新藥2期臨床試驗(yàn)方案技術(shù)討論

II期臨床試驗(yàn)方案技術(shù)問(wèn)題杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司藥物研發(fā)過(guò)程發(fā)現(xiàn)臨床前研究I期臨床IV期臨床III期臨床II期臨床新化合物批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)上市動(dòng)物試驗(yàn)人體試驗(yàn)(健康受試者或患者)人體試驗(yàn)(患者)人體試驗(yàn)(患者)上市后監(jiān)測(cè)(患者)藥理活性劑量毒性劑量生物利用度初始劑量的確定劑量和耐受性研究劑量和藥代動(dòng)力學(xué)研究量效關(guān)系研究臨床劑量探索初步安全性和有效性研究量效關(guān)系的確定劑量的確定老年&兒童劑量調(diào)整藥物相互作用肝腎功能不全患者劑量調(diào)整療效和安全性的確定擴(kuò)大人群研究2影響臨床研究決定的策略治療領(lǐng)域/適應(yīng)癥未滿足的藥物需求利益&風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估市場(chǎng)定位不同區(qū)域的市場(chǎng)特點(diǎn)/重點(diǎn)專利效期法規(guī)環(huán)境成本3方案主要內(nèi)容（GCP第4章第17條）（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康模囼?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；4（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。方案主要內(nèi)容（GCP第4章第17條）5II期臨床試驗(yàn)的前提臨床批件藥檢報(bào)告研究者手冊(cè)藥物臨床研究機(jī)構(gòu)研究者試驗(yàn)方案SOPGCP原則倫理學(xué)原則(《赫爾辛基宣言》)遵循6試驗(yàn)藥物研究背景—必備條件非臨床研究結(jié)果有效給藥途徑毒理學(xué)及靶器官一般藥理學(xué)：藥理作用和生理學(xué)效應(yīng)臨床研究結(jié)果初始人體耐受性評(píng)估藥效指標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)毒性安全性特征同類藥物的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)資料注冊(cè)適應(yīng)癥的選擇7II期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容藥代/藥效，暴露反應(yīng)體征劑量效應(yīng)關(guān)系療效安全探索適應(yīng)癥的探索不同治療人群的探索（1/2線、輕度/重度）治療方案的探索（劑量、療程、合并用藥）8II期臨床試驗(yàn)主要目的治療作用初步評(píng)價(jià)階段。主要目的：初步探索有效性和安全性確定目標(biāo)適應(yīng)癥確定量效關(guān)系為III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥劑量方案提供依據(jù)9II期臨床試驗(yàn)一般原則隨機(jī)對(duì)照盲法重復(fù)10II期臨床方案撰寫(xiě)的關(guān)鍵問(wèn)題關(guān)鍵問(wèn)題探索適應(yīng)癥人群對(duì)照設(shè)計(jì)樣本量估算探索療效量效關(guān)系終點(diǎn)指標(biāo)盲法設(shè)計(jì)給藥方案11適應(yīng)癥人群的探索相對(duì)嚴(yán)格篩選的患者：年齡體重伴隨疾病控制瘤種選擇腫瘤分期……12對(duì)照、盲法設(shè)計(jì)的選擇對(duì)照和盲法的選擇取決于試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)照設(shè)計(jì)通常聯(lián)合隨機(jī)和盲法常用對(duì)照選擇安慰劑對(duì)照陽(yáng)性藥物對(duì)照劑量對(duì)照歷史對(duì)照平行對(duì)照自身對(duì)照常用盲法選擇單盲雙盲雙盲、雙模擬13選擇安慰劑對(duì)照應(yīng)考慮的因素?zé)o標(biāo)準(zhǔn)治療方案標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或缺乏有效治療藥物目標(biāo)適應(yīng)癥治療有安慰劑效應(yīng)安慰劑作為基礎(chǔ)治療方案的附加治療疾病的嚴(yán)重程度較輕……安慰劑對(duì)照不給予治療安慰劑對(duì)照試驗(yàn)幾乎總是雙盲的14應(yīng)用陽(yáng)性對(duì)照藥物時(shí)的考慮已有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，需證明新治療方案優(yōu)于標(biāo)

準(zhǔn)治療方案時(shí)，常選用陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照藥與試驗(yàn)藥的劑量和應(yīng)用指征應(yīng)相同陽(yáng)性對(duì)照藥物的選擇：

①已進(jìn)口或國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的療效肯定的藥物

②選同一家族中公認(rèn)較好的品種。

③選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)多為隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)15劑量對(duì)照目的是建立劑量—效應(yīng)、劑量—不良反應(yīng)之間

