《藥物流行病學(xué)研究方法學(xué)指南》

中國藥學(xué)會團體標(biāo)準(zhǔn)

T/CPHARMA002-2019

藥物流行病學(xué)研究方法學(xué)指南

Guideonmethodologicalstandardsinpharmacoepidemiology

2019-09-06發(fā)布

中國藥學(xué)會發(fā)布

T/CPHARMA002-2019

藥物流行病學(xué)研究方法學(xué)指南

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)給出了我國藥物流行病學(xué)研究的內(nèi)容、方法、類型和實施等內(nèi)容。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于政府監(jiān)管部門、研究機構(gòu)、藥物生產(chǎn)企業(yè)等開展藥物流行病學(xué)研究。

2術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

2.1

藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiology

以大范圍人群藥品應(yīng)用為研究對象，運用流行病學(xué)的原理與方法，闡明人群用藥效應(yīng)的

發(fā)生規(guī)律及其影響因素，以保障廣大公眾安全、合理用藥的學(xué)科。

2.2

暴露exposure

研究對象接觸過某種待研究的物質(zhì)或具有某種待研究的特征或行為，需要與探討的研究

目的相關(guān)。

2.3

結(jié)局outcome

隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件。

2.4

不良反應(yīng)adversedrugreaction,ADR

藥品在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生物功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料

之外的反應(yīng)。

2.5

療效比較研究comparativeeffectivenessresearch,CER

對預(yù)防、診斷、治療和臨床監(jiān)測或分娩護(hù)理改善等各種方法進(jìn)行利弊比較，產(chǎn)生和合成

相關(guān)證據(jù)的研究。

2.6

協(xié)變量covariate

研究中可能對結(jié)局有預(yù)測作用的變量。

注：協(xié)變量可能是研究本身所關(guān)注的變量，也可能是混雜變量或效應(yīng)修飾變量

3縮略語

下列縮略語適用于本文件。

ISPE國際藥物流行病學(xué)會（InternationalSocietyforPharmacoepidemiology）

NHLBI美國國家心臟、肺、血液研究所（NationalHeart,Lung,andBloodInstitute）

PICO研究對象、干預(yù)措施、對照及結(jié)局（Patientpopulation,Intervention,Comparison,

Outcome）

SAP統(tǒng)計分析計劃（StatisticalAnalysisPlan）

1

T/CPHARMA002-2019

4基本研究流程

4.1研究方案的制定

4.1.1一般性考慮

研究方案是一個研究的關(guān)鍵文件。在任何研究項目中，起草研究方案都是開展研究項目

的第一步。最終版本的研究方案應(yīng)準(zhǔn)確描述一個研究中要做的任何事情，以確保研究的可重

復(fù)性。如果理據(jù)充足，試驗方案應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行修訂。在整個研究期間，宜根據(jù)需要不斷修

訂或更新研究方案，最終版本的研究方案應(yīng)準(zhǔn)確描述一個研究中要做的任何事情，以確保研

究的可重復(fù)性。

4.1.2組成

研究方案宜由以下部分組成：

a）研究名稱、版本號、注冊號（如有）；

b）主要研究者、協(xié)作研究者和研究發(fā)起者的基本信息及主要合作機構(gòu)和其他相關(guān)研究

單位的清單；

c）研究方案大綱；

d）研究任務(wù)、里程碑和時間表；

e）研究問題、具體目的和原理；

f）研究背景；

g）研究方法，包括研究設(shè)計，研究人群，數(shù)據(jù)源，暴露，結(jié)局，協(xié)變量，研究樣本量，

數(shù)據(jù)分析方法；

h）受試者保護(hù)計劃；

i）結(jié)果發(fā)布計劃；

j）參考文獻(xiàn)；

k）方案修正時間和理由。

4.1.3研究問題

研究問題的提出應(yīng)該建立在相關(guān)文獻(xiàn)（包括動物學(xué)實驗，臨床試驗和流行病學(xué)研究）的

系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上。研究問題是描述性的還是分析性的應(yīng)清楚地標(biāo)明，描述性的研究問題宜

