第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第三章

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

PeripheralNervousSystemDrugs

傳入神經(jīng)外周神經(jīng)

傳出神經(jīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳入神經(jīng)局麻藥傳出神經(jīng)(受體)

擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥

組胺—受體:H1

、H2、H3

拮抗劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§1.擬膽堿藥

CholinergicDrugs乙酰膽堿:化學(xué)遞質(zhì)運(yùn)動(dòng)（軀體）神經(jīng)交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元全部副交感神經(jīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿的生物合成:在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)生物合成，貯存在囊泡中絲氨酸膽堿乙酰輔酶A第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿的釋放、代謝:突觸前膜突觸間隙突觸后膜第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿的失活:(酯酶水解)酶的復(fù)能需要幾十毫秒第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物膽堿受體分類

膽堿受體（與乙酰膽堿結(jié)合的受體）

M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M樣作用N樣作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、膽堿受體激動(dòng)劑

氯貝膽堿(BethanecholChloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨S構(gòu)型活性＞R構(gòu)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)1.乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解對M-受體和N-受體均有作用選擇性、穩(wěn)定性不高，生物利用度低。乙酰膽堿無臨床實(shí)用價(jià)值。希望得到：性質(zhì)穩(wěn)定，較高選擇性第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2.以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:（1）季銨基部分:①活性必需②N上甲基取代最好第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物（2）亞乙基橋部分:①兩個(gè)碳原子“五原子規(guī)則”②α-碳甲基取代(N)③β-碳甲基取代(M)氯醋甲膽堿：防止心動(dòng)過速，非首選第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物（3）乙酰氧基部分:①丙?；?、丁?；咛纪滴锶〈鷷r(shí)，活性降低?！拔逶右?guī)則”②乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團(tuán)取代后，則轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A作用③乙酰膽堿易水解，用不易水解的基團(tuán)取代卡巴膽堿：可以口服，且作用強(qiáng)而持久第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3.氯醋甲膽堿和氯化氨甲酰基膽堿的最佳組合—氯貝膽堿:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用及臨床用途:氯貝膽堿為M膽堿受體激動(dòng)劑對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性高，對心血管系統(tǒng)幾乎無影響，且作用時(shí)間延長。用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系:βα

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物毛果蕓香堿(Pilocarpine)*又名：匹魯卡品，3S,4R*M-R激動(dòng)劑:汗腺、唾液腺分泌↑瞳孔縮小,眼內(nèi)壓↓*臨床用其硝酸鹽，用于原發(fā)性青光眼。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒蕈堿(Muscarine)3個(gè)手性碳M-R激動(dòng)劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M-R激動(dòng)劑開發(fā)前景AD(Alzheimerdisease)

阿爾茨海默病認(rèn)知障礙疾病老年性癡呆:大腦膽堿能神經(jīng)元變性→中樞乙酰膽堿釋放減少→M1受體刺激不足→認(rèn)知減退選擇性中樞擬膽堿藥是較有前途的藥物之一第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物二.乙酰膽堿酯酶抑制劑:

(AChEinhibitors)抗膽堿酯酶藥—間接擬膽堿藥經(jīng)典:用于重癥肌無力和青光眼非經(jīng)典:用于抗老年性癡呆第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴新斯的明:

(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲?；趸鵠苯銨3-[[(Dimethylamino)-carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物合成:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn):Neostigmine來自于對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒扁豆堿(Physostigmine）又名：依色林（Iserine)西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿，是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥。曾用于青光眼的治療。因?yàn)榉肿又袥]有季銨離子，易透過血腦屏障→中樞擬膽堿作用,現(xiàn)急診用于中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑.可能對AD有效第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physostigmine的結(jié)構(gòu)改造:芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu),合成更為容易并引入季銨離子N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯Neostigmine第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴吡斯的明和芐吡溴銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1、性狀白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。極易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、水解性:堿性下水解(酯)紅色第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝:*口服劑量>注射劑量(口服被破壞)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代謝產(chǎn)物：溴化3-羥基苯基三甲銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿與酯酶活性部位結(jié)合示意圖第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用機(jī)制:需要幾分鐘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑。用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留。大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等可用阿托品對抗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物芐吡溴銨:

(BenzpyriniumBromide)

