鹽酸氯丙嗪片工藝規(guī)程

GMP文件技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)TSPAGE5/25PAGE文件系統(tǒng)——技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)1/25題目鹽酸氯丙嗪片工藝規(guī)程文件編碼TS-MMD004-00文件類別生產(chǎn)管理制定部門生產(chǎn)技術(shù)科審核人批準(zhǔn)人制定日期年月日審核日期年月日批準(zhǔn)日期年月日頒發(fā)部門生效日期年月日印制份數(shù)4份分發(fā)部門生產(chǎn)技術(shù)科、口服固體制劑車間、質(zhì)量監(jiān)督科1、品名、劑型、規(guī)格1.1 品名：鹽酸氯丙嗪片 英文名：ChlorpromazineHydrochlorideTablets漢語拼音：YansuanLübingqinPian1.2 劑型：片劑1.3 規(guī)格：25mg2、批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字3、處方與依據(jù)3.1 處方（1萬片）：品名規(guī)格每片含量(g)批投料量(kg)備注鹽酸氯丙嗪藥用標(biāo)準(zhǔn)0.0250.25直投淀粉藥用標(biāo)準(zhǔn)0.0150.15直投糊精藥用標(biāo)準(zhǔn)0.060.6直投乙醇藥用標(biāo)準(zhǔn)適量適量25%硬脂酸鎂藥用標(biāo)準(zhǔn)0.00020.002外加3.2 處方依據(jù)： 中國藥典2010版二部4、產(chǎn)品概述4.1 產(chǎn)品特點：本品為糖衣片，去糖衣后顯白色。4.2 適應(yīng)癥：1、對興奮躁動、幻覺妄想、思維障礙及行為紊亂等陽性癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥、躁狂或其他精神病性障礙。 2、止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。4.3 用法用量：口服。用于精神分裂癥或躁狂癥，從小劑量開始，一次25-50mg,一日2-3次，每隔2-3日緩慢逐遞增至一次25-50mg，治療劑量一日400-600mg。用于其他精神病，劑量應(yīng)偏小。體弱者劑量應(yīng)偏小，應(yīng)緩慢加量。用于止嘔，一次12.5-25mg，一日2-3次。4.4 貯藏：遮光,密封保存。4.5 有效期：暫定二年5﹑生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖為D級區(qū)為一般生產(chǎn)區(qū)稱量配料沸騰干燥混合制粒原輔料 稱量配料沸騰干燥混合制粒原輔料晾片包衣漿包衣去皮中轉(zhuǎn)暫存中轉(zhuǎn)潤滑劑崩解劑內(nèi)包裝材料包裝材料壓片分裝包裝總混入晾片包衣漿包衣去皮中轉(zhuǎn)暫存中轉(zhuǎn)潤滑劑崩解劑內(nèi)包裝材料包裝材料壓片分裝包裝總混入庫粘合劑粘合劑濕潤劑6﹑片劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合以下規(guī)定6.1 片劑生產(chǎn)所用原、輔料應(yīng)按照工藝要求進(jìn)行處理。6.2 配料時應(yīng)檢查原、輔料的顏色、臭味等，發(fā)現(xiàn)異常現(xiàn)象應(yīng)及時向有關(guān)人員反映，研究處理。6.3 片劑生產(chǎn)中所用原、輔料，均應(yīng)為藥用。6.4 生產(chǎn)過程中原、輔料應(yīng)混合均勻。6.5 片劑溶出度，應(yīng)符合藥典檢查的規(guī)定。6.6 片劑外觀要完整光潔，色澤均勻，應(yīng)有適宜的硬度，以免在包裝、貯運(yùn)過程中發(fā)生碎片。6.7 片劑應(yīng)貯存于干燥、潔凈、密閉的容器內(nèi)，防止受潮發(fā)霉、變質(zhì)。6.8 配方中批用量的粘合劑等賦形劑的用量供操作人員參考，重要的是根據(jù)藥品的物理性狀和實踐經(jīng)驗及適應(yīng)壓片的顆粒合理使用。7﹑常用輔料的要求7.1 片劑所用輔料均應(yīng)符合藥典規(guī)定的或經(jīng)衛(wèi)生部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按處方規(guī)定量投料，某些易降低藥效的原料，應(yīng)根據(jù)實際情況適當(dāng)增加投料量，以保證藥品質(zhì)量。7.2 片劑所用的輔料、附加劑等均應(yīng)符合藥典規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)衛(wèi)生部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且必須具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)，不與主藥產(chǎn)生配伍變化，不影響主藥規(guī)定的釋放、吸收，對人體無害。