的關(guān)系，探索最佳有效劑量可伴或不伴安慰劑對(duì)照，推薦使用安慰劑對(duì)照多為盲法設(shè)計(jì)16探索量效關(guān)系—傳統(tǒng)設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲對(duì)照短期試驗(yàn)至少3個(gè)劑量組/劑量水平設(shè)置安慰劑對(duì)照鼓勵(lì)同時(shí)使用陽(yáng)性藥和安慰劑對(duì)照1.固定劑量平行組對(duì)照（安慰劑或陽(yáng)性藥）2.劑量滴定設(shè)計(jì)：

固定劑量與安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照；選擇性劑量滴定與安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照；強(qiáng)制性劑量滴定與安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照，等17歷史對(duì)照時(shí)的考慮多用于病情嚴(yán)重也沒(méi)有滿意治療的疾病，或非常有信心肯定試驗(yàn)藥比任何其他治療都有效，

而不可接受其他可選擇的設(shè)計(jì)被選擇作為對(duì)照組的患者與治療組在基本特征

上要求相匹配開(kāi)放性試驗(yàn)設(shè)計(jì)18平行對(duì)照符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組19自身對(duì)照—交叉設(shè)計(jì)符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分配治療A治療B藥物清洗期治療B治療A第一組第二組第一組第二組第一段時(shí)間第二段時(shí)間20交叉試驗(yàn)考察兩個(gè)藥物在一個(gè)受試者的臨床試驗(yàn)(分別為A和B)，以節(jié)省受試者人數(shù)，稱為“自身配對(duì)設(shè)計(jì)”。如受試者都是先接受A后接受B藥物，可能導(dǎo)致人為的“順序誤差”，難以保證A藥治療的可能滯后效應(yīng)影響，導(dǎo)致B藥治療階段的療效可能混雜了A藥的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)，出現(xiàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)就“偏性(bias)”。糾正的方法是采用交叉設(shè)計(jì)，即隨機(jī)分組一半受試者接受“先A后B”處理順序，另一半接受的順序?yàn)椤跋菳后A”，從而使“A、B兩種處理”在兩組受試者中施加的先后順序是“交叉”開(kāi)的，故得名“成組交叉設(shè)計(jì)”。優(yōu)點(diǎn)：節(jié)省病例數(shù)和減少基線偏倚。適用于難以治愈的慢性疾病。21

交叉設(shè)計(jì)

1組2組雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗(yàn)藥1B藥對(duì)照藥2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：（A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4）服B藥組：（B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3）23樣本量估算2期臨床試驗(yàn)最低樣本量（《藥品注冊(cè)管理辦

法》）：試驗(yàn)組：100例

根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)24給藥方案的考慮參考I期臨床試驗(yàn)結(jié)果參考同類藥物參考國(guó)外上市產(chǎn)品：需考慮種族因素僅有陽(yáng)性藥作為對(duì)照組的，試驗(yàn)藥的劑量范圍