可逆性膽堿酯酶抑制劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物不可逆的膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機(jī)磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時(shí)間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:

藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:

藥物對AChE的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng)，藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物，只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解。(可逆性AChE抑制劑)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物他克林(Tacrine)氨基吖啶類對AChE的抑制強(qiáng)度比毒扁豆堿弱，對AD癥狀有明顯改善1993年美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個(gè)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物多萘培齊(Donepezil)對AChE具有高度專一性，對外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕，無肝毒性。1997年批準(zhǔn)上市的第二個(gè)用于治療AD癥的藥物口服1次/日，用藥方便第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物雷沃斯的明(Rivastigmine)1997年在瑞士上市第三種用于治療AD癥藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物美曲磷脂(Metrifonate)前藥→體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)→活性物質(zhì)敵敵畏→抑制AChE口服1次/周(緩釋藥物)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§2.抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs抗膽堿藥—膽堿受體拮抗劑用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)阻斷Acetylcholine與膽堿受體的相互作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物按作用部位及對受體亞型的選擇1、M膽堿受體拮抗劑2、N1膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑)

3、N2膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體:臨床用于治療消化性潰瘍散瞳平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M膽堿受體拮抗劑按來源分類：(1)茄科生物堿類膽堿受體拮抗劑:阿托品

(2)合成M膽堿受體拮抗劑:溴丙胺太林第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物N1膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體:穩(wěn)定突觸后膜,阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞呈現(xiàn)降低血壓的作用臨床用于治療重癥高血壓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物N2膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑)與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合:阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用臨床上用做麻醉輔助藥，與全麻藥合用可減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物N2膽堿受體拮抗劑分類(1)外周肌松藥:a.去極化型:氯琥珀膽堿

b.非去極化型:右旋氯筒箭毒堿

c.去極化和非去極化雙重作用：溴己氨膽堿

(2)中樞肌松藥:氯唑沙宗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物一.茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑:阿托品氫溴酸東莨菪堿氫溴酸山莨菪堿丁溴東莨菪堿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物硫酸阿托品(AtropineSulfate)

α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)

[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1、莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane):莨菪醇(托品Tropine):3α-OH–莨菪醇3β-OH–偽莨菪醇三個(gè)手性碳原子:C1、

C3

、

C5內(nèi)消旋而無旋光性第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、莨菪烷的構(gòu)象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式兩種穩(wěn)定的構(gòu)象二者互為平衡因船式能量稍高于椅式,常寫出椅式第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、莨菪酸:莨菪酸(托品酸,Tropicacid)即α-羥甲基苯乙酸天然的莨菪酸為S-(-)-構(gòu)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、莨菪堿:S-(-)-莨菪酸與莨菪醇→酯稱為S-(-)-莨菪堿亦稱天仙子胺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物5、外消旋體:Atropine是莨菪堿的外消旋體:莨菪酸在分離過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿，但臨床使用外消旋體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物阿托品的來源提取法和全合成法制備我國主要是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物硫酸阿托品：理化性質(zhì)1、性狀：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦極易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸堿性：水溶液呈中性反應(yīng)阿托品堿性較強(qiáng)(叔胺):水溶液可使酚酞呈紅色第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、穩(wěn)定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最穩(wěn)定,弱酸性、中性時(shí)較穩(wěn)定堿性時(shí)易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸不可與堿性藥物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(滅菌)穩(wěn)定第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、特征反應(yīng)：①Vitali反應(yīng)（莨菪酸）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物②

氧化:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物③叔胺:顯生物堿顯色反應(yīng)及沉淀反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途*對M1、M2均有阻斷解除平滑肌痙攣抑制腺體分泌擴(kuò)瞳*用于胃腸道、腎、膽絞痛;

急性微循環(huán)障礙;

有機(jī)磷中毒;散瞳。*副作用:擴(kuò)瞳、腺體分泌↓，心跳↑，興奮、煩躁、驚厥。

(中樞興奮)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Atropine早期的結(jié)構(gòu)改造:對外周和中樞的M1、M2均有作用中樞興奮結(jié)構(gòu)改造:將Atropine制成季銨鹽，不能進(jìn)入中樞第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴甲阿托品胃瘍平異丙托溴銨：氣霧劑后馬托品滴眼劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氫溴酸山莨菪堿:

(AnisodamineHydrobromide)

α(S)-(羥甲基)苯乙酸6β-羥基-1αH,5αH–8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3α-辛醇酯氫溴酸鹽第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn):20世紀(jì)60年代從我國特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿其氫溴酸鹽又稱“654”天然品稱“654-1”，為S(-)構(gòu)型人工合成品為消旋體,稱“654-2”(藥用)還分離得到樟柳堿，為左旋體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):1、為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭。有兩種晶型，針狀和塊狀結(jié)晶，mp不同極易溶于水，乙醇中易溶，丙酮中微溶2、鑒別反應(yīng):①Vitali反應(yīng):②氧化反應(yīng):③顯生物堿沉淀反應(yīng)④顯溴化物的鑒別反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:*阻斷M受體作用與Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痙攣、鎮(zhèn)痛。擴(kuò)瞳、抑制腺體分泌作用弱*中樞作用弱(6-OH)*臨床用于治療感染性休克、血管性疾病、神經(jīng)痛、平滑肌痙攣第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氫溴酸東莨菪堿:

(ScopolamineHydrobromide)

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:*散瞳、抑制腺體分泌>阿托品興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)。改善微循環(huán):擴(kuò)張毛細(xì)血管。*臨床用做鎮(zhèn)靜藥，用于全麻醉前給藥、預(yù)防暈動(dòng)病、震顫麻痹、狂躁性精神病、有機(jī)磷酸酯中毒等第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物丁溴東莨菪堿:

(ScopolamineButylbromide)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:*季銨堿,無中樞作用*解除平滑肌痙攣(M作用)

阻斷神經(jīng)節(jié)(N1作用)

阻斷神經(jīng)肌肉接頭(N2作用)*對CNS、唾腺、眼作用<阿托品對腸道平滑肌>阿托品*臨床用于胃腸道痙攣，膽、腎絞痛。及各種內(nèi)窺檢查的術(shù)前用藥。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物莨菪類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系1.氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞作用影響大。

2.中樞作用由強(qiáng)至弱:

東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿

(6,7-環(huán)氧)(無6,7-環(huán)氧(6,7-環(huán)氧(6-OH)

無6-OH)α-OH)3.季銨化→無CNS作用→用作解痙藥

(丁溴東莨菪堿)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物二.合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林鹽酸苯海索鹽酸貝那替嗪格隆溴銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴丙胺太林:

(PropanthelineBromide)化學(xué)名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨又名：普魯苯辛（Probanthine)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用:*季銨堿，無中樞作用。*有較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用*用于胃、十二指腸潰瘍的輔助治療；胃、胰腺炎、膽汁排泄障礙。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Propantheline的來源:Atropine的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展而來第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Atopine等茄科生物堿的缺點(diǎn)由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低，具新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Atropine的結(jié)構(gòu)分析“藥效基本結(jié)構(gòu)”:氨基乙醇酯與乙酰膽堿結(jié)構(gòu)相似與乙酰膽堿不同之處是Atropine的?；糠謳в斜交舜蠡鶊F(tuán)對阻斷M受體功能十分重要第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別M受體拮抗劑與激動(dòng)劑共同競爭M受體，均通過含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)合，分子中的其它部分與受體的其他位點(diǎn)結(jié)合，就產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別。

拮抗劑分子大于激動(dòng)劑分子，乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，故R1和R2需要疏水的環(huán)狀基團(tuán)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系①R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性。(如格隆溴銨)

R1和R2可以是相同的，也可以不同也可以稠合為三元環(huán)（溴丙胺太林）環(huán)狀物太大時(shí)，如萘環(huán)無活性（立體位阻）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物格隆溴銨:

(GlycopyrroniumBromide)

用于胃、十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物②R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。R3為OH、CH2OH時(shí)，可通過氫鍵與受體結(jié)合，比為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，大多數(shù)為OH。③酯鍵非活性必需，非酯鍵的抗膽堿藥，脂溶性大，易進(jìn)入中樞(如鹽酸苯海索)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸苯海索:(TrihexyphenidylHydrochloride氨基醇類中樞抗膽堿藥，用于抗震顫麻痹。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物④活性強(qiáng)的抗膽堿藥氨基多為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)(如鹽酸貝那替嗪)⑤n=2為最好，一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸貝那替嗪:

(BenactyzineHydrochloride)*外周抗膽堿藥,*用于胃、十二指腸潰瘍、胃酸分泌過多第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)M受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)由一定長度的結(jié)構(gòu)單元(如酯基)將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性作用的藥物M1受體拮抗劑：哌侖西平和替侖西平，選擇性作用于胃腸道M1受體。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物三.N膽堿受體拮抗劑N1-R拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑):N2-R拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑):(1)外周肌松藥:a.去極化型:氯琥珀膽堿

b.非去極化型:右旋氯筒箭毒堿等

c.去極化和非去極化雙重作用：溴己氨膽堿

(2)中樞肌松藥:氯唑沙宗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氯琥珀膽堿(SuxamethoniumChloride)去極化型肌松藥起效快，易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間2min，易于控制。適用于氣管插管術(shù)，緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物右旋氯筒箭毒堿

(d-TubocurarineChloride)芐基四氫異喹啉雙季銨結(jié)構(gòu)兩個(gè)手性中心第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:

第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用強(qiáng)曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、士的寧中毒等因有麻痹呼吸肌作用，已少用現(xiàn)配成注射劑用于腹部外科手術(shù)，但要做好急救準(zhǔn)備。屬于季銨類化合物，口服不吸收，主要經(jīng)靜脈給藥。2分起效，5分達(dá)高峰，40分恢復(fù)正常。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物苯磺酸阿曲庫銨:

(AtracuriumBesilate)芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)對稱性的藥物雙季銨結(jié)構(gòu)上有較大的取代基團(tuán)酯的結(jié)構(gòu)（易水解代謝）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物代謝特點(diǎn):苯磺酸阿曲庫銨具分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的β位有吸電子基團(tuán)取代。以兩個(gè)酯鍵相連。AtracuriumBesilate在體內(nèi)生理?xiàng)l件下可發(fā)生非酶性的消除反應(yīng)，及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)。代謝迅速，避免了肝、腎酶催化代謝的依賴性無蓄積中毒問題，是比較安全的肌松劑軟藥設(shè)計(jì)的代表藥(書P421)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物軟藥

SoftDrug設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物順苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesilate的光學(xué)異構(gòu)體中，以順苯磺阿曲庫銨活性最強(qiáng)1R-cis1`R-cis第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物泮庫溴銨:

(PancuroniumBromide)1,1`-[3α,17β-雙-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):白色或近白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭,味苦，有引濕性易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，幾乎不溶于乙醚水溶液呈右旋體2~8℃密閉保存第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:為第一個(gè)甾類長效非去極化型肌松藥作用強(qiáng)，起效快，持續(xù)時(shí)間長為雄甾烷衍生物，無雄激素樣作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)*中樞性肌松藥*用于骨骼肌疾病和肌肉痙攣疼痛第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§3.擬腎上腺素藥

AdrenergicDrugs全部交感神經(jīng)的節(jié)后纖維都屬于去甲腎上腺素能神經(jīng)，簡稱為“腎上腺素能神經(jīng)”。腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物：擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥：與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體產(chǎn)生腎上腺素樣的作用。這類藥物的作用與興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮效應(yīng)相似，故又稱為擬交感神經(jīng)藥。因其結(jié)構(gòu)中含胺，內(nèi)源性的活性成分又具有兒茶酚（1,2苯二酚）的結(jié)構(gòu)稱為兒茶酚胺或擬交感胺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素受體的分類40年代，根據(jù)它們對不同擬交感胺類（去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素工具藥）的敏感性不同分為：α-受體和

β-受體α-受體去甲腎上腺素＞腎上腺素＞異丙腎上腺素β-受體異丙腎上腺素＞腎上腺素＞去甲腎上腺素第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物α-受體的亞型α1-受體:

收縮平滑肌增強(qiáng)心肌收縮力增加自主活動(dòng)。α2-受體:

抑制心血管活動(dòng)抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放減少去甲腎上腺素的更新使血小板聚集，也收縮平滑肌。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物β-受體的亞型β1-受體:

增強(qiáng)心肌收縮力擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和松弛腸肌。

β2-受體:

擴(kuò)張血管和支氣管并使子宮肌松弛第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥物的分類按其是否與α-受體或

