MS高血壓發(fā)病機(jī)制與治療新策略黃振文教授

代謝綜合征(MS)代表了一系列心血管危險(xiǎn)因子的聚集狀態(tài),包括肥胖、高血壓、血糖異常、致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂紊亂等多種代謝異常其共同的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗MS與動(dòng)脈粥樣硬化性CVD(ASCVD)和2型糖尿病(T2DM)的危險(xiǎn)高度相關(guān)KashyapSR,DeFronzoRA.Theinsulinresistancesyndrome:physiologicalconsiderations.DiabetesVascDisRes,2007,4:13-19.

代謝綜合征診斷標(biāo)淮1998年WHO標(biāo)準(zhǔn)

IGT/IFG或胰島素抵抗,加以下2項(xiàng):①BP≥140/90mmHg②TG≥1.7mmol/L或HDL-C男<35mg/dL;女<39mg/dL③肥胖:腰臀比男>0.90,女>0.85或BMI>30kg/m2④微量白蛋白尿(≥20

g/min)⑤其他:高尿酸血癥、PAI-1含量高2002年美國(guó)ATPIII標(biāo)準(zhǔn)下列5項(xiàng)中任何3項(xiàng):①空腹血糖>6.1mmol/L(包括T2DM)

②血壓≥130/85mmHg或正在治療③TG≥1.65mmol/L④HDL-C:

男<1.04mmol/L,

女<1.30mmol/L⑤肥胖:腰圍男≥102cm,

女≥88cm2005年IDF標(biāo)準(zhǔn)腰圍:美國(guó)男≥102cm/女≥88cm;歐洲男≥94cm/女≥80cm;中國(guó)男≥90cm/女≥80cm再加4項(xiàng)中2項(xiàng):①TG≥1.65mmol/L②HDL-C:男<1.04mmol/L;女<1.30mmol/L③SBP≥130或DBP≥85mmHg④FPG>6.1mmol/L(包括T2DM);或

FPG>5.6mmol/L,應(yīng)作OGTT,但不是必須2004年中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)①肥胖:BMI≥25.0kg/m2②高血壓:BP>140/90mmHg③血脂異常:TG≥1.65mmol/L和/或HDL-C:男<0.91mmol/L;

女<1.04mmol/L④血糖:FPG≥6.1mmol/L或負(fù)荷后(pg2h)

≥7.8mmol/L或已確診T2DMMS核心:中心性肥胖、胰島素抵抗

內(nèi)臟肥胖TNF

血管緊張素原NEFA

脂聯(lián)素腎上腺髓質(zhì)素ROS高熱量/高脂肪低體力活動(dòng)胰島素抵抗鹽鉀刺激抑制ROS:脂質(zhì)過(guò)氧化物胰島素抵抗

胰島素抵抗不是一種疾病,而是一種病理生理狀態(tài).包括:

①空腹血糖異常、糖耐量異常②脂質(zhì)異常:高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL↑/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆積③內(nèi)皮功能障礙:單核細(xì)胞粘附、血漿細(xì)胞粘附分子濃度↑、內(nèi)皮-依賴的血管擴(kuò)張↓

④促凝因子:PAI-1、纖維蛋白原↑⑤血?jiǎng)恿W(xué)改變:交感神經(jīng)活性↑,腎鈉潴留⑥炎癥標(biāo)志:CRP、WBC↑⑦血尿酸濃度↑⑧睪丸分泌(卵巢多囊)增多⑨睡眠呼吸不正常

BakrisGL.CurrentPerspectivesonHypertensionandMetabolicSyndrome.JManagCarePharm.2007;13(5):S3-S5

肥胖

血脂紊亂易血栓癥高血壓糖耐量異常小而密LDL↑TG↑HDL↓ASCVDT2DM胰島素抵抗

高胰島素血癥伴隨胰島素抵抗的臨床綜合征

①代謝綜合征(MS)

②2

型糖尿?、蹌?dòng)脈粥樣硬化性CVD④原發(fā)性高血壓(50%有胰島素抵抗)⑤卵巢多囊綜合征(易患糖尿病)⑥非酒精性脂肪肝(肥胖)⑦某些類型的癌(乳腺癌)⑧睡眠呼吸暫停故胰島素抵抗涵義更廣,MS則只是其中一種代謝綜合征高血壓診斷MS中高血壓診斷切點(diǎn):WHO定義≥140/90mmHgATPIII和IDF定義≥130/85mmHg(屬“高血壓前期”,有發(fā)展為臨床高血壓的高危險(xiǎn)性)中國(guó)MS定義≥140/90mmHg