其用量應(yīng)適宜，以保持片劑的穩(wěn)定性，適應(yīng)片劑工藝的需要，并且不影響主藥的含量測定。7.3 幾種常用輔料7.3.1 淀粉7.3.1.1 本品為白色粉末，無臭、無味，不溶于冷水與乙醇。7.3.1.2 本品應(yīng)采用以玉米為原料制得的淀粉。7.3.1.3 本品含水量不得超過14%。7.3.1.4 細(xì)度應(yīng)達(dá)到全部通過100目篩的要求。7.3.2 硬脂酸鎂7.3.2.1 本品為白色，輕松、無砂性的細(xì)粉，微有特臭，與皮膚接觸有滑膩感。7.3.2.2 本品含水量不得超過5%。7.3.2.3 游離脂肪酸不得超過4%。7.3.2.4 細(xì)度全部通過60目篩。7.4 水質(zhì)要求：7.4.1 純化水工藝流程：飲用水→原水箱→加藥裝置→石英砂過濾器→活性炭吸附器→軟化過濾器→精密過濾器→二級反滲透→紫外滅菌器→精密過濾器→用水點↑給藥系統(tǒng)7.4.2 打漿用水、包衣漿、設(shè)備、容器具的終洗均用純化水。8﹑操作過程及工藝條件8.1 稱量和預(yù)處理8.1.1 從質(zhì)量部門批準(zhǔn)的供貨單位購進(jìn)原輔材料。原輔料須檢驗合格由質(zhì)量部門放行后，方可使用。原輔料生產(chǎn)商的變更應(yīng)通過小樣試驗，必要時須通過驗證。8.1.2 物料應(yīng)經(jīng)緩沖區(qū)脫外包裝或經(jīng)適當(dāng)清潔處理后才能進(jìn)入備料室。原輔料配料室的環(huán)境和空氣潔凈度與生產(chǎn)一致，并有捕塵和防止交叉污染措施。8.1.3 原輔料使用前應(yīng)目檢，核對毛重。8.1.4 稱量用的衡器應(yīng)定期校驗，做好校驗記錄，并在已校驗的衡器上貼上合格證，稱量衡器使用前應(yīng)由操作人員進(jìn)行校正。8.1.5 篩網(wǎng)每次使用前后，應(yīng)檢查其磨損和破裂情況，發(fā)現(xiàn)問題要追查原因并及時更換。8.2 配料8.2.1 配料前應(yīng)按領(lǐng)料單先校對原輔料品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)廠家、包裝情況。8.2.2 按處方量將鹽酸氯丙嗪、淀粉、糊精分別稱量，盛放在清潔的容器內(nèi)，容器內(nèi)外都應(yīng)有標(biāo)簽，寫明物料品名、批號、重量、日期各操作者姓名。8.2.3 將稱量好的原輔料加入三維運(yùn)動混合機(jī)內(nèi)，充分混合15分鐘。8.2.4 按處方量配制25%的乙醇，盛放于不銹鋼桶內(nèi)。8.2.5 處方計算、稱量及配料、投料必須復(fù)核，操作者及復(fù)核者均應(yīng)在記錄上簽名。8.3 制粒8.3.1 采用高速混合制粒機(jī)制粒。8.3.2 使用的容器、設(shè)備和工具應(yīng)潔凈，無異物。8.3.3 將混合好的原輔料加入到高速混合制粒機(jī)中。按工藝要求設(shè)定干混時間2分鐘。8.3.4 加入25%的乙醇，設(shè)定濕混時間4分鐘，乙醇要分次加入，不要一次加完，要經(jīng)常觀察顆粒的軟硬程度。8.3.5 攪拌槳和制粒刀的速度要由低速到高速，嚴(yán)格進(jìn)行控制，一個批號制的顆粒松緊度要一致。8.3.6 當(dāng)混合制粒結(jié)束時，徹底將混合器的內(nèi)壁和蓋子上的物料刮擦干凈，以減少損失，消除交叉污染的風(fēng)險。8.3.7 清場：制粒崗位按清場SOP進(jìn)行清場，并填寫LINKWord.Document.8D:\\一制藥GMP\\工藝\\04鹽酸氯丙嗪片工藝規(guī)程.docOLE_LINK1\a\r清場記錄。8.4 干燥8.4.1 在沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干燥。8.4.2 干燥溫度控制在70℃，顆粒水分控制在2%-3%之間。否則，高了易粘沖，低了易裂片。8.4.3 嚴(yán)格控制干燥溫度，防止顆粒融熔、變質(zhì)，并定時記錄溫度。8.4.4 采用沸騰干燥時所用的空氣應(yīng)凈化除塵，排出的氣體要有防止交叉污染的措施。操作中隨時注意沸騰溫度、顆粒流動情況，應(yīng)不斷檢查有無結(jié)料現(xiàn)象。更換品種時必須洗凈或更換濾袋。8.4.5 應(yīng)定期檢查干燥溫度的均勻性。8.4.6 清場：制粒崗位按清場SOP進(jìn)行清場，并填寫生產(chǎn)，LINKWord.Document.8D:\\一制藥GMP\\工藝\\04鹽酸氯丙嗪片工藝規(guī)程.docOLE_LINK2\a\r清場記錄。8.4.7 干燥過程中可能發(fā)生的問題及處理方法：8.4.7.1 濕粒制成后，應(yīng)立即進(jìn)行干燥，放置過久，易受壓變形或結(jié)塊。8.4.7.2 干燥進(jìn)程中應(yīng)特別注意控制干燥溫度，過高可引起顆粒變色和藥物變質(zhì)。8.4.7.3 干燥進(jìn)程中溫度應(yīng)逐步升高，否則顆粒表面干燥后結(jié)成一層硬膜，而影響內(nèi)部水份的蒸發(fā)，使顆粒表面變黃，造成顆粒片面有斑點。8.5 整粒、混合8.5.1 在整粒機(jī)用16目不銹鋼網(wǎng)整粒，其顆粒要大小均一，顆粒率要求在70%-85%。