β-受體發(fā)生作用，分成三類:1.直接作用藥物:直接與受體結(jié)合

2.間接作用藥物:不與受體結(jié)合，能促進(jìn)遞質(zhì)釋放，增加受體周圍的遞質(zhì)濃度

3.混合作用藥物:兼有直接和間接作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素受體激動(dòng)劑的用途

激動(dòng)劑藥物

用途興奮α1-受體

升高血壓和抗休克興奮中樞α-受體

降血壓興奮β1-受體

強(qiáng)心和抗休克興奮β2-受體平喘和改善微循環(huán),及防止早產(chǎn)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素(Adrenaline)化學(xué)名：（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚4-[(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol又名：副腎堿(Epinephrine)

R（－）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體>12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物生物合成（內(nèi)源性的活性物質(zhì)）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物合成第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):1、白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水中極微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶。2、酸堿性:*在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶*在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶*在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定*飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、還原性易氧化②水溶液露置空氣及日光中更易氧化變色可加入抗氧化劑,避光密閉保存①鄰二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬勻能加速其氧化變質(zhì)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、消旋化:①R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體>12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。②左旋Adrenaline水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而使活性降低③消旋化速度與pH有關(guān)，pH4以下，速度加快故：注射劑應(yīng)注意控制pH第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝:*不可口服:被胃酸分解。注射劑：鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素*兒茶酚胺:被COMT甲基化*仲胺:被MAO氧化→醛→醇(AR還原)

酸(AD氧化)↓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:同時(shí)興奮α-受體和

β-受體用于過敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙齦出血。與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)部位的出血。制劑：注射劑（鹽酸或酒石酸腎上腺素注）因：易被消化液分解，不宜口服第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)改造改造的目標(biāo)藥理作用均以激動(dòng)α-受體為主血管收縮，血壓升高臨床主要用于治療休克和低血壓βα第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物相似的擬腎上腺素藥物:去甲腎上腺素(Norepinephrine)去氧腎上腺素甲氧明(Methoxamine)間羥胺天然的腎上腺素受體激動(dòng)劑的β-碳為R構(gòu)型，合成藥物的活性構(gòu)型也應(yīng)是R（－）構(gòu)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物去甲腎上腺素

(Norepinephrine)*交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的主要化學(xué)遞質(zhì)。*興奮α-受體*用于治療休克和低血壓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物異丙腎上腺素(Isoprenaline)*興奮β-受體*抗休克、強(qiáng)心、平喘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸麻黃堿:

(EphedrineHydrochloride)化學(xué)名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽存在于草麻黃和木賊麻黃等中的生物堿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn):(與腎上腺素對比)苯環(huán)上不帶有酚羥基:不受COMT的影響，作用時(shí)間延長；化合物極性降低，易進(jìn)入中樞，產(chǎn)生興奮作用（特殊管制的藥物）。α-碳上帶有一個(gè)甲基:不易受MAO的氧化，作用時(shí)間延長，但中樞毒性增加。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻黃堿的光學(xué)異構(gòu)體:2個(gè)手性中心，4個(gè)異構(gòu)體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:4個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的是(-)Ephedrine.

興奮α-受體和

β-受體,呈現(xiàn)出松弛平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。臨床主要用于支氣管哮喘和鼻塞等的治療中樞興奮性較大中樞副作用較大。用量過大或長期使用會產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸偽麻黃堿:

(PseudophedrineHydrochloride)

(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽(+)Pseodoepherine(1S,2S)沒有直接作用，只有間接作用，中樞副作用較小，一些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物甲氧明(Methoxamine)興奮α1-受體，用于低血壓和抗休克第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物多巴胺(dopamine)為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體興奮α-受體和β-受體,尤其是對心臟的β1-受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)用于治療慢性心功能不全和各種類型休克第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物生物前體(Bioprecursorpordrug)相對于載體聯(lián)結(jié)前藥而言，沒有載體聯(lián)結(jié)，在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的藥物稱為生物前體藥物，簡稱生物前體。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物克侖特羅(Clenbuterol)*興奮β2-受體*用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、支氣管痙攣第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物沙丁胺醇(Salbutamol)1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇阿布叔醇(Albuterol)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:選擇性興奮β2-受體，擴(kuò)張支氣管作用明顯，作用持久；對心臟的β1-受體激動(dòng)作用較弱。臨床主要用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣等。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物取代基的作用:對α、β受體的選擇性很重要

