肝纖維化診治進(jìn)展

肝纖維化診治進(jìn)展

概念肝纖維化可作為病名，但重要是組織病理學(xué)概念。肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分增生與降解失衡，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織異常沉積，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟構(gòu)造和（或）功能異常的病理變化。是機(jī)體對慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，是一種積極性的基質(zhì)增生病理過程，是針對任何病因所致的慢性肝臟炎癥時(shí)的可逆的損傷-修復(fù)應(yīng)答?！皠?chuàng)傷愈合整合反應(yīng)”肝小葉構(gòu)造圖肝動(dòng)脈分支門靜脈分支解剖基礎(chǔ)肝細(xì)胞板及肝血竇構(gòu)造平面圖Kuffercell枯否細(xì)胞星狀細(xì)胞狄氏隙肝細(xì)胞微絨毛內(nèi)皮細(xì)胞解剖基礎(chǔ)hepaticsinusoid肝（血）竇肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（HSCs）及枯否細(xì)胞（KCs）。肝血竇內(nèi)部為內(nèi)皮細(xì)胞，與肝細(xì)胞之間有小孔及Disse相隔，而HSCs則在Disse中。肝血竇腔內(nèi)有枯否細(xì)胞，具有吞噬功能。相鄰兩肝細(xì)胞之間有膽小管。解剖基礎(chǔ)HSC活化正常肝細(xì)胞板及肝竇受損肝細(xì)胞板及肝竇發(fā)病機(jī)制1、肝星狀細(xì)胞（HSC）活化（關(guān)鍵環(huán)節(jié)）HendersonNC.IredaleJP.Standingdowntheguard:stellatecellsleavequietly.Gastroenterology,,143:890-892張夢然,成軍.肝纖維化研究進(jìn)展.國際消化病雜志.34.6發(fā)病機(jī)制

2、免疫調(diào)控VirginiaHernandez-GeaandScottL.FriedmanPathogenesisofLiverFibrosisAnnualReviewofPathology:MechanismsofDiseaseVol.6:425-456(VolumepublicationdateFebruary)發(fā)病機(jī)制肝纖維化過程中的細(xì)胞因子通路3、參與肝纖維化的細(xì)胞因子VirginiaHernandez-GeaandScottL.FriedmanPathogenesisofLiverFibrosisAnnualReviewofPathology:MechanismsofDiseaseVol.6:425-456(VolumepublicationdateFebruary)發(fā)病機(jī)制4、血管活性調(diào)整物

在肝受損過程中，HSC可以上調(diào)肝內(nèi)部血流。體內(nèi)外的試驗(yàn)表明，在多種血管活性調(diào)整物質(zhì)的作用下（內(nèi)皮素等），HSC可以收縮，并且由HSC收縮產(chǎn)生的實(shí)際作用力可以壓縮狄氏隙，進(jìn)而增長肝內(nèi)血流阻力。診斷要點(diǎn)血清學(xué)指標(biāo)反映ECM增生的指標(biāo)反映ECM降解的指標(biāo)聯(lián)合評分指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）FIB-4指數(shù)（2006年）Ⅳ型膠原（CⅣ）

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）APRI評分（2003年）層黏蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns指數(shù)（2002年）血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）……FibroTest指數(shù)（2001年）FIB-4指數(shù)1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2級3級注意：需要在未服降酶藥的狀況下計(jì)算FIB-4指數(shù)。APRI評分APRI是美國Wai等于提出的用于慢性HCV患者肝纖維化無創(chuàng)診斷的模型。后來發(fā)現(xiàn)，它對HBV感染者也具有很好的精確性。假如APRI評分>2，則預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。Forns指數(shù)Forns指數(shù)是西班牙Forns等于提出的包括年齡、GGT、TCH和PLT等4個(gè)指標(biāo)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型。Forns指數(shù)=7.811-3.131×lnPLT（109/L）+0.781×logeGGT（U/L)+3.467×ln年齡（歲)-0.014×Tch（mmol/L)對預(yù)測有無明顯的肝纖維化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）確定了2個(gè)臨界值：4.2和6.9。影像學(xué)檢查1、超聲檢查特點(diǎn)：最常用。僅能做定性診斷。通過超聲直接觀測肝的構(gòu)造及血流，直接判斷肝纖維化的程度。通過超聲觀測膽囊、脾及血流動(dòng)力學(xué)變化，輔助肝纖維化的診斷。影像學(xué)檢查2、基于肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）的肝切變彈性探測儀（Fibroscan）《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見》《中華肝臟病雜志》《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見》《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見》《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見》6、7、8—慢性乙型病毒性肝炎診斷界值《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見》9—慢性丙型病毒性肝炎界值10、11—非酒精性脂肪性肝病界值及提議瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性脂肪肝ALT正常膽紅素正常膽紅素異常肝硬化≥12.0≥17.5≥29.2≥14.6—進(jìn)展性肝纖維化9.0～12.012.4～17.517.0～29.29.3～14.6≥9.8顯著性肝纖維化—9.4～12.4待膽紅素正常后再判斷7.3～9.3—活檢決定6.0～9.07.4～9.4—7.9～9.8定期隨訪＜6.0＜7.4—＜7.9程度LSMkPa疾病治療病因治療、抗炎保肝治療、中醫(yī)藥治療等仍是目前抗纖維化治療的重要方略。特異性抗纖維化治療（下調(diào)HSC活化、增進(jìn)HSC凋亡、增長細(xì)胞外基質(zhì)降解）的藥物還處在研發(fā)階段。治療治療針對HSC為靶標(biāo)的治療方略新近的究表明,肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞自噬親密有關(guān),這為肝纖維化治療提供了新思緒.Hidvegi等研究表明,卡馬西平通過細(xì)胞自噬方式增進(jìn)胰蛋白酶變異體降解,減少肝纖維化發(fā)生。激活HSC的病因復(fù)雜,無論是病毒感染、免疫損傷,還是毒物作用、淤膽刺激,往往難以徹底或迅速消除。通過針對關(guān)鍵性信號靶點(diǎn)以控制HSC纖維化激活仍無實(shí)質(zhì)性突破。治療—臨床試驗(yàn)階段既往報(bào)道氯沙坦、羅格列酮、吡格列酮、奧貝膽酸、腺苷蛋氨酸、維生素E等對于非酒精性脂肪性肝炎治療有效,他們深入用到了改善肝纖維化的臨床試驗(yàn)觀測。F-351是一種非甾體類小分子抗纖維化藥物,動(dòng)物試驗(yàn)顯示其能明顯減少肝纖維化,目前正在進(jìn)行Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。PPAR激動(dòng)劑ZYH-1、細(xì)胞凋亡信號Caspase廣譜克制物IDN-6556、組織蛋白酶B克制劑VBY-376、線粒體抗氧化劑MitoQ及FXR激動(dòng)劑PX20606等新型化合物用于治療非酒精性脂肪性