8.5.2 如果顆粒過硬或過大，可重新再過一遍。8.5.3 干粒加硬脂酸鎂混勻，采用二維混合機(jī)進(jìn)行總混，每混合一次為一個批號。8.5.4 混合機(jī)內(nèi)的裝量一般不宜超過該機(jī)總?cè)莘e的三分之二。8.5.5 混合好的顆粒裝在潔凈的容器內(nèi)，容器內(nèi)、外均應(yīng)有標(biāo)簽，寫明品名、規(guī)格、批號、重量、日期和操作者等，及時送中間站貯存，填寫半成品進(jìn)站記錄及半成品請驗單監(jiān)測規(guī)定項目。8.5.6 清場：按清場SOP進(jìn)行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。8.6 中間站8.6.1 中間站必須有專人負(fù)責(zé)驗收、保管半成品。按品種、規(guī)格、批號明顯標(biāo)志，加蓋分區(qū)存放。并按作業(yè)計劃向各工序發(fā)放，做好記錄。8.6.2 顆粒存放在顆粒中轉(zhuǎn)站，外包裝為不銹鋼桶，內(nèi)套無毒塑料袋，袋口扎緊，不銹鋼桶加蓋。8.6.3 統(tǒng)一管理車間半成品的各種周轉(zhuǎn)容器及盛具。各工序使用后的容器及盛具退回中間站后要檢查，清洗并烘干后才能再使用。8.7 壓片8.7.1 用Ф6.5mm的深凹沖壓片，理論片重為0.1g。8.7.2 壓片室與外室保持相對負(fù)壓，粉塵由吸塵裝置排除。8.7.3 壓片工段應(yīng)設(shè)沖模室，由專人負(fù)責(zé)沖模的核對、檢測、維修、保管和發(fā)放。建立沖模使用檔案和沖模清潔保養(yǎng)管理制度，保證沖模質(zhì)量，提高沖模使用率。8.7.4 沖模使用前后均應(yīng)檢查品名、規(guī)格、光潔度，檢查有無凹槽、卷皮、缺角、爆沖和磨損，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)追查原因并及時更換。為防止厚度、片重差異，必須控制沖頭長度。8.7.5 壓片前應(yīng)試壓，并檢查片重、硬度、厚度和外觀，測含量、崩解度和均勻度。符合要求后才能開車，開車后應(yīng)定時（每隔15分鐘）抽樣檢查平均片重，確保片重差異在允許范圍內(nèi)。8.7.6 壓片機(jī)的加料宜采用密閉加料裝置，減少粉塵飛揚(yáng)。壓片機(jī)應(yīng)有吸塵裝置，除去粉塵。8.7.7 壓制好的半成品放在清潔干燥的容器中，容器內(nèi)、外都應(yīng)有標(biāo)簽，寫明品名、規(guī)格、批號、重量、操作者和日期，然后送中間站貯存，填寫半成品進(jìn)站記錄。8.7.8 清場：壓片崗位按清場SOP進(jìn)行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。8.7.9 壓片過程中取出供測試或其他目的之藥片不應(yīng)放回成品中。8.7.10 壓片時可能發(fā)生的困難及處理方法：8.7.10.1 松片： 松片在壓片操作中時常發(fā)生，片劑置于中指與食指之間，如用拇指輕壓即碎裂，或放入空瓶內(nèi)，輕輕振搖即碎裂者稱之為松片，究其原因可分以下幾點：8.7.10.1.1 壓片時壓力不足。由于壓片時壓力不足，不能使顆?；ハ嗝芮姓辰Y(jié)，如適當(dāng)加大壓力，即可克服松片現(xiàn)象，但壓力不可過大，以免導(dǎo)致片劑崩解困難或產(chǎn)生裂片，故壓力必須適宜。8.7.10.1.2 因顆粒不合要求所引起的松片8.7.10.1.2.1粘合劑或濕潤劑用量不足或選擇不當(dāng)導(dǎo)致所制得的顆粒質(zhì)松，細(xì)粉較多，壓片時即使加大壓力亦不能克服，只有另選粘性更加強(qiáng)有力的粘合劑或濕潤劑重制顆粒。8.7.10.1.2.2LINKWord.Document.8D:\\一制藥GMP\\工藝\\04鹽酸氯丙嗪片工藝規(guī)程.docOLE_LINK4\a\r顆粒過于干燥。8.7.10.1.2.3操作不當(dāng)，例如由于粉末堵塞下沖而不能動，裝的顆粒少。8.7.10.2 裂片：裂片亦稱頂裂，即片劑壓成后，一經(jīng)震動或放置后，即自片腰中部分裂成二片或三片的現(xiàn)象。8.7.10.2.1 壓力過大：壓力過大，顆粒受壓力增加，膨脹程度亦增加，粘合劑的結(jié)合力，能抑制其膨脹，故造成裂片，應(yīng)減低壓力處理。8.7.10.2.2 上沖與模孔不合要求。使用日久的沖模，日漸磨損，導(dǎo)致上沖與?？孜呛喜徽?，上沖帶有尖銳向內(nèi)的卷邊，壓力便不勻使片子的部分受壓過大，而造成頂裂或模圈走樣變形，其情況大致有三種：8.7.10.2.2.1模孔內(nèi)部傾斜，形成上大下小。8.7.10.2.2.2模孔內(nèi)徑中部稍大，而兩端小，則在片劑頂擊?？讜r裂片。8.7.10.2.2.3?？變?nèi)徑中部較小而兩端較大，則不易裂片。8.7.10.2.3 壓片機(jī)轉(zhuǎn)速過快，片劑受壓時間過短，使片子突然受壓而緊縮，接著又突然發(fā)生膨脹而裂片。8.7.10.2.4 粘合劑或濕潤劑選擇不當(dāng)，制粒時粘合劑及濕潤劑過少，粘性不足則顆粒干燥后，細(xì)粉較多，若粘性太大則干顆粒太堅硬，可造成崩解困難，片面麻點，故加入粘合劑要適當(dāng)，如細(xì)粉過多，可篩出少許，顆粒太硬，應(yīng)返工重新制粒并追加崩解劑。