應(yīng)足夠?qū)挘瑒┝拷M應(yīng)足夠多，以提高成功率療程選擇是否能體現(xiàn)療效？節(jié)省人力、財(cái)力25療效指標(biāo)的考慮主要療效指標(biāo)選擇應(yīng)反映試驗(yàn)藥物的作用靶點(diǎn)和治療特點(diǎn)需針對(duì)試驗(yàn)主要目的制定，且需定義清楚評(píng)估測(cè)量方法需適當(dāng)，不可造成評(píng)估偏差恰當(dāng)使用替代性終點(diǎn)指標(biāo)，如ORR、PSA等使用問(wèn)卷量表，需經(jīng)過(guò)確效認(rèn)定26常見(jiàn)劑量—效應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：量效關(guān)系的設(shè)計(jì)類型固定劑量平行組設(shè)計(jì)劑量遞增設(shè)計(jì)（強(qiáng)制或選擇）：大多采用改良的Fibonacci程序（增加100%、67%、50%、40%和30%）析因設(shè)計(jì)（多因素設(shè)計(jì)）：復(fù)方藥的研究適應(yīng)性設(shè)計(jì)：有計(jì)劃的靈活設(shè)計(jì)27適應(yīng)性設(shè)計(jì)適應(yīng)性試驗(yàn)指在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后，根據(jù)試驗(yàn)中已積累的信息，動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面，但不破壞實(shí)驗(yàn)的有效性、科學(xué)性和完整性的設(shè)計(jì)方法；包括調(diào)整或改變下列內(nèi)容：樣本量，組間治療比例，治療組數(shù)量、入排標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、臨床終點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模ǚ橇有?、?yōu)效）優(yōu)點(diǎn)：強(qiáng)調(diào)了有用劑量區(qū)域的藥物研究，減少了藥物無(wú)效區(qū)域的對(duì)象研究；在入組病人很慢時(shí)最為有效。28WangM,JformosMedAssoc,2008,107(12):3-8適應(yīng)性無(wú)縫設(shè)計(jì)29A劑量B劑量C劑量安慰劑空白區(qū)II期III期A劑量B劑量C劑量安慰劑階段A（探索）階段B（確證）不良事件評(píng)估嚴(yán)重程度評(píng)估因果關(guān)系評(píng)估轉(zhuǎn)歸評(píng)估嚴(yán)重不良事件（SAE）已恢復(fù)/解決恢復(fù)/解決中未恢復(fù)/解決已恢復(fù)/解決，伴有后遺癥致命的未知的輕、中、重度CTCAE分級(jí)（腫瘤研究）肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)30統(tǒng)計(jì)處理由專業(yè)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家對(duì)包括樣本量估算、假設(shè)檢驗(yàn)、隨機(jī)化和揭盲、統(tǒng)計(jì)方法選擇等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和描述31細(xì)胞毒抗腫瘤藥物II期多階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要探索新藥治療惡性腫瘤適應(yīng)癥，淘汰無(wú)效劑量；經(jīng)常采用單臂臨床設(shè)計(jì)最優(yōu)二階段設(shè)計(jì)和極小化極大設(shè)計(jì)準(zhǔn)則等較為常用，基本思路是在療效未達(dá)到預(yù)期值時(shí)，研究者可盡早終止試驗(yàn)組的研究，避免更多的病人接受無(wú)效治療腫瘤客觀有效率是主要的評(píng)估指標(biāo)根據(jù)歷史對(duì)照藥的療效和預(yù)期新藥的療效差值估計(jì)樣本量32腫瘤20081月28卷第1期0.80

0.95

7/9

26/29

17.72

0.564

7/9

26/29

17.72 0.564表2二階段設(shè)計(jì)的樣本含量及臨界值(p1-p0=0.15)Table2

Samplesizeandcut-offsfortwostagedesign(p1-p0=0.15)33

OptimaldesignMinimaxdesign

p0p1r1/n1r2/NENPET1r1/n1r2/NENPET10.050.200/103/2917.620.5990/133/2719.810.5130.100.252/187/4324.660.7342/227/4028.840.6200.150.303/1912/5530.370.6843/2311/4834.510.5400.200.354/2017/6235.550.6306/3115/5340.440.5710.250.405/2023/7139.520.61716/5120/6052.030.8850.300.459/2730/8141.710.72816/4625/6549.630.8090.350.5010/2733/7743.510.67022/5529/6656.960.8210.400.5511/2640/8444.930.67428/5934/7060.070.9030.450.6012/2641/7745.090.62619/4238/7053.880.5760.500.6515/2848/8343.720.71420/4141/6955.000.5000.550.7015/2648/7642.020.68020/3543/6745.800.6620.600.7517/2746/6739.350.69118/3043/6243.790.5690.650.8012/1849/6735.390.64520/3141/5541.920.5450.700.8514/1946/5930.290.71816/2339/4934.440.5600.750.9010/1340/4824.640.66717/2233/3927.500.677二階段設(shè)計(jì)案例假設(shè)對(duì)照組有效率p0為0.25，預(yù)期新藥試驗(yàn)組p1為0.4，α=0.05，檢驗(yàn)效能1-β=0.80。采用二階段設(shè)計(jì)，查表r1/n1=5/20,r2/N=23/71。即第一階段需入組20例病人，有效率＜5例，試驗(yàn)終止。否則，第二階段繼續(xù)入組到71例，即增加同質(zhì)病例51例，如有效病人不超過(guò)23例，則試驗(yàn)終止34最優(yōu)化設(shè)計(jì)和最小化設(shè)計(jì)比較最優(yōu)化設(shè)計(jì)極小化極大設(shè)計(jì)第一階段樣本量小第一階段樣本量大早期終止概率大早期終止概率較小平均期望樣本量小平均期望樣本量稍大最大樣本含量大最大樣本含量較小35如果入組率很低，可能極小化極大設(shè)計(jì)更受歡迎：假設(shè)P0=0.15