主要作用于α受體作用于α受體

β受體作用于β受體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氮上取代基對受體選擇性產(chǎn)生影響的原因:在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親酯性的口袋，可容納較大的烷基，而在α受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋。取代基的增大有助于和β受體的疏水鍵合，并可使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§4.組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1ReceptorAntagonists第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺:Histamine化學(xué)命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑體內(nèi)活性物質(zhì)互變異構(gòu)體:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺的生物合成:組胺酸脫羧組氨酸脫羧酶第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Histamine的存在和釋放:在生物體內(nèi)，組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)

在細(xì)胞之間傳遞信息,參與一系列復(fù)雜的生理過程通常組胺與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變,使組胺釋放到細(xì)胞間液體中，作用不同的H受體亞型，產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)組胺的釋放依賴于Ca2+和GTP的存在第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺受體作用的效應(yīng)

*作用于H1受體—腸道、子宮、支氣管平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生*作用于H2受體—胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成有關(guān)

*作用于H3受體—H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一些外周組織中發(fā)現(xiàn)，但機(jī)制不明確第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺的應(yīng)用作為診斷劑檢查胃分泌的能力和測定壁細(xì)胞群治療應(yīng)用爭論較大第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為:組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥受體拮抗劑直接組胺H1受體拮抗劑組胺H2受體拮抗劑間接第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺H1受體拮抗劑經(jīng)典的H1受體拮抗劑即第一代H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用而且對H1受體拮抗作用選擇性不強(qiáng)，出現(xiàn)抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)靜、局部麻醉等副作用。80年代以前上市非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥(第二代H1受體拮抗劑)1981年以后上市第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物H1受體拮抗劑代表藥物:

1.乙二胺類：曲吡那敏

2.哌嗪類：鹽酸西替利嗪

3.氨基醚類：苯海拉明

4.丙胺類:馬來酸氯苯那敏

5.哌啶類:阿司咪唑

6.三環(huán)類:鹽酸賽庚啶目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物馬來酸氯苯那敏:

(ChlorphenamineMaleate)化學(xué)名：N,N-二甲基–γ-(4-氯苯基)–2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽γ-（4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaieate又名：撲爾敏第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物合成第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。有升華性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH為4.0~5.0。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2.鑒別反應(yīng):ChlorphenamineMaleate與枸櫞酸醋酐試液→水浴加熱→顯紅紫色此為叔胺類反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)ChlorphenamineMaleate與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)→紅色消失高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng),高錳酸鉀的紅色褪色,馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物馬來酸氯苯那敏的光學(xué)異構(gòu)體:含一個(gè)手性碳,一對光學(xué)異構(gòu)體S-(+)活性為消旋體的2倍，急性毒性較小R構(gòu)型為消旋的1/90撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleate(藥用外消旋體)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝:口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久。主要代謝物:*N-去一甲基

N-去二甲基

N-氧化*馬來酸→酒石酸(羥化)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:ChlorphenamineMaleate是一種較強(qiáng)的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒。臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多種過敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴、多尿。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

鹽酸賽庚啶:

CyproheptadineHydrochloride1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:Cyproheptadine為三環(huán)類抗組胺藥Cyproheptadine具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用(對外周H1受體選擇性較高)，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用。臨床用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病由于可抑制下丘腦飽覺中樞，有刺激食欲的作用，服用一定時(shí)間后可見體重增加。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物三環(huán)類抗組胺藥的生物電子等排體:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物酮替芬Ketotifen有潛力的H1受體拮抗劑，與色甘酸鈉作用相似，能抑制過敏介質(zhì)釋放的藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氯雷他定Loratadine對外周H1受體有很高的親和力，而對中樞受體的作用卻很低。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸西替利嗪:

(CetirizineHydrochloride)2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用及臨床用途:Cetirizine選擇性作用于H1受體，作用強(qiáng)而持久，對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小。Cetirizine易離子化，不易通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。臨床用作抗過敏藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸曲吡那敏