8.7.10.2.5 顆粒不合要求，質(zhì)地疏松，細(xì)粉過多而造成裂片，改進(jìn)方法應(yīng)調(diào)整粘合劑的濃度與用量，改進(jìn)制粒方法或?qū)⒔Y(jié)晶體粉碎制粒，加以克服。8.7.10.3 粘沖：一般發(fā)生在上沖，沖頭或模孔粘有粉末或細(xì)粒時所壓出之片劑表面有凹痕或邊緣現(xiàn)缺口，非但影響片子外觀，亦常使主藥含量不足，其原因為：8.7.10.3.1 新制沖頭在用時表面不光滑或因沖頭長久使用，或在保存及裝入機(jī)體時不慎，而使沖頭表面發(fā)生碰撞，倒致沖頭遭受損壞，易在壓片過程中產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象，故應(yīng)將新用沖頭仔細(xì)磨光。表面刻有圖案或字體的沖頭在壓片時，及時清涮紋路或適當(dāng)涂潤滑劑，減少粘沖現(xiàn)象。8.7.10.3.2 顆粒中潤滑劑用量不足。潤滑劑的主要作用，即為避免粘沖現(xiàn)象，故用量不足即可發(fā)生粘沖現(xiàn)象?？杉尤胱懔康臐櫥瑒?，并應(yīng)混合均勻。如加過多也發(fā)生裂片刻現(xiàn)象，所以用量要適當(dāng)。8.7.10.3.3 顆粒不干或受潮：顆粒干燥至一定程度，如其中水分過多則出現(xiàn)粘沖，干顆粒受潮后可使?jié)櫥饔脺p低而發(fā)生粘沖現(xiàn)象，尤其是原料中含有易吸水或粘性物質(zhì)，或含有多量細(xì)粉者，更易吸潮、發(fā)粘。故烘干顆粒應(yīng)密閉保存。處理方法：可將濕顆粒再烘干后壓片。若再粘沖時，可再在機(jī)械上酌加潤滑劑。8.7.10.4 片重差異增加：壓片過程中，重量差異不能超出藥典所規(guī)定的限度方為合格，但在壓片過程中，常發(fā)現(xiàn)片重差異增加，其原因為：8.7.10.4.1 加料斗與刮粉器不平衡：在使用多沖雙軌旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)時，其前后各裝有一只加料斗與刮粉器，如裝時不平衡，則可造成一只加料斗中顆粒落下的速度快，而刮粉器上堆積的顆粒多；另一只加料斗中顆粒，落下的速度較慢，而刮粉器上堆積的顆粒少，故易造成顆粒加入模孔時不平衡，而造成片重差異增加。處理方法是：可調(diào)整加料斗與刮粉器的位置，使兩加料斗中顆粒相似，使顆粒能均勻地加入模內(nèi)。8.7.10.4.2 加料斗中顆粒過少，或顆粒落下不勻：加料斗中顆粒裝量的多少，可影響其中顆粒落入刮粒器上顆粒的多少，如填入?？字械牧坎蛔?，致壓出片重量減輕，故加料斗中的顆粒應(yīng)保持一定數(shù)量。8.7.10.4.3 加料斗堵塞。在壓片時如所用的顆粒細(xì)小，有粘性或過濕，可能系因加料斗裝得過滿，易使加料斗飼粒器堵塞，流動不暢，使填充?？椎臄?shù)量不等，導(dǎo)致片重差異增加。處理方法：可將加料斗飼粒管稍加擴(kuò)張，并在加顆粒時避免過滿，防止堵塞。8.7.10.4.4 刮粉器堵塞。顆粒中偶有棉紗頭或藥料等異物，混入顆粒而落于刮粉器時，亦能使加入模孔的顆粒減少，影響片重，若遇片重突然減輕時，應(yīng)立即停車檢查。8.7.10.4.5 顆粒引起片重變化。顆粒過濕，細(xì)粉過多，顆粒粗細(xì)相差過大，以及顆粒中潤滑劑不足，亦均能引起片重差異的變化，應(yīng)予注意。產(chǎn)生片重變化的原因，絕大多數(shù)系由于壓片機(jī)產(chǎn)生故障，或工作上疏忽所造成；故在壓片過程中，應(yīng)該做好機(jī)件保養(yǎng)工作，詳細(xì)檢查機(jī)件有無損害，并每隔一定時間（15分鐘）稱片重一次，使含量準(zhǔn)確。8.7.10.5 變色或表面有斑點:片劑制成后，有時發(fā)生變色或表面出現(xiàn)斑點，不僅有礙美觀，且影響質(zhì)量和療效，此種情況的產(chǎn)生多系主藥發(fā)生變化所致，其原因如下:8.7.10.5.1 顆粒污染：壓片時，上沖與下沖多涂以油類潤滑劑，用時，因上沖加油過多，則油垢可因沖頭的上下移動而流下，使顆粒污染，致片劑表面發(fā)生油斑或其它斑點，故操作時應(yīng)隨時注意顆粒中有無異物，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即停車檢查。8.7.10.5.2 潤滑劑的選擇不適當(dāng)：在采用滑石粉時，應(yīng)注意顏色，以微黃色或純白色為佳，如用青白色者，壓成片后，易發(fā)生黑色斑點，影響美觀，故不宜采用。8.7.10.5.3 沖頭與模圈發(fā)生磨擦，裝置模圈位置不正時，在壓片過程中，由于沖頭與?？變?nèi)壁相磨擦，致有金屬油屑落下，附著藥片邊緣四周，發(fā)生黑色條紋或黑斑，需立即停車調(diào)整位置。8.7.10.5.4 主藥結(jié)晶過大可產(chǎn)生斑點，處理方法：先將原藥粉碎制粒烘干后壓片。8.7.10.5.5 濕顆粒干燥不當(dāng)，顆粒本身也存在顏色不同，壓出的片子也會有斑點。