嚴(yán)重感染治療策略邱海波

Sepsis

=

Infection+SIRS細(xì)菌侵入臨床體征

infection

損傷

SIRSsepsisseveresepsis

septicshockMODS/MOF感染過程ImpactofadequateempiricalantibiotictherapyontheoutcomeofpatsadmittedtoICUwithsepsisCCM,2003,31:2742Annualincidenceofseveresepsis:3cases/1,000Kill:1,400peopleworldwide/d25people/hMoreover,No.ofsepsispatsisprojectedtoincreaseby1.5%perannum嚴(yán)重感染的病死人數(shù)超過乳腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌的總和嚴(yán)重感染vsAMI:發(fā)病率相同，病死率明顯高SepsisinworldwideSurvivingSepsisCompaign

拯救Sepsis運動巴塞羅那宣言ESICMSCCMISF

2002年10月2日,西班牙全球Sepsis的發(fā)病率和死亡率均很高，耗費大量的人力物力呼吁全球醫(yī)務(wù)專業(yè)人員和組織、政府、衛(wèi)生機(jī)構(gòu)甚至公眾支持該行動ImprovesurvivalinseveresepsisAIM:5年內(nèi)Sepsis死亡率減少25%第一階段/PhaseIDevelopguidelinesBedsidecliniciancouldusetoimproveoutcomeinseveresepsisanssepticshock第二階段/PhaseIIESICMSCCMISFAACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIFGuidelinesforsepsis.IntensiveCareMed2004,30:536-555Guidelinesformanagementofseveresepsis/septicshockInitialresuscitation:earlygoal-directedtherapyDiagnosis:appropriatecultureAntibiotictherapy:Earlybroad-spectrum,reassessed2-3dSourcecontrol:Fluidtherapy:colloids=crystalloids,VLTVasopressors:AfterVLS,NEvs

Dopa,Low-dosedopaisnot,cathforvaso

Inotropictherapy:lowCO-dobu,highCOisnotSteroid:lowdoserhAPC:APACHEII>25,sepsis-inducedARDS/MOFandnobleedingrisk第二階段/PhaseIIGuidelinesformanagementofseveresepsis/septicshockBloodproductadministration:targetHb7-9g/dl,EPOonlyinrenalfailureMechanicalventilation:Ppla<30,Hypercapnia,optimalPEEP,PronepositionSedation,analgesiaandNBMs:ProtocolGlucosecontrol:<150mg%Renalreplacement:Bicarbonate:pH<7.15DVT:UH/LMWHStressulcerprophylaxis:H2blocker第二階段/PhaseIITousethemanagementguidelinesToevalutetheimpactonclinicaloutcomeofseveresepsis第三階段/PhaseIIIESICMSCCMISFAACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIFGuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumoniaThisofficialstatementAmericanThoracicSociety(ATS)AndInfectiousDiseasesSocietyofAmerica(ISDA)ApprovedbytheATSBoardofDirectors,December2004andtheIDSAGuidelineCommittee,October2004AmJRespirCritCareMed2005,171.388–416Epidemiology2ndmostcommonnosocomialinfection5-10cases/1000admissions6-to20-foldhigherinthosemechanicallyventilated25%ofallICUinfections>50%ofallantibioticsprescribedforthisindicationHighmorbidityandmortality33-50%attributablemortalityFrequentlypolymicrobialGram-negativebacillifrequentlypredominate

AntibioticresistancecomplicatesmanagementChastreJ,FagonJY.AmJRespirCritCare2002;165:867TablanOC,etal.MMWRRecommRep2004;53(RR-3):1-36

重癥感染的重要性

細(xì)菌耐藥機(jī)制及ICU細(xì)菌流行情況

重癥感染的治療策略－感染灶的充分引流－早期經(jīng)驗性治療－正確的目標(biāo)性治療內(nèi)容提要MRS耐苯唑西林，對Vaco敏感性降低VRSAPRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬古霉素的腸球菌ESBL

產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌細(xì)菌耐藥--全球性難題細(xì)菌的抗生素耐藥機(jī)制改變細(xì)胞膜的通透性使抗生素滲透障礙產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶改變抗生素作用靶位

ESBLs

Plasmid-MediatedExtendedSpectrum

Beta-Lactamase

對三代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟或氨曲南的抑菌圈減小(R、I、S)加克拉維酸可使抑菌圈擴(kuò)大(≥5mm)如為ESBL，應(yīng)報告所有青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南耐藥，即使體外敏感，也應(yīng)視為耐藥ESBLs產(chǎn)生/增加的原因