MS人群高血壓患病,男性84.2%,女性76.7%MS患者高血壓病因/發(fā)病機(jī)制MS患者的高血壓:除與遺傳、生活方式(缺乏運(yùn)動(dòng)、高鹽飲食、吸煙、飲酒)等常見(jiàn)因素有關(guān)外肥胖、胰島素抵抗/繼發(fā)高胰島素血癥起著重要作用1.胰島素抵抗與RAAS激活

高胰島素血癥刺激血管壁和心臟RAAS系統(tǒng),誘發(fā)高血壓與動(dòng)脈硬化。血管緊張素Ⅱ又可能通過(guò)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)胰島素抵抗,引起惡性循環(huán)

2.高胰島素血癥提高交感活性

直接刺激腎上腺和交感系統(tǒng)(SNS),引起血壓增高和心率加快;同時(shí)使RAAS系統(tǒng)分泌增加,加重高血壓3.高胰島素血癥與體液貯留

高胰島素血癥增加血管壁和腎臟的鹽敏感性,近端腎小管鈉的重吸收增加,導(dǎo)致體液潴留4.胰島素抵抗與內(nèi)皮功能異常

胰島素抵抗,減弱胰島素介導(dǎo)的NO生成,損傷內(nèi)皮功能,導(dǎo)致血管收縮,血壓升高,導(dǎo)致血管重塑1.5脂肪組織局部RAAS的激活

體脂增加可促使脂肪組織局部RAAS激活,

引起血管活性蛋白基因特異性過(guò)度表達(dá),在肥胖性高血壓中有重要作用,且不依賴水、鈉潴留。6.高瘦素血癥和低脂聯(lián)素血癥

BMI增高,瘦素增高,血壓明顯高

BMI增高,脂聯(lián)素越低,血壓顯著高

1.7血管平滑肌鈉泵和鈣泵失調(diào)

胰島素抵抗可引起血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣潴留,增強(qiáng)血管對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng),導(dǎo)致血管收縮和血壓增高

1.8脂代謝紊亂與脂毒性血漿FFA水平增高,過(guò)多TG在組織細(xì)胞沉積,引起細(xì)胞調(diào)亡和組織纖維化,導(dǎo)致微血管功能障礙,即所謂脂毒性。脂毒性與血壓增高和微血管功能障礙相關(guān)MS患者高血壓的治療

尚無(wú)“MS高血壓防治指南”,根據(jù)ATPⅢ

MS的血壓目標(biāo)值:<130/85mmHg有靶器官損害(心肌肥厚等)/

T2DM:

<130/80mmHg

合并腎損害(白蛋白尿):

<115/75mmHg

對(duì)高血壓的治療不應(yīng)僅僅停留在降壓上,而應(yīng)對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行及早控制,并對(duì)多重危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合防治1.強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)

1.1減肥

78%男性和65%女性高血壓歸于超重標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=身高cm

105(110)

1.2

低鹽

高鹽降低胰島素敏感性,且不能被噻唑烷類所改善TZDs是通過(guò)恢復(fù)受損的PI3激酶活性來(lái)改善胰島素抵抗而高鹽是使PI3的胰島素信息路徑受損而引起胰島素抵抗

1.3運(yùn)動(dòng)有利于減肥和改善胰島素抵抗鍛煉越多受益越大,≥60min/d有氧運(yùn)動(dòng)避免長(zhǎng)期靜坐看電視和玩計(jì)算機(jī)游戲2.強(qiáng)調(diào)改善胰島素抵抗胰島素抵抗是MS患者高血壓的基本發(fā)病機(jī)制,MS患者降壓治療,應(yīng)及早改善胰島素抵抗胰島素增敏劑:雙胍類與噻唑烷二酮類

(TZDs,PPAR

激動(dòng)劑

)均能改善胰島素抵抗.2.1二甲雙胍是唯一對(duì)MS無(wú)不利影響的藥:不加重心衰;與磺脲類/胰島素相比,CV事件和死亡率均低血糖尚正常,用格華止、TZDs或聯(lián)用;B細(xì)胞受損(臨床高血糖),格華止+胰島素促泌劑改善胰島素抵抗,可預(yù)防T2DM和CV事件;減肥效果與減肥藥相當(dāng)

