jīng)驗性抗生素治療結(jié)果生后3d內(nèi)初次培養(yǎng)結(jié)果為無菌延長經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素治療可能增加NEC或死亡的風(fēng)險(校正多變量分析)建議：謹(jǐn)慎使用延遲療法Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素應(yīng)用初始經(jīng)驗性抗生素治療天數(shù)Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素應(yīng)用初始抗生素療程及接受延遲經(jīng)驗治療的嬰兒比例與NEC或死亡的結(jié)果Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素應(yīng)用抗生素療程與NEC或死亡的關(guān)系Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素應(yīng)用生后7d內(nèi)氣管插管嬰兒抗菌素療程與NEC或死亡的多元回歸分析Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66

中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(CHINET,2010)上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院浙醫(yī)一附院上海兒科醫(yī)院湖北同濟醫(yī)院傷口膿液（5.2％）無菌體液（4.0％）生殖道分泌物（1.7％）糞便標(biāo)本（1.2％）腦脊液（1.0％）其他（8.2％）尿液標(biāo)本（19.9％）血液標(biāo)本（11.9％）呼吸道標(biāo)本（46.9％）臨床分離菌在各類標(biāo)本的分布(CHINET,2010)G-菌種分布(CHINET,2010)細(xì)菌株數(shù)％細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌922526.91摩根菌屬1950.57克雷伯菌屬552916.13產(chǎn)堿桿菌1070.31不動桿菌屬552316.11少動鞘氨醇單胞菌940.27銅綠假單胞菌508014.82金桿菌屬920.27腸桿菌屬19615.72羅爾斯頓菌屬740.22嗜麥芽窄食單胞菌16614.85氣單胞菌屬760.22變形桿菌屬9072.65多源菌屬530.15流感嗜血桿菌7342.14普羅威登菌屬460.13沙雷菌屬4371.27志賀菌屬1490.43其他假單胞菌4201.23叢毛單胞菌140.04其他嗜血桿菌3951.15奈瑟菌屬110.03沙門菌屬3551.04博特菌屬130.04檸檬酸桿菌屬3501.02黃桿菌屬160.05伯克霍爾德菌屬3200.93其他2180.64莫拉菌屬2270.66合計34282100.0G+菌種分布(CHINET,2010)細(xì)菌株數(shù)％金葡菌445232.81腸球菌屬404629.82凝固酶陰性葡萄球菌307822.69（血液腦脊液等無菌體液）肺炎鏈球菌9446.96

-溶血性鏈球菌8085.96草綠色鏈球菌（血液及無菌體液）1861.37其他540.40合計13568100.0G-桿菌構(gòu)成(1958株)呼吸道標(biāo)本菌種構(gòu)成(1274株)9225株大腸埃希菌耐藥率

(CHINET,2010)抗菌藥物耐藥率(%)G-桿菌構(gòu)成(1958株)呼吸道標(biāo)本菌種構(gòu)成(1274株)5529株克雷伯菌屬耐藥率

(CHINET,2010)抗菌藥物耐藥率(%)G-桿菌構(gòu)成(1958株)呼吸道標(biāo)本菌種構(gòu)成(1274株)5080株銅綠假單胞菌耐藥率

(CHINET,2010)抗菌藥物耐藥率(%)

新生兒NI病原學(xué)特點

新生兒敗血癥細(xì)菌學(xué)特點古銳:中國實用兒科雜志,2007,22(1)

細(xì)菌耐藥問題吳茜:中華婦幼保健臨床醫(yī)學(xué)雜志,2008,4:(2).ESBL與產(chǎn)ESBL菌[1]

ESBL與產(chǎn)ESBL菌[2]產(chǎn)ESBL菌：攜帶耐藥質(zhì)粒菌種常見產(chǎn)ESBL菌：克雷伯菌、陰溝桿菌、大腸埃希菌等復(fù)旦兒科醫(yī)院(2002)：分別為70%、66.7%、64.3%中山一院(2003)：早產(chǎn)兒(73.1%)，呼吸道(61.5%)Paterson等(2004)：既往使用頭孢類與使用碳青霉烯類抗生素出現(xiàn)ESBL肺炎克雷伯菌感染危險之比為3.9:1.5克雷伯菌對大部分頭孢、青霉素類耐藥，產(chǎn)ESBL菌多為多重耐藥

ESBL與產(chǎn)ESBL菌[3]易感ESBL陽性菌因素：ICU兒科：特別是早產(chǎn)兒血液科應(yīng)用廣譜抗生素：尤其是三代頭孢侵入性操作：機械通氣等長期或預(yù)防性使用抗生素史長期住院臨床研究證明ESBL死亡率更高：40%vs18%

ESBL與產(chǎn)ESBL菌[4]

AmpC酶與產(chǎn)AmpC酶菌[1]AmpC酶水解：青霉素、頭霉素、1-3代頭孢、單環(huán)類、加酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦等)分類：按產(chǎn)生方式：誘導(dǎo)高產(chǎn)酶、持續(xù)高產(chǎn)酶、持續(xù)低產(chǎn)酶按作用原理：誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型發(fā)生率：有結(jié)果顯示30-50%腸桿菌屬產(chǎn)AmpC酶國內(nèi)監(jiān)測(2004)：17%常見于G-桿菌：陰溝、枸櫞酸桿菌占的比例越來越高，有的醫(yī)院排名在第6、7位