按照PO（人群、結(jié)局）的框架書寫，分析性的研究問題宜按照PICO（人群、干預(yù)、對照、

結(jié)局）的框架書寫。

4.1.4研究設(shè)計

研究設(shè)計應(yīng)圍繞研究問題，且彼此之間緊密相連。針對不同的研究問題要選擇不同的研

究設(shè)計，描述性問題常見的研究設(shè)計包括橫斷面研究、生態(tài)學(xué)研究等。分析性問題常見的研

究設(shè)計包括病例對照研究及其拓展（自身病例對照設(shè)計、病例-時間-對照設(shè)計、病例-病例-

時間-對照設(shè)計等）、隊列研究、隨機試驗、復(fù)合設(shè)計（實效性隨機試驗、隨機數(shù)據(jù)庫研究

等）等。此外，研究設(shè)計的描述中還應(yīng)包括選擇的可行性或預(yù)試驗。

4.1.5研究人群

根據(jù)研究個體、研究地點、研究起止時間和入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定研究人群。應(yīng)描述

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的確定理由，及其對可供分析的受試者數(shù)量的影響。如果從基線人群抽

樣，則應(yīng)提供基線人群和具體抽樣方法的信息?？梢允褂梅钦降恼{(diào)查或預(yù)試驗中獲得的數(shù)

2

T/CPHARMA002-2019

據(jù)，對是否能從數(shù)據(jù)來源或設(shè)計中獲取必要的研究樣本量進(jìn)行論證。對研究人群是否能推廣

至實際用藥人群的考量也應(yīng)描述出來。

4.1.6數(shù)據(jù)源

數(shù)據(jù)按照來源的不同可分為一次數(shù)據(jù)源和二次數(shù)據(jù)源。

一次數(shù)據(jù)源是指為研究目的而收集的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集方式包括調(diào)查、登記注冊等，當(dāng)收

集一次數(shù)據(jù)時，應(yīng)使用已經(jīng)經(jīng)過驗證的工具和測量方法，描述驗證方法并總結(jié)有關(guān)這些工具

和測量方法完整性和有效性的相關(guān)信息。如果需要在預(yù)試驗中檢驗數(shù)據(jù)收集工具和測量方法，

應(yīng)描述預(yù)試驗計劃，如調(diào)查問卷的信效度測試。

二次數(shù)據(jù)源是指為其他目的（如臨床診療、藥品管理等）而收集的數(shù)據(jù)，常用的為電子

健康數(shù)據(jù)庫，當(dāng)使用電子健康數(shù)據(jù)庫時，應(yīng)注意以下幾點：

a）數(shù)據(jù)采集的完整性，如數(shù)據(jù)庫是否可信地采集了患者所有的健康記錄，在數(shù)據(jù)庫的

覆蓋性，信息完整性，時間長度等方面是否有明顯缺欠；

b）通過數(shù)據(jù)庫評價藥物暴露時帶來的偏倚；

c）通過數(shù)據(jù)庫定義結(jié)局時的有效性；

d）數(shù)據(jù)庫彼此之間的不一致性。

4.1.7暴露

當(dāng)收集一次數(shù)據(jù)時，應(yīng)從藥物名稱（包括商品名、通用名、編碼、劑型及生產(chǎn)廠家），

給藥劑量，給藥方式，給藥頻率，給藥周期這幾個方面收集藥物暴露數(shù)據(jù)。

當(dāng)使用二次數(shù)據(jù)時，藥物暴露數(shù)據(jù)主要有以下來源：

a）藥物處方數(shù)據(jù)；

b）藥物配制數(shù)；

c）藥物付費數(shù)據(jù)。

但是來源于這些數(shù)據(jù)源的藥物暴露數(shù)據(jù)都存在損耗的問題，如：處方的藥物不一定被配

制，配制的藥物不一定被服用。尤其是兒科用藥的依從性還取決于父母。

4.1.8結(jié)局

結(jié)局定義的描述包括結(jié)局事件應(yīng)該被如何識別和歸類，結(jié)局事件是否應(yīng)該包括現(xiàn)患病例，

新發(fā)病例，惡化病例等。用以識別結(jié)局事件的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該得到定義，結(jié)局事件的編碼列表也應(yīng)