8.7.10.5.6 刮粉器底部與轉(zhuǎn)合平面發(fā)生磨擦：如果刮粉裝置過低，易使其底部與轉(zhuǎn)臺平面接觸而發(fā)生磨擦，由于磨擦，而有細(xì)的金屬粉末隨顆粒填入?？字?，則壓出的藥片表面即發(fā)現(xiàn)黑紋或斑點，應(yīng)將刮粉器裝置的位置略加提高，即可克服。8.7.10.6 疊壓現(xiàn)象：正常壓片時，下沖每次下降時所填顆粒經(jīng)上沖壓制成片后，必須推出方可填充新顆粒，如因機(jī)件發(fā)生故障，在第一片尚未推出，即繼續(xù)填充顆粒，即發(fā)生疊壓現(xiàn)象，此時上沖即陷入模孔中不能移動，須將下沖調(diào)節(jié)器放松，減低壓力后，取出再調(diào)整片重，發(fā)生疊壓現(xiàn)象，須立即停車調(diào)整，否則常使機(jī)件損壞。8.7.10.7 不易崩解：片劑壓成后，如崩解時限不合格，多因壓力過大，粘合劑、潤滑劑、崩解劑等用量不適當(dāng)或顆粒過硬過干等因素所致，已于前述。應(yīng)根據(jù)原因加以處理。8.8 包衣8.8.1 包裝操作室與外室保持相對負(fù)壓，粉塵由吸塵裝置排除。8.8.2 使用有機(jī)溶劑的包衣室和配制室必須符合防火、防爆要求，禁止使用明火。8.8.3 包衣鍋內(nèi)干燥用空氣應(yīng)經(jīng)過濾，所含微粒應(yīng)符合規(guī)定要求。8.8.4 包衣用的糖漿須用純化水配制，煮沸、濾除雜質(zhì)。食用色素須用純化水溶解、過濾，再加入糖漿中攪勻，并做好包衣液的配制記錄。8.8.5 包衣準(zhǔn)備8.8.5.1 將化驗合格素片驗證無誤后進(jìn)行包衣，每鍋稱取50kg素片，17.5kg滑石粉，17.5kg白糖，150g明膠，規(guī)定量色素，50g川蠟。8.8.5.2 糖漿制備：按比例取100kg蔗糖，加入40kg水熬成濃度約為70%的糖漿。8.8.5.3 膠漿的制備：按比例取明膠12kg碎成小塊，取水約10kg浸泡3-4小時，使其吸水膨脹然后加熱攪拌形成明膠溶液，再加入熬好的糖漿約78kg制成10-15%的明膠糖漿溶液。8.8.5.4 色漿的制備：根據(jù)片色的要求取適量食用色素，溶于熬好的糖漿中，每鍋約用糖漿3000-5000ml。8.8.5.5 川蠟的制備：取川蠟加熱至80-100℃，熔化后過100目篩，除去懸浮雜質(zhì)，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后制成80目的細(xì)粉。8.8.6 包糖衣： 程序：素片→隔離層→粉衣層→糖衣層→打光8.8.6.1 隔離層：取素片50kg過8目篩，除去粉粒，加入糖衣鍋，第一遍兌入2000ml膠漿充分?jǐn)噭?，加入滑石粉適量，以均勻為度（約2kg）攪拌均勻。開始悶罐，2分鐘后開蓋吹熱風(fēng)，開電爐控制溫度40-50℃，干燥約30分鐘（以干為度），一般包3-5層。8.8.6.2 粉衣層：在隔離層的基礎(chǔ)上再交替加入糖漿和滑石粉的方法包一層粉衣層，至消除片子的棱角為止，操作時加入約1000ml糖漿、約2-3kg過100目的滑石粉，加一次糖漿撒一次粉，熱風(fēng)干燥（控制溫度在40-55℃）20-30分鐘。然后重復(fù)15-18次，至片子棱角消除為止。8.8.6.3 糖衣層：糖衣層表面比較粗糙、疏松，為使片子表面光滑、平整、細(xì)膩、結(jié)實，繼續(xù)加入少稀一點的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可）低溫40℃以下緩緩吹風(fēng)至干燥，一般重復(fù)10-15層。8.8.6.4 上光：均勻加入川蠟，悶蓋拋光一小時后開蓋，再轉(zhuǎn)5分鐘，以光亮為度。即可取出，放入晾片間晾片15-20小時，晾好后裝入內(nèi)襯潔凈塑料袋的桶內(nèi)放上標(biāo)簽，注明藥品名稱、批號、操作人。8.8.7 包衣過程中，隨時取樣檢查包衣片質(zhì)量和控制包衣片增重量。8.8.8 裝有包制好的半成品的盛器內(nèi)、外應(yīng)有標(biāo)簽，寫明品名、規(guī)格、批號、重量、日期和操作者等。按規(guī)定時間干燥后送中間站，填寫半成品交接單及請驗單檢查規(guī)定項目。8.8.9 清場：包衣崗位按清場SOP進(jìn)行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。8.8.10 包衣過程中發(fā)生的問題及處理方法：8.8.10.1 褪色或色澤不勻：8.8.10.1.1 褪色的原因，可能由于包衣片較長時間暴露在光線中，或因片子及包衣層不夠干燥，有微量水分存在，致使包衣層的顏料透入內(nèi)部而褪色。8.8.10.1.2 顏色不勻或包衣片面斑點的原因：8.8.10.1.2.1糖衣層與糖衣層包得不勻，片面即凹凸不平，包色衣層后，表面顏色即不均勻，在凹陷的地方則較淺，凸起的地方顏色為深。8.8.10.1.2.2顏色糖漿調(diào)配不精確，顏色不勻，致使制品濃淡不一；或顏色糖漿加入時，未使片劑攪拌均勻；加入顏色糖漿量過少致使部分片劑未曾著色；或每批片劑包色衣層的層數(shù)不同，亦能造成片劑顏色不勻。8.8.10.1.2.3包糖衣片后未得適當(dāng)干燥，即行加蠟打光，致使片劑片面形成斑狀薄膜。8.8.10.1.2.4包顏色衣時溫度較高，干燥過快，使糖在片劑表面析出的結(jié)晶粗糙，形成白色霧狀薄斑。