因此,目前雙胍類是MS首選藥物2.2TZDs類匹格列酮(瑞彤)、羅格列酮(文迪雅):PPAR-

激動(dòng)劑,能改善胰島素抵抗瑞彤↓T2DM死亡率,減少M(fèi)I和卒中發(fā)生率晚近,Nissen薈萃24項(xiàng)研究:文迪雅CV事件↑43%,心臟死亡↑64%,引起爭(zhēng)議RECORD研究:2001~2008年,中期分析文迪雅并未↑CV事件,但尚不是最終定論。FDA已將文迪雅說(shuō)明書心肌缺血事件列入安全警告部分此外,該類藥引起體液潴留,可能惡化心功能3.

正確使用降壓藥物ACEI/ARB首選:改善胰島素抵抗鈣拮抗劑首選:不影響糖代謝(施慧達(dá)、波依定等)

Opie薈萃58010例高血壓治療4年:

ACEI和ARBs↓新發(fā)DM20%鈣拮抗劑↓16%

β阻滯劑/利尿劑↑新發(fā)DM是對(duì)照組4倍

受體阻滯劑對(duì)胰島素敏感性的影響賽利洛爾35%卡維地洛13%

地來(lái)洛爾

10%-17%

心得靜-21%

美托洛爾-22%

阿替洛爾-33%

心得安-40-30-20-10010203040不同類型ARBs對(duì)PPAR

激活強(qiáng)度(BensonSC,etal.Hypertension,2004,43:993-1002)替米沙坦23纈沙坦厄貝沙坦14活性倍數(shù)坎地沙坦奧美沙坦依普沙坦坦氯沙坦活性代謝產(chǎn)物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶50100150200250300350400替米沙坦

不同ARBs在體內(nèi)的分布容量(藥物進(jìn)入全身組織能力的指數(shù))

450500纈沙坦奧美沙坦氯沙坦

氯沙坦活性代謝產(chǎn)物坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦:部分PPAR

激動(dòng)劑mmol/L25201510500.1110100Luciferase活性(x-foldinductionovervehicletreatedcells)吡格列酮替米沙坦Circulation,2004，109:2054-20574.

強(qiáng)調(diào)多種危險(xiǎn)因素綜合控制

對(duì)MS患者不能單獨(dú)考慮降血壓,應(yīng)強(qiáng)調(diào)降糖、降壓、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等綜合治療已顯示綜合強(qiáng)化治療可使微血管疾病和大血管疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低40%~60%血糖控制

建議用OGTT檢測(cè)MS而血糖正常者實(shí)際上,有IFG的人OGTT證實(shí)一些人已經(jīng)患了T2DM不同F(xiàn)PG切點(diǎn):高血糖漏診48~64%ADA2003.11將正常FPG切點(diǎn)由6.1mmol/L下調(diào)至5.6mmol/L用6.1mmol/L作切點(diǎn):高血糖漏診64%用5.6mmol/L作切點(diǎn):高血糖漏診48%

即使FPG診斷切點(diǎn)作調(diào)整,仍需作OGTTUKPDS研究顯示,HbA1c每減少1%,

DM相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)減少21%,心肌梗死減少14%對(duì)已患DM者餐前血糖:5.1~6.1mmol/L

餐后2h血糖:

7.0~7.8mmol/LHbA1c<6.5%贈(zèng)送精美圖標(biāo)1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁(yè)面字體。在“開(kāi)始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點(diǎn)擊“替換”按鈕，完成。392、替換模板中的圖片模板中的圖片展示頁(yè)面，您可以根據(jù)需要替換這些圖片，下面介紹兩種替換方法。方法一：更改圖片選中模版中的圖片（有些圖片與其他對(duì)象進(jìn)行了組合，選擇時(shí)一定要選中圖片本身，而不是組合）。單擊鼠標(biāo)右鍵，選擇“更改圖片”，選擇要替換的圖片。（如下圖）注意：為防止替換圖片發(fā)生變形，請(qǐng)使用與原圖長(zhǎng)寬比例相同的圖片。39PPT放映設(shè)置PPT放映場(chǎng)合不同，