P1=0.30最優(yōu)化設(shè)計(jì)期望樣本量（EN）30.37，最大樣本量55例；極小化極大設(shè)計(jì)期望樣本量34.51，最大樣本量48例。II期臨床試驗(yàn)注冊(cè)申報(bào)的進(jìn)展AIDS和惡性腫瘤的高發(fā)對(duì)傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)和審評(píng)模式提出了挑戰(zhàn)；92年FDA建立了快速審批規(guī)則；2010年中國(guó)SFDA也建立了快速審批條例；謹(jǐn)慎使用替代終點(diǎn)指標(biāo)作為加快批準(zhǔn)上市的研依據(jù)，包括病毒載量和腫瘤客觀緩解率等；隨機(jī)對(duì)照或單臂研究設(shè)計(jì)的II期研究結(jié)果可作為FDA快速批準(zhǔn)上市的依據(jù)；過(guò)去20年中已有35個(gè)新藥得到快速批準(zhǔn)。36案例Crizotinib：用于ALK易位的NSCLC；I期臨床試驗(yàn)入組82例復(fù)發(fā)的NSCLC伴ALK易位病人；ORR57%；II期研究為隨機(jī)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療的研究，并在疾病進(jìn)展時(shí)交叉對(duì)照，研究終點(diǎn)為OR和TTP以及生存期，共入組173例；2011年8月獲得FDA批準(zhǔn)，距首例病人進(jìn)入I期臨床僅3年。37關(guān)鍵點(diǎn)病人的選擇策略是快速審批的基礎(chǔ)；I期臨床研究的延伸試驗(yàn)?zāi)芴崆矮@得緩解率參數(shù)；病人的生物標(biāo)記物選擇可以在I期臨床試驗(yàn)的延伸期得到認(rèn)證；一個(gè)II期確認(rèn)試驗(yàn)足以支持快速審批；后續(xù)臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步確認(rèn)38孤兒藥概念39USA(1983)EU(2000)JAPAN(1993)AUSTRALIA(1997)1.ScopeDrugsDrugsDrugs&devicesDrugs2.Designationcriteria-<200,000(0.75‰)->200,000butnotcommerciallyviable-<5/10,000(0.5‰)-Life-threateningorchronicallydebilitating-Noalternativetreatment-Unlikelytogetfinancialreturn-<50,000(0.4‰)-Seriousandnoothertreatment-Highefficacyandsafety-Highdevelopmentfeasibility-<2,000(0.11‰)-Notommerciallyviable3.Marketexclusivity7years10years10yearsNo4.ProtocolassistanceYesYesOnrequestOnrequest5.PriorityreviewYes(dependsondataandmedicalneed)CentralizedprocessYesYes6.TaxcreditUpto50%ofclinicalstudiesMemberstatespecific6%ofclinicalandnon-clinicalstudiesNo7.R&DgrantsYesMemberstatespecificYesNo8.ExemptionofregulatoryfeeYesReducedNoYes9.Timeline-60daysforODDecision-Medianapprovaltimeforapriorityneworphandrugisabout6-7months-About3yearfromODDtoMA-10monthsforpriorityreviewNotclearII/III期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)探索研究確證研究原則不確定大前期試驗(yàn)數(shù)據(jù)明確探索空間大要驗(yàn)證的問(wèn)題清晰要回答的問(wèn)題多問(wèn)題聚焦規(guī)范的剛性要求相對(duì)較低規(guī)范的剛性強(qiáng)具體多個(gè)探索方案方案相對(duì)固定使用替代終點(diǎn)或臨床終點(diǎn)使用臨床終點(diǎn)療程相對(duì)短療程長(zhǎng)樣本量較小樣本量大統(tǒng)計(jì)方法靈活統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)健性40413期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體考慮進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段的前提42充分考慮前期研究結(jié)果，是否足夠用于支持確證性臨床試驗(yàn)，不要急于進(jìn)行如處方、劑型、樣品、劑量、給藥間隔、適用人群等的逐步探索確證過(guò)程…圍繞研發(fā)目標(biāo)，設(shè)計(jì)確證性臨床試驗(yàn)通常設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和/或陽(yáng)性對(duì)照、平行試驗(yàn)（1項(xiàng)或幾項(xiàng)試驗(yàn)）試驗(yàn)?zāi)康?3為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)作為支持藥物上市的關(guān)鍵性研究確證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效及安全性為評(píng)價(jià)總體的風(fēng)險(xiǎn)效益關(guān)系提供依據(jù)為藥品說(shuō)明書(shū)提供所需要的信息3期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)生物統(tǒng)計(jì)專家參與臨床治療定位相對(duì)固定給藥方案相對(duì)固定受試者范圍擴(kuò)大確證療效足夠樣本量充分暴露安全性療程足夠長(zhǎng)（療效維持時(shí)間、長(zhǎng)期安全性暴露試驗(yàn)）443期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）45生物統(tǒng)計(jì)專家參與事先設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)假設(shè)非劣效、優(yōu)效、等效根據(jù)前期研究結(jié)果，參考同類藥文獻(xiàn)研究，確定待測(cè)差異δ值、顯著性水平α、置信度1-β非劣效界值確定依據(jù)（統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)和臨床意義）某些適應(yīng)癥的藥物，有國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的非劣效界值，如降糖藥以HbA1c為療效判斷指標(biāo)，非劣效界值為0.4%-0.5%，有的嚴(yán)格為0.35%463期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)（二）樣本量確定（事先設(shè)計(jì)）生物統(tǒng)計(jì)專家參與詳細(xì)闡述樣本量的統(tǒng)計(jì)學(xué)確定依據(jù)，通?；谟行钥紤]脫落率充分考慮安全性評(píng)價(jià)對(duì)暴露量的需求ICH關(guān)于創(chuàng)新藥樣本量：對(duì)于長(zhǎng)期服用的藥物，推薦暴露人群數(shù)量總計(jì)至少1500名受試者（其中包括300-600人的6個(gè)月研究和100人的1年研究）來(lái)評(píng)價(jià)新藥的安全性不能事后根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果倒推樣本量473期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)—影響因素盲法降低偏倚避免受試者和研究者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾單盲：受試者不知道用藥情況雙盲：受試者和研究者雙方均不知道用藥情況雙盲雙模擬：試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在外形、顏色、氣味、口味等方面相同483期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)—影響因素多中心（高效方法）在不同地區(qū)具有一定的代表性提高入組速度，加快試驗(yàn)進(jìn)程方案必須統(tǒng)一，并嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)前研究者需統(tǒng)一培訓(xùn)，落實(shí)到操作細(xì)節(jié)方法標(biāo)準(zhǔn)化：涉及療效指標(biāo)以及關(guān)鍵性事件須有專人判讀或采用中心實(shí)驗(yàn)室判斷如HbA1c的測(cè)定采用中心實(shí)驗(yàn)室、判斷關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)是否有改善，主要依據(jù)X光片的結(jié)果，故對(duì)X光片的準(zhǔn)確判讀很關(guān)鍵，應(yīng)統(tǒng)一由有經(jīng)驗(yàn)的專家或?qū)＜医M負(fù)責(zé)493期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)—適應(yīng)癥作用機(jī)理臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果探索性臨床試驗(yàn)初步結(jié)果同類產(chǎn)品的適應(yīng)癥國(guó)外相關(guān)研究503期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)—目標(biāo)人群目標(biāo)人群直接關(guān)系到獲批的適應(yīng)癥受試人群應(yīng)有代表性不同年齡、性別、合并不同疾病、合并使用其它藥物等人群入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)采用臨床公認(rèn)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床治療定位，附加其他條件選擇明確適應(yīng)癥的同時(shí)，選擇正確的目標(biāo)人群尤為重要如某用于非小細(xì)胞肺癌藥，只對(duì)特定基因突變者有效