該被提供。結(jié)局事件編碼列表的編制需要在編碼系統(tǒng)專家和疾病領(lǐng)域?qū)＜业墓餐瑓⑴c下完成。

此外，當(dāng)使用來自于另一個相似研究的編碼列表時要格外的小心，因為編碼列表是根據(jù)研究

目的和方法制定的。當(dāng)使用二次數(shù)據(jù)識別結(jié)局事件時，與編碼相對應(yīng)的表格或文字對于識別

結(jié)局事件也是很有幫助的，有時甚至可以考慮對疾病的病程記錄進(jìn)行回顧以保證結(jié)局事件識

別的可信性。當(dāng)僅有處方數(shù)據(jù)時，可以考慮從藥物暴露數(shù)據(jù)中提取可以作為結(jié)局事件的信息，

或和其他數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鏈接以得到結(jié)局事件的信息。

4.1.9協(xié)變量

協(xié)變量經(jīng)常被用來選擇和匹配研究人群，比較隊列特征，產(chǎn)生傾向評分，創(chuàng)造分層變量

和估計混雜變量和效應(yīng)修正因子。因此，對于協(xié)變量的可靠評價對于研究結(jié)果的有效性是非

常有必要的?？赡艹蔀榛祀s變量的患者基線特征和其他關(guān)鍵協(xié)變量需要使用所有可獲得的數(shù)

據(jù)進(jìn)行估計。根據(jù)這些協(xié)變量的可獲得性，一個給定的數(shù)據(jù)庫對于研究某個問題可能是合適

的或不合適的。

3

T/CPHARMA002-2019

有些患者的協(xié)變量可能是隨時間變化的，所以對這些變量的準(zhǔn)確估計是時間依賴性的。

因此對這些協(xié)變量估計的時間點是對研究人群正確分層的一個關(guān)鍵因素?？梢允褂貌煌臅r

間范圍對協(xié)變量進(jìn)行估計。當(dāng)編碼方法或臨床實踐發(fā)生變化時，協(xié)變量的估計就要基于被所

有研究個體所共有的時間范圍。通過所有可獲得的歷史數(shù)據(jù)去定義協(xié)變量而不是通過固定時

間范圍的數(shù)據(jù)去定義協(xié)變量會導(dǎo)致更少的偏倚。

當(dāng)數(shù)據(jù)同時來自于兒童到成人時期時，此方法不宜再用，因為從兒童期到成人時期協(xié)變

量會發(fā)生顯著的變化。

4.1.10研究樣本量

描述針對每一個結(jié)局事件的預(yù)期樣本量和具體研究目的之間的關(guān)系。在大部分情況下，

宜根據(jù)統(tǒng)計精度而非統(tǒng)計學(xué)把握度進(jìn)行樣本量的估計以實現(xiàn)研究目標(biāo)。此外，研究者應(yīng)解釋