AmpC酶與產(chǎn)AmpC酶菌[2]產(chǎn)AmpC酶腸桿菌感染死亡率更高死亡率%15%32%P=0.03非耐藥菌產(chǎn)AmpC霉耐藥菌

耐藥細(xì)菌用藥

抗生素治療原則重度膿毒癥和膿毒性休克治療指南(2008)盡早開始靜脈抗生素治療重度膿毒癥和膿毒性休克：1h內(nèi)(1D,1B)初始經(jīng)驗性治療應(yīng)覆蓋所有可能病原菌并對感染部位有良好的組織穿透力(1B)抗感染方案應(yīng)每日進(jìn)行評價以保證療效、防止耐藥、減少毒性、節(jié)約費用(1C)銅綠假單胞菌感染應(yīng)聯(lián)合治療(2D)經(jīng)驗性聯(lián)合治療不超過3-5d，應(yīng)盡快按藥敏選擇單藥治療(2D)抗感染療程7-10d，臨床反應(yīng)差、無法引流的局部感染、免疫力低下者療程適當(dāng)延長(1D)CritCareMed.2008,36(1):296-327治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌益生菌在NEC中的應(yīng)用口服益生菌可抑制腸內(nèi)致病菌的

過度繁殖，使異常的腸通透性、

失衡的腸微生態(tài)系統(tǒng)恢復(fù)正常有研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可通過減少腸道致病菌、減少內(nèi)毒素生成、降低腸上皮細(xì)胞磷脂酶A2表達(dá)及減輕細(xì)菌移位等作用而減少NEC發(fā)生治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌

Venkatesh等國外學(xué)者隨機對照研究對象：意大利11個NICU的VLBWI(2007-2008)隨機分組：口服牛乳鐵蛋白組(n=153)、牛乳鐵蛋白加鼠李糖乳桿菌組(n=151)、口服安慰劑組(n=168)結(jié)果：口服乳鐵蛋白者與安慰劑組比較未有明顯減少NEC發(fā)生(3例vs10例,RR0.33,95%CI0.09to1.17;RD-0.04,95%CI-0.08to0.00)聯(lián)合服用乳鐵蛋白/鼠李糖乳桿菌者與安慰劑組比較明顯減少NEC發(fā)生(0例vs10例,RR0.05,95%CI0.00to0.90;RD-0.06,95%CI-0.10to-0.02;NNT17,95%CI10to50)VenkateshMP,AbramsSA.Orallactoferrinforthepreventionofsepsisandnecrotizingenterocolitisinpreterminfants:aCochranereview.CochraneDatabaseofSystematicReviews2010,Issue5.治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌

AlFaleh等德國學(xué)者M(jìn)eta分析對象：9個NICU中心1425名早產(chǎn)兒結(jié)果：經(jīng)腸道補充益生菌可顯著減少嚴(yán)重NEC(Ⅱ期或以上)的發(fā)生[RR0.32(95%CI0.17，0.60)]及降低死亡率[RR0.43(95%CI0.25，0.75)]AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌矛盾——使用益生菌會增加全身敗血癥風(fēng)險嗎？治療NEC同時使用使用抗生素和益生菌，益生菌的療效會受到影響嗎？治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌

加拿大一項RCT研究，在接受>3d抗生素治療的病人中使用益生菌(接受抗菌素治療48h內(nèi)開始使用)和安慰劑對照研究，結(jié)果表明，接受益生菌治療的病人抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生率明顯降低治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌CanJGastroenterol.2007;21:732-6治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌

最近一項Meta分析顯示，益生菌可以降低發(fā)生NEC的風(fēng)險，可降低其他原因引起的死亡風(fēng)險；對NEC引起的敗血癥或死亡的風(fēng)險無影響治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌程國強等對10項RCT研究(2117例早產(chǎn)兒)Meta分析結(jié)果表明，益生菌組可顯著降低嚴(yán)重NEC的發(fā)生率和總病死率，OR分別為0.34(95%CI：，P<0.0001)和0.36(95%CI：，P<0.0001)所有研究均未見口服益生菌導(dǎo)致相應(yīng)菌株全身感染的發(fā)生結(jié)論：預(yù)防性口服益生菌可顯著降低早產(chǎn)兒嚴(yán)重NEC的發(fā)生率和總病死率；對低出生體重兒可給予口服益生菌預(yù)防NEC發(fā)生

益生菌組和對照組嚴(yán)重NEC發(fā)生率的Meta分析程國強,王來栓,周文浩.口服益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒嚴(yán)重壞死性小腸結(jié)腸炎療效和安全性的Meta分析.中國循證兒科雜志,2009,4(6):485-493程國強,王來栓,周文浩.口服益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒嚴(yán)重壞死性小腸結(jié)腸炎療效和安全性的Meta分析.中國循證兒科雜志,2009,4(6):485-493

益生菌組和對照組嚴(yán)重NEC發(fā)生率的Meta分析治療矛盾與對策

——抗生素與益生菌對策——抗生素使用要有嚴(yán)格指征經(jīng)驗性使用抗生素療程要盡可能縮短預(yù)防性使用益生菌能減少NEC的發(fā)生使用益生菌能減少抗生素相關(guān)性腹瀉、細(xì)菌定植的發(fā)生同時使用抗生素時，益生菌應(yīng)盡量在抗生素峰濃度2-4h后使用氣腹廣泛腸壁積氣：腸壁積氣范