疾病的嚴(yán)重程度，如中重度活動(dòng)性RA單藥治療、附加治療初治、復(fù)治（一線治療、二線治療）513期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)—附加治療附加治療—基礎(chǔ)藥物（add-on）在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加入試驗(yàn)藥可使療效更好分組（正常）：基礎(chǔ)藥物+試驗(yàn)藥/基礎(chǔ)藥物+安慰劑篩選時(shí)基礎(chǔ)藥物劑量規(guī)定，符合常規(guī)臨床實(shí)踐在試驗(yàn)過(guò)程中，基礎(chǔ)藥物劑量變化與否明確禁止合并其他影響試驗(yàn)藥療效和安全性的藥物分析基礎(chǔ)用藥是否可能對(duì)試驗(yàn)藥的療效以及安全性產(chǎn)生影響523期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)—對(duì)照主要目的將受試藥物給病人帶來(lái)的結(jié)果（癥狀、體征或其他病狀的改變）與其他因素，如疾病的自然進(jìn)展、觀察者或者病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開(kāi)來(lái)常采用以下對(duì)照安慰劑對(duì)照：減少主觀效應(yīng)和偏倚、直接檢驗(yàn)差異；陽(yáng)性藥對(duì)照：若優(yōu)于對(duì)照藥更能肯定受試藥的療效；但若證明非劣效或等效時(shí)，