如何確定的樣本量，提供相關(guān)的假設(shè)并給出中肯的理由，給出用于計算樣本量的公式，并解

釋排除標(biāo)準(zhǔn)對研究人群和數(shù)據(jù)庫的影響。對于安全性研究，可以根據(jù)某一預(yù)設(shè)把握度能檢測

到某一預(yù)設(shè)風(fēng)險的最小樣本量來確定研究樣本的大小。例如，“某研究有80%把握檢測到某

藥相對于其他常用藥在某種情況下具有3倍或以上的相對危險度?！睂τ诿枋鲂匝芯?，如藥物

利用研究，結(jié)果是測量某一頻率而非關(guān)聯(lián)性，在可能的情況下，研究方案應(yīng)當(dāng)設(shè)定這些頻率

估計的期望精度。特別重要的是，應(yīng)提供確定罕見結(jié)局（如與特定疫苗問題相關(guān)的不良結(jié)局）

和長潛伏期結(jié)局的樣本量計算的原理。最初的把握度計算和前提假設(shè)的驗證應(yīng)在研究的最后

再重復(fù)一遍，尤其是當(dāng)研究得出陰性結(jié)果時。

4.1.11分析方法

數(shù)據(jù)分析包括比較、分析、結(jié)果表達(dá)、數(shù)據(jù)分類、偏倚控制及其對結(jié)果的影響，例如，

由于選擇偏倚、錯分偏倚、混雜偏倚以及缺失數(shù)據(jù)等對結(jié)果的影響。應(yīng)當(dāng)說明用于獲得結(jié)局

事件發(fā)生或關(guān)聯(lián)的點估計和置信區(qū)間的統(tǒng)計程序。應(yīng)當(dāng)描述所使用的敏感性分析。

具體的統(tǒng)計分析可以在之后的研究中細(xì)化，但是在開始分析前，應(yīng)作為研究計劃修正的

一部分，或更常見的是作為單獨的文件，通常是作為SAP。

4.2研究方案的實施

4.2.1倫理要求、患者隱私和數(shù)據(jù)保護(hù)

涉及人體受試者的所有研究都應(yīng)當(dāng)獲得機構(gòu)內(nèi)的倫理審查委員會、獨立的倫理審查委

員會、或者其他相關(guān)機構(gòu)的批準(zhǔn)。研究中如涉及上述問題，應(yīng)遵守國家有關(guān)法律法規(guī)。

研究者要保證將個人識別信息從任何非研究人員可獲得的研究文件中刪除。在可行的情

況下，研究文件應(yīng)當(dāng)被編碼并遮掉個人識別信息，并且編碼的答案應(yīng)該獨立于研究文件單獨

存放。所有能夠接觸包含個人識別信息的數(shù)據(jù)的人員都要簽署保證書，保證研究受試者個人

信息的保密；為獲取更多的信息，參見ISPE指導(dǎo)原則。臨床研究完成后儲存的全血或血清樣

本是寶貴的資源，但是保護(hù)這些數(shù)據(jù)的保密性需要特殊的考量，研究者宜查閱NHLBI開發(fā)的

指南。

注：在一些國家，使用商業(yè)或公共可及的去標(biāo)識的二次數(shù)據(jù)來源，或滿足其他特定標(biāo)

準(zhǔn)的研究，不被視為涉及人體受試者的研究，并有可能豁免倫理審查。能否豁免個體的知情

同意，取決于所用數(shù)據(jù)。除了那些已經(jīng)獲取了知情同意的研究數(shù)據(jù)庫，當(dāng)研究增加受試者的

風(fēng)險或研究者需要含有個人識別信息或遺傳信息的數(shù)據(jù)（如醫(yī)療記錄），就需要獲得知情同

意。其中，有關(guān)個人識別信息的法律定義在不同國家間可能不同，在某些情況或國家中，未

4

T/CPHARMA002-2019

經(jīng)同意披露相關(guān)的個人醫(yī)療信息（如，醫(yī)療記錄）在公共衛(wèi)生法律下是被允許的，例如，當(dāng)

政府組織實施傳染病監(jiān)測，或通過二次數(shù)據(jù)來源監(jiān)測和報告不良藥品反應(yīng)時。

4.2.2數(shù)據(jù)的收集、管理和審核的質(zhì)量控制

為了確保其結(jié)果的科學(xué)有效性，應(yīng)該事先制定研究的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和措施。在具體的數(shù)

據(jù)收集過程中，應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、迅速、清楚地記錄所收集的全部研究數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)明確責(zé)任人，對

數(shù)據(jù)的完整性、計算機處理及文件復(fù)制負(fù)責(zé)；這些人員應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的教育背景、專業(yè)培訓(xùn)

和經(jīng)驗以完成指派的工作。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄用于獲得、核實和促進(jìn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的所有程