TripelennamineHydrochloride乙二胺類抗組胺藥H1受體拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride氨基醚類抗組胺藥適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物阿司咪唑(Astemizole)哌啶類藥物又名：息斯敏第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用特點(diǎn):1983年上市哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑，曾是廣泛使用的抗過敏藥，強(qiáng)效，作用時(shí)間長，不具抗膽堿和局麻作用，不具中樞作用但有心臟毒性，1999年由FDA決定撤出該藥修改說明書，它不再治皮膚過敏，只治季節(jié)性過敏性鼻炎第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物咪唑斯汀(Mizolastine)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)和作用特點(diǎn):Mizolastine是法國Syntelabo公司研發(fā)，1998年在歐洲上市，國內(nèi)的商品名為皿治林(Mizollen)Mizolastine為哌啶類藥物，為第二代組胺H1受體拮抗劑，是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型Mizolastine起效快，強(qiáng)效和長效，對H1受體有高度的特異性和選擇性代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，其代謝物無抗組胺作用Mizolastine無心臟毒性第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥:難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞丙胺類（阿伐斯?。┖瓦哙侯悾ㄎ魈胬海┦峭ㄟ^引入親水性基團(tuán)。氨基醚類（氯馬斯?。┖腿h(huán)類（氯雷他定）是對外周H1受體選擇性較高。非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類（咪唑斯?。?，是選擇性外周H1受體拮抗劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§5.局部麻醉藥

LocalAnesthetics第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥:局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局麻藥的作用機(jī)制:局麻藥降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，但不影響靜息電位目前大多數(shù)研究者傾向于認(rèn)為局麻藥是通過與鈉離子通道的某個(gè)(些)位點(diǎn)結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)來發(fā)揮作用的。但這個(gè)(些)結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及為何所有的局麻藥都作用于共同的位點(diǎn)，有待更深入的研究。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥分類:1.酯類:鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因

2.酰胺類:鹽酸利多卡因、吡咯卡因

3.其他:*氨基酮類:鹽酸達(dá)克羅寧*氨基醚類*氨基甲酸酯類*脒類:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物酯類局麻藥:共同的結(jié)構(gòu):構(gòu)成酯的兩個(gè)部分芳香酸胺基醇第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸普魯卡因:

(ProcaineHydrochloride)化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride鹽酸奴佛卡因第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物合成：第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物普魯卡因的發(fā)現(xiàn):Procaine的發(fā)現(xiàn)及酯類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1532年,人們就知道南美洲的古柯樹葉可止痛。1860年，Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，叫古柯堿，命名為可卡因(Cocaine)。1884年，Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物可卡因的缺點(diǎn):成癮性(三大毒品之一)致變態(tài)反應(yīng)性、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高昂，來源有限第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化:結(jié)構(gòu)簡化，尋找更好的藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1.水解可卡因:甲醇愛康寧苯甲酸三者均無麻醉作用用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯，活性降低或消失說明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中占有重要地位。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2.簡化可卡因*說明可卡因的甲氧羰基不是活性基團(tuán)托哌可卡因具有局麻作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3.簡化愛康寧:*說明莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是必需基團(tuán).第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4.苯甲酸酯類化合物的研究:·1890年證實(shí)對氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用?！け阶艨ㄒ虻陌l(fā)現(xiàn)啟示人們苯佐卡因和可卡因在結(jié)構(gòu)上有某些聯(lián)系。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物之后又發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局麻作用但溶解度較小，不能注射制成鹽酸鹽則酸性太強(qiáng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物為了克服化合物溶解度小的缺點(diǎn)，結(jié)合考慮可卡因分子中的醇胺結(jié)構(gòu)，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，終于在1904年開發(fā)出了普魯卡因。氨代烷基側(cè)鏈的重要性:可卡因分子中復(fù)雜的愛康寧結(jié)構(gòu)相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈至此，結(jié)構(gòu)相當(dāng)簡單的局麻藥基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):·性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、芳伯氨基本品在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存。

①Procaine的芳伯氨基易被氧化變色pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。注射劑制備中要控制pH及溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物②

重氮偶合反應(yīng):與亞硝酸鈉/稀鹽酸生成重氮鹽,再在OH-

條件下與β-萘酚偶合,生成紅色偶氮染料.第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、酯基

①Procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體內(nèi)的酯酶均能促其水解。穩(wěn)定PH3~3.5,pH<