8.8.10.1.2.5打光不夠，表面未能完全平滑。如發(fā)現(xiàn)糖衣片劑有褪色，顏色不勻，表面發(fā)生斑點等現(xiàn)象，只要衣內(nèi)的片形未變及藥物質(zhì)量不變時，可以經(jīng)過充分干燥，洗去表面蠟脂，必要時甚至洗去一部分包衣，再重新按照前述包粉、糖色衣以克服之。8.8.10.2 龜裂與爆裂：包衣過程中各層的糖漿與滑石粉的用量不適宜特別是由粉衣層包至糖衣過程中，滑石粉用量遞減過快，或操作時溫度過高，糖干燥過快，使糖漿析出粗糙結(jié)晶，而留有裂隙?；虬滤锰侵腥珶o轉(zhuǎn)化糖之存在，所得糖衣易于脆裂；或所得糖衣在干燥箱中干燥過甚等，均有可能引致糖衣片發(fā)生龜裂與爆裂。此種情況除注意操作過程中掌握糖漿與滑石粉的用量及干燥溫度外，可在糖漿中加入約0.2%枸椽酸，使小部分糖轉(zhuǎn)化而增加糖漿的柔軟性以防止包衣片的龜裂現(xiàn)象。此外，酸性藥物包衣，由于應(yīng)用不純凈的滑石粉發(fā)生二氧化碳以致爆裂。如先用樹膠漿包以隔離層，則能有所改善。8.8.10.3 膨脹脫殼：包衣未完全干燥，使糖漿水分內(nèi)滲，片劑受潮而膨脹，致糖衣脫落，所以包糖衣時，每層次必須充分干燥，不但可以防止糖衣的脫落，同時可以長時間保存，含多量崩解劑的片劑尤其注意上第一次膠衣或糖衣時，膠漿或糖的用量必須而不宜過多。8.8.10.4 片緣露邊高低不平：包衣材料用量不當(dāng)，使用的溫度過高或吹風(fēng)過早，也能影響包衣片面的平滑，甚至發(fā)生露邊現(xiàn)象。糖漿與粉料投入的比例，一般以糖漿能夠均勻濕潤片劑為度，不宜過多。所用粉料也不宜過量，基本上能夠使片劑均勻粘附即可，加入糖漿時，最好不加溫，否則糖漿干燥過速，片劑表面產(chǎn)生皺皮現(xiàn)象。8.8.10.5 打不光、擦不亮：由于糖的結(jié)晶太粗，片面粗糙則難以打光，如果最后一次顏色糖漿采取略干后，蓋上糖衣鍋蓋悶閉片刻，使緩緩吸干，則可使糖析出細(xì)微結(jié)晶，片面即較平滑，然后加入一定量的蟲蠟粘附表面，帶有白色斑點。8.8.10.6 雙片與貼鍋：此現(xiàn)象常發(fā)生在包粉衣層之前，由于開始使用的包衣鍋溫度低，或者由于糖漿太濃，粘性強(qiáng)以致片面粘貼鍋壁，或片劑粘結(jié)成雙片。防止方法：即在配制糖漿時加熱不宜過久，以免糖漿濃度增加而產(chǎn)生較在粘性，一般濃度約在70%左右，在寒冷季節(jié)糖漿應(yīng)加微溫，防止糖漿遇冷凝結(jié)不易均勻，造成雙片及貼鍋現(xiàn)象。在包衣過程中，由于鍋內(nèi)個別片劑粘貼疊一起后復(fù)又脫開，以致落下粒屑，同時鍋壁上粘著的糖果粉垢亦可能有粒屑落下，此種粒屑在包衣過程中，亦被層層包大，此時應(yīng)將包衣片自包衣鍋中取出，篩去粒屑，并將包衣鍋洗刷除去糖粉垢后，再繼續(xù)包衣。8.8.11 有關(guān)制漿配方8.8.11.1 單糖漿配方： 蔗糖100kg 水40kg8.8.11.3 膠糖漿配方： 蔗糖漿78kg 明膠12kg 水10kg8.9 包裝8.9.1 包裝基本要求：8.9.1.1 待包裝藥品在貯存、運(yùn)送過程中，應(yīng)有妥善的防塵、防潮、防菌和安全措施。8.9.1.2 待包裝或已包裝的藥品，應(yīng)按品種，批量的不同，分別貯存，一個包裝間不可同時包裝兩種藥品（包括不同規(guī)格），每批包裝結(jié)束時應(yīng)保證做好清場工作，防止混藥，交叉污染。8.9.1.3 包裝材料的選用應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《藥品包裝用材料﹑容器管理辦法》（暫行）的規(guī)定，在使用前應(yīng)經(jīng)預(yù)處理：8.9.1.3.1 棕色玻璃瓶、白色塑料瓶8.9.1.3.2 直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料應(yīng)與藥品不起作用，并采取適當(dāng)方法清潔消毒后干燥密閉保存。8.9.1.4 瓶盒內(nèi)所用襯墊物應(yīng)起防震、防潮保護(hù)作用。8.9.1.5 各類包裝必須加封口、封簽以示原裝，標(biāo)簽必須準(zhǔn)確。8.9.2 數(shù)片用具應(yīng)專人檢查、清洗、保管和發(fā)放。8.9.3 包裝瓶﹑瓶蓋除去外包后，消毒處理進(jìn)入內(nèi)包間，包裝瓶內(nèi)填充物（紙﹑脫脂棉﹑干燥劑），經(jīng)處理進(jìn)入內(nèi)包間。裝好片子的塑料瓶塞紙旋蓋后，計數(shù)通過傳遞窗傳遞到外包裝室。外包裝室貼簽﹑裝小包﹑大包放入裝箱單﹑打包﹑捆扎。8.9.4 對包裝標(biāo)簽的品名、規(guī)格、批號、有效期等必須復(fù)核校對。包裝結(jié)束后，應(yīng)準(zhǔn)確統(tǒng)計標(biāo)簽的實用數(shù)、損壞數(shù)及剩余數(shù)，與領(lǐng)用數(shù)相符。剩余標(biāo)簽和報廢標(biāo)簽按規(guī)定處理。8.9.5 包裝全過程QA監(jiān)督員應(yīng)隨時檢查包裝質(zhì)量。