序，以便其他人能夠重復(fù)。應(yīng)當(dāng)保存這些程序的歷史文件，包括所有版本及修訂日期。對于

數(shù)據(jù)錄入的任何變化，都應(yīng)當(dāng)有文件記錄。

對于任何需要判定的終點或協(xié)變量狀態(tài)（在隊列研究或試驗）或暴露狀態(tài)（在病例

對照研究），所有的對受試者的暴露（隊列）或結(jié)局（病例對照研究）狀態(tài)的測量都應(yīng)

對判定者采用盲法，并在方案中列明。在研究過程和存檔階段，這些測量的文件要和數(shù)

據(jù)文件一起維護(hù)。

應(yīng)當(dāng)始終保證數(shù)據(jù)安全。只有被授權(quán)者才能使用數(shù)據(jù)。在經(jīng)開放系統(tǒng)（如互聯(lián)網(wǎng)）傳送

數(shù)據(jù)時，應(yīng)使用控制系統(tǒng)（如文件加密）以確保電子記錄的真實性、完整性以及保密性。在

整個研究過程中，應(yīng)當(dāng)保存數(shù)據(jù)的充足備份。

4.2.3數(shù)據(jù)的分析

統(tǒng)計分析通常反映方案的結(jié)構(gòu)，包括以下幾點：說明研究數(shù)據(jù)來源、研究人群和研究設(shè)

計。用來解決每個主要和次要目標(biāo)的效應(yīng)測量和統(tǒng)計模型。正式定義結(jié)局，基于歷史數(shù)據(jù)的

結(jié)局變量可能涉及到從復(fù)雜數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為近似臨床變量，而這些臨床變量在所用數(shù)據(jù)集中并沒

有得到明確的測量。正式定義其他變量。樣本量大小的考慮應(yīng)明確表述。應(yīng)該指出的是，在

沒有額外數(shù)據(jù)可以被收集的回顧性觀察研究中，樣本量大小并不是應(yīng)該的考慮因素。調(diào)整混

雜的方法，包括考慮哪些混雜因素，選擇任何一個混雜因素子集的標(biāo)準(zhǔn)，評估混雜調(diào)整后效

果的方法，殘余混雜的敏感性分析。缺失數(shù)據(jù)的處理，包括缺失數(shù)據(jù)報告、填補方法、處理

缺失數(shù)據(jù)的敏感性分析、刪失數(shù)據(jù)如何合理地處理。模型擬合，包括合適的評估標(biāo)準(zhǔn)，在擬

合不佳的情況下采用替代模型。期中分析：期中分析的標(biāo)準(zhǔn)、條件和可能存在的缺陷，以及

在期中分析基礎(chǔ)上采取的行動（包括停止規(guī)則）。

4.3研究結(jié)果的發(fā)表

研究結(jié)構(gòu)的信息交流包括以下幾個方面（但不限于）：

a）向衛(wèi)生管理部門和申辦者的報告；

b）科學(xué)論壇上的報告；

c）科學(xué)出版物；

d）患者集中的網(wǎng)站。

在結(jié)果部分定量表述流行病學(xué)參數(shù)的估計值，通常直接描述或以圖表示點估計及其可信

區(qū)間。在報告安全性研究結(jié)果時，應(yīng)包括相對風(fēng)險和絕對風(fēng)險的估計。因果效應(yīng)的推斷應(yīng)當(dāng)

基于討論部分所探討的許多因素。這些因素包括關(guān)聯(lián)強度、時間關(guān)聯(lián)、生物學(xué)機制、替代理

論的可解釋性、偏倚、混雜、統(tǒng)計精確度等。研究者不應(yīng)當(dāng)僅僅基于顯著性檢驗（如P值，

可信區(qū)間是否包括無效值）的結(jié)果，就作出因果關(guān)系推斷。

5

T/CPHARMA002-2019

研究者有義務(wù)發(fā)布可能具有科學(xué)意義或公共衛(wèi)生意義的研究結(jié)果。法律或倫理可能要求

將那些對公共衛(wèi)生有重大影響的研究結(jié)果立即報告給合適的主管機構(gòu)。應(yīng)該通過發(fā)表科學(xué)文

獻(xiàn)，或者在科學(xué)會議、座談會、研討會上報告等方式及時向?qū)W界同行通告研究結(jié)果。在會議

上的報告不能替代經(jīng)同行評議的文獻(xiàn)發(fā)表。研究報告的作者署名應(yīng)該遵照國家的有關(guān)的指導(dǎo)

原則。所有作者應(yīng)該滿足作者署名標(biāo)準(zhǔn)，所有符合著述條件的人均應(yīng)該是作者。應(yīng)該披露潛

在的經(jīng)濟利益沖突和非經(jīng)濟利益沖突。關(guān)于同意遵循這些指導(dǎo)原則的決定也應(yīng)當(dāng)在方案中做

描述。

應(yīng)該根據(jù)國家有關(guān)法規(guī)要求，將研究結(jié)果告知研究發(fā)起者（政府部門和委托方等）。無

論以口頭形式或書面形式提交結(jié)果，都應(yīng)當(dāng)公布研究資金來源，包括直接的資助和藥品提供。

4.4不良反應(yīng)報告

藥物流行病學(xué)研究通常通過統(tǒng)計分析（即分析性研究），比較暴露組與非暴露組中事件

的頻率，來評估特定暴露和健康事件之間的關(guān)聯(lián)。這些分析性研究的主要目的是確定某一藥

品暴露是否增加某一不良事件的風(fēng)險或提供保護(hù)。因此，因果評價和個體暴露病例報告對實

現(xiàn)該目的僅有很小的科學(xué)價值。

對于原始數(shù)據(jù)收集研究，必需遵循報告不良事件有關(guān)法律要求。鑒于可疑的不良事件的

信息可能在研究過程中被發(fā)現(xiàn)，但并不作為方案界定的研究目的中的一個正式的組成部分，

在方案制定階段，研究發(fā)起者和研究小組就應(yīng)當(dāng)對隨訪和報告安全性信息的程序做出規(guī)定。

對于特定的要求，應(yīng)當(dāng)查閱相關(guān)的指南。由于要求會再三改變，在研究開始前應(yīng)當(dāng)查閱最新

版本的指南。

電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的綜合分析也可能可以識別到與某一特定暴露相關(guān)的風(fēng)險非預(yù)期增加。

這類研究可以作為研究報告進(jìn)行報告，但并不要求報告不良事件/反應(yīng)。包含醫(yī)療記錄或敘

述性文字綜述的二次數(shù)據(jù)來源的研究（如研究終點是通過回顧醫(yī)療記錄確認(rèn)的）是個例外。

這些研究通常需要報告記錄在醫(yī)療記錄/敘述性文字中的藥品不良反應(yīng)。如果有報告要求，

方案應(yīng)該說明將收集何種數(shù)據(jù)以及將如何報告。無論是否要求進(jìn)行個體報告，研究發(fā)起者都

應(yīng)當(dāng)按照研究報告進(jìn)行結(jié)果匯總報告。而一份個體報告至少要包括如下內(nèi)容：

a）患者的病史描述；

b）患者使用的藥物描述（成分、商品名、使用途徑）；

c）患者發(fā)生的不良反應(yīng)描述（本質(zhì)、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、結(jié)果）。