要求貼簽端正、批號正確、封口紙平整嚴(yán)密、裝箱數(shù)量準(zhǔn)確及外箱文字內(nèi)容清晰正確。8.9.6 入庫管理員根據(jù)批包裝記錄，減去取樣數(shù)填寫產(chǎn)品入庫單，入庫待驗，交倉庫初驗，指定地點按批號、品種分開堆放。8.9.7 清場：現(xiàn)場生產(chǎn)在換批號或更換品種、規(guī)格時，需按清場SOP進(jìn)行徹底清場，并填寫生產(chǎn)記錄。清場合格后應(yīng)掛標(biāo)示牌，清場合格證應(yīng)納入批記錄。9、物料平衡的計算及其平衡限度項目物料平衡的計算方法平衡限度原料(g)97.5%≤限度≤102.5%壓片97.0%≤限度≤102.0%標(biāo)簽、說明書(張)限度＝100%紙箱(套)限度＝100%合格證(張)限度＝100%10﹑片劑質(zhì)量控制要點﹑項目﹑頻次及檢查方法10.1 質(zhì)量控制要點﹑項目及頻次工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目標(biāo)準(zhǔn)頻次粉碎原輔料異物符合規(guī)定每批粉碎過篩細(xì)度、異物符合規(guī)定每批配料投料品種、數(shù)量符合規(guī)定1次/班制粒顆粒顆粒率符合規(guī)定隨時含量、水分符合規(guī)定1次/班、批粘合劑溫度、濃度符合規(guī)定干燥沸騰床濾袋完好、清潔度符合規(guī)定1次/班、批溫度符合規(guī)定30分鐘壓片片子應(yīng)壓片重符合規(guī)定1次/批片重差異符合規(guī)定1次/15分鐘崩解度符合規(guī)定１次/班脆碎度符合藥典規(guī)定1次/批外觀符合規(guī)定隨時含量符合藥典規(guī)定每批包衣片子外觀符合規(guī)定隨時增重符合規(guī)定1次/鍋包裝在包裝品裝量、密封性、填充物符合規(guī)定隨時裝盒數(shù)量、說明書符合規(guī)定隨時包裝數(shù)量﹑裝箱單﹑印刷內(nèi)容符合規(guī)定每箱10.2 檢查方法：10.2.1 外觀檢查：取樣品100片，平鋪于白底板上，置自然光線或75W光源下60厘米，距離片劑30厘米，以目力觀察30秒鐘，應(yīng)符合如下規(guī)定：10.2.1.1 一般壓制片：片重一致，片面光潔，邊緣整齊，色澤均勻，經(jīng)包裝后所產(chǎn)生的缺陷不超過以下各項規(guī)定：黑雜點（小于100目的）不超過3%，缺角不超過1%，不允許有斑點（有色片可稍有深色花斑）麻點、粘沖、裂片、松片、厚薄片等。10.2.2 片重差異：按中國藥典2010年版二部規(guī)定檢查10.2.2.1 片重差異限度如下： 平均片重重量差異限度：0.3克以下：±7.5%；成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)±6.5%。10.2.2.2 計算方法： 片重差異=×100%10.2.3 溶出度檢查：按中國藥典2010年版二部規(guī)定檢查10.2.4 水分檢查：按中國藥典2010年版二部規(guī)定檢查 計算方法： 顆粒含水量=×100%11、原輔包裝材料、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法11.1 原輔包裝材料、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（詳細(xì)內(nèi)容參見各文件目錄項下之規(guī)定）序號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號1鹽酸氯丙嗪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JY004-002淀粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JF001-003糊精質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JF003-00425%乙醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JF004-005硬脂酸鎂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JF014-006鹽酸氯丙嗪片半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JI004-007鹽酸氯丙嗪片成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JC004-008標(biāo)簽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JB001-009說明書質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JB002-0010包裝紙箱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JB003-0011棕色玻璃瓶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JB004-0012白色塑料瓶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-JB005-0011.2 