5具體研究類型

5.1療效比較研究

隨機對照試驗和觀察性研究的選擇問題：觀察性研究適用于研究藥物的不良反應(yīng)，因為

存在選擇性偏倚而不適用于研究藥物的有效性。隨機對照試驗可以為藥物的有效性提供最有

利的證據(jù)，但無法反映藥物在真實世界中的療效。

使用電子化數(shù)據(jù)庫進(jìn)行療效比較研究時，有時因為數(shù)據(jù)庫中記錄信息的局限性，有時需

要從研究人群中再收集一部分?jǐn)?shù)據(jù)，或者考慮和其他數(shù)據(jù)庫相連。

療效比較研究中偏倚和混雜的控制：觀察性療效比較研究和實驗性療效比較研究結(jié)果出

現(xiàn)矛盾最主要的原因就是觀察性療效比較研究中包含當(dāng)前藥物使用者（prevalentdrugusers），

這就對研究的結(jié)果造成了偏倚，為了克服此種偏倚推薦使用新使用者設(shè)計（new-userdesign），

將分析局限于處于療程初期的患者并以此來消除偏倚。

6

T/CPHARMA002-2019

5.2疫苗安全性、有效性研究

疫苗研究常常涉及高接種覆蓋率的人群，缺乏合適的非接種人群或缺乏足夠的個體水平

協(xié)變量信息，因此傳統(tǒng)的隊列研究或病例對照研究可能難以應(yīng)用于該類研究。在這種情況下，

研究者可考慮采用僅包含病例的流行病學(xué)方法來研究疫苗的安全性問題，如病例覆蓋設(shè)計

（case-coveragemethod）、病例交叉設(shè)計（case-crossovermethod）和自身對照病例系列設(shè)計

（self-controlledcaseseries,SCCS）等，或者采用篩查設(shè)計（screeningmethod）、間接隊列

設(shè)計（indirectcohort/Broomemethod）、密度病例對照設(shè)計（densitycase-controldesign）和

測試陰性設(shè)計（testnegativedesign）等來評價疫苗的有效性。上述各類設(shè)計的適用條件、研

究實例和要點等，可參閱專業(yè)指南和相關(guān)文獻(xiàn)。

5.3藥物基因組學(xué)研究

藥物基因組學(xué)研究的設(shè)計有多種選擇。首先，上市前后RCTs可用于研究特定基因?qū)W特

征的患者是否對治療有不同的反應(yīng)，此外還可以確認(rèn)以基因型為導(dǎo)向的治療是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)

治療。為了使試驗盡可能高效，可以采用適應(yīng)性的試驗設(shè)計，允許在患者開始入組后，前

瞻性地調(diào)整設(shè)計。這樣的設(shè)計使用累積的數(shù)據(jù)來決定如何在研究進(jìn)行過程中調(diào)整研究，而

不破壞試驗的有效性和完整性，此外還可以減少暴露于不良/有害治療的患者的預(yù)期數(shù)量。

觀察性研究是另一種選擇，既可以是基于家庭的（使用雙胞胎或兄弟姐妹），也可以是

基于人群的（不相關(guān)的個體）?；诩彝サ难芯康淖畲髢?yōu)點在于避免了人群分層導(dǎo)致的偏倚，

而基于人群的研究則可以用來評估藥物和基因的相互作用。指南中推薦規(guī)范的藥物流行病學(xué)

研究原則也適用于觀察性藥物基因組學(xué)研究。

7

T/CPHARMA002-2019

參考文獻(xiàn)

[1]InternationalSocietyforPharmacoepidemiology(ISPE)．Aboutpharmacoepidemiology

[EB/OL].(2016)[2016-07-01]https:∥/about/about.cfm

[2]StromBL,KimmelSE,HennessyS.Textbookofpharmacoepidemiology[M].JohnWiley＆

SonsLtd,2016

[3]EuropeanMedicinesAgency.Guidelineongoodpharmaco-vigilancepractices[EB/OL].

(2014-12-28)[2016-07-08]http:∥www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?

curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000345.jsp

[4]EuropeanNetworkofCentresforPharmacoepidemiologyandPharmacovigilance.Guideon

MethodologicalStandardsinPharmacoepidemiology(Revision5)[EB/OL].(2016)

[2016-07-08]http:∥www.encepp.eu/standards_and_guidances/methodologicalGuide.shtml

[5]InternationalSocietyforPharmacoepidemiology.GuidelinesforGood

PharmacoepidemiologyPractices(GPP)(Revision3)[EB/OL].(2015-06)[2016-07-10]https:

∥/resources/guidelines_08027.cfm

[6]EuropeanMedicinesAgency.Guidelineonconductofpharmacovigilanceformedicinesused

bythepaediatricpopulation[EB/OL].(2006-07-28)[2016-07-22]http:∥

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09

/WC500003764.pdf

[7]U.S.FoodandDrugAdministration.GuidanceforindustryandFDAstaff.Bestpracticesfor

conductingandr