原輔包裝材料、半成品、成品檢驗方法（詳細(xì)內(nèi)容參見各文件目錄項下之規(guī)定）序號檢驗操作規(guī)程編號1鹽酸氯丙嗪檢驗操作規(guī)程SOP-QCY004-002淀粉檢驗操作規(guī)程SOP-QCF001-003糊精操作規(guī)程SOP-QCF003-00425%乙醇檢驗操作規(guī)程SOP-QCF004-005硬脂酸鎂檢驗操作規(guī)程SOP-QCF014-006鹽酸氯丙嗪片半成品檢驗操作規(guī)程SOP-QCI004-007鹽酸氯丙嗪片成品檢驗操作規(guī)程SOP-QCC004-008標(biāo)簽檢驗操作規(guī)程TS-JB001-009說明書檢驗操作規(guī)程TS-JB002-0010包裝紙箱檢驗操作規(guī)程TS-JB003-0011棕色玻璃瓶檢驗操作規(guī)程TS-JB004-0012白色塑料瓶檢驗操作規(guī)程TS-JB005-0012、原輔料、包裝材料消耗定額12.1 原輔料消耗定額產(chǎn)品名稱原輔料名稱規(guī)格萬片定額(kg)消耗率%萬片用量(kg)鹽酸氯丙嗪片鹽酸氯丙嗪80目0.250.50.2513淀粉120目0.1510.1515糊精100目0.610.606硬脂酸鎂60目0.00210.00200212.2 包裝材料消耗定額12.2.1100片/瓶×360瓶/箱產(chǎn)品名稱包裝材料名稱單位萬片定額損耗率萬片用量鹽酸氯丙嗪片塑料瓶個1001%101標(biāo)簽張1001%101紙箱套0.27800.278說明書張1001%101合格證張0.27800.27813﹑設(shè)備一覽表編號設(shè)備名稱材料規(guī)格型號生產(chǎn)能力數(shù)量(套)1高速混合制粒機(jī)不銹鋼GHL-250100kg/次12高效沸騰干燥機(jī)不銹鋼GFG-30050-100kg/批13旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)不銹鋼ZP37A15.9萬片/小時44旋轉(zhuǎn)式數(shù)片灌裝機(jī)不銹鋼XSG48瓶/分15三維運(yùn)動混合機(jī)不銹鋼SYH-600300kg16二維運(yùn)動混合機(jī)不銹鋼EYH-40001000kg17快速整粒機(jī)不銹鋼KZL-200100-500kg/小時18旋振篩不銹鋼ZS-650180-2000kg/小時19萬能粉碎機(jī)不銹鋼30B100-300kg/小時110高效糖衣機(jī)不銹鋼BY-1000G50-70kg/鍋611回轉(zhuǎn)式自動塞紙機(jī)不銹鋼SZ4545瓶/分112自動理瓶機(jī)不銹鋼LPJ-Ⅱ80瓶/分113鋁箔封口機(jī)不銹鋼LBF-Ⅱ60瓶/分114圓盤定位式旋蓋機(jī)不銹鋼XS-Ⅲ60瓶/分114、勞動組織與崗位定員崗位定員主任1技術(shù)副主任1QA監(jiān)督員3化驗員2稱量配料2混合制粒、干燥整粒6壓片8包衣4中間站2內(nèi)包12外包16管理3洗衣1保潔2電工1空調(diào)2機(jī)修115、技術(shù)安全及勞動保護(hù)15.1 技術(shù)安全15.1.1 嚴(yán)格按照工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)，熟練掌握標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的每個操作要領(lǐng)，不得任意更改。15.1.2 新產(chǎn)品投產(chǎn)時，生產(chǎn)技術(shù)質(zhì)量監(jiān)督部門應(yīng)在場對關(guān)鍵崗位進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督生產(chǎn)人員的操作，車間主任和技術(shù)負(fù)責(zé)人參加全過程的操作，并對監(jiān)控點進(jìn)行核對。15.1.3 生產(chǎn)設(shè)備在使用前應(yīng)先檢查，必要時作空機(jī)試驗，正常后再進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)結(jié)束后，要把設(shè)備清潔干凈，摩擦部件要按規(guī)定加油拆洗。15.1.4 壓力容器、管道、閥門要小心操作，不可使壓力超過規(guī)定，要按規(guī)定定期檢查容器，做耐壓測試，并做記錄。15.1.5 各車間要設(shè)有安全小組、義務(wù)消防隊，車間及倉庫配備消防器材及泡沫滅火器。操作室內(nèi)嚴(yán)禁煙火。15.1.6 機(jī)器旋轉(zhuǎn)部位應(yīng)有防護(hù)罩。15.1.7 電器設(shè)備要定期檢查，電線開關(guān)不得裸露，管道破損時要及時修理或更換，不得受潮，不得用濕手去碰電器開關(guān)。本廠設(shè)有變壓器，車間內(nèi)應(yīng)設(shè)總空氣開關(guān)，不準(zhǔn)車間內(nèi)的電線外漏，以防操作人員觸及。15