3年北京30家醫(yī)院他啶和噻肟消耗量年kg肺克和大腸對他啶和噻肟的耐藥率年(初代分離株數(shù))R%大腸桿菌肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌32個醫(yī)院1994-2001年

大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs百分率10166

319263260229356270300150

158164數(shù)字為株數(shù)%年ESBLs對重癥感染患者的預(yù)后有明顯影響

臨床研究證明：ESBL組死亡率(40%)明顯高于無ESBL組(18%）（P=0.06)抗生素治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生并可選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpC突變體第三代頭孢菌素是弱誘導(dǎo)劑，但具有選擇去阻遏突變株作用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制AmpC酶相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑突變株不僅對第三代頭孢菌素耐藥，對β-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合物也耐藥碳青霉烯對AmpC酶高度穩(wěn)定，沒有選擇去阻遏突變株作用I型β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)抗生素應(yīng)用與AmpC突變抗生素種類 治療后耐藥的發(fā)生率三代頭孢菌素 19%(6/13)氨基糖苷類 1%(1/89)亞胺配南 0%(0/17)其他 0%(0/33)最初敏感的菌株，經(jīng)治療后出現(xiàn)耐藥JosephW.Chow,etal.AnnIntMed,1991,115(8):585-590

三代頭孢不僅可誘導(dǎo)ESBLs，也可選擇出AmpC三代頭孢選擇出高產(chǎn)AmpC耐藥菌的速度

使用的 出現(xiàn)耐藥的 MIC(治療前) MIC(治療后) 抗菌藥物 抗菌藥物 抗菌藥物 mg/ml mg/ml 使用天數(shù) 頭孢唑肟 頭孢唑肟 8 32 4 頭孢他啶，慶大霉素 頭孢他啶 ≤2 >16 5頭孢噻肟，阿米卡星 頭孢噻肟 ≤4 >32 6頭孢噻肟，慶大霉素 頭孢噻肟 8 32 7 頭孢噻肟 頭孢噻肟 ≤4 >32 16頭孢他啶，妥布霉素 頭孢他啶 ≤2 >16 18高產(chǎn)AmpC腸桿菌耐藥與三代頭孢使用的關(guān)系三代頭孢使用4-18天后就可選擇出高產(chǎn)AmpC霉腸桿菌耐藥菌JosephW.Chow,MD,etal.AnnalsofInternalMedicine.1991;115:585-590AmpC酶流行情況約30-50%腸桿菌屬

(弗勞地枸櫞酸菌,沙雷氏菌)高產(chǎn)AmpC酶131株三代頭孢耐藥的Ecoli的耐藥分析

ESBL’s 13.7%

高產(chǎn)AmpC 34.0%

其他酶機(jī)制 6.5%JAMA2000產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更加嚴(yán)重產(chǎn)AmpC霉腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的患者死亡率更高死亡率%15%32%P=0.03非耐藥菌產(chǎn)AmpC霉耐藥菌JosephW.Chow,MD,etal.AnnalsofInternalMedicine.1991;115:585-590持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的對策中重度感染應(yīng)選擇的抗生素：碳青霉烯類、四代頭孢、氟喹喏酮類、氨基糖苷類避免使用第三代頭孢、酶抑制劑復(fù)合藥

AmpC酶InoueK,etal.Chemotherapy1995,41(4):257-266ESBLs與高產(chǎn)AmpC的差異

ESBLs 高產(chǎn)AmpC耐藥譜 多重 多重三代頭孢 耐藥 耐藥四代頭孢 部分敏感 敏感棒酸 敏感 不敏感哌酮/舒巴坦 多敏感 耐藥 PIP/三唑 多敏感 耐藥頭霉素 敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感SSBL--24株陰溝腸桿菌的耐藥情況酶型 株數(shù) 三嗪 他啶 吡肟亞胺配南AmpC+ 14 14 14 0 0ESBL+ 4 4 2 4 0AmpC+ESBL+ 5 5 5 2 0 FromPUMChospital超級內(nèi)酰胺酶耐藥(SSBL)SuperSpectrumBetaLactamasesESBLs/高產(chǎn)AmpC酶位于同一細(xì)菌或細(xì)菌質(zhì)粒NPRS-7年最常見的G-菌（株數(shù)）銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬時間：1994年～2001年醫(yī)院：4～14家菌株：554～1949株NPRS-7年最常見的革蘭陰性菌（株數(shù)）菌株數(shù)554

1048

1348

1542

1291

1678

1949總菌株1994～2001年主要抗菌素對革蘭陰性菌

敏感率變化趨勢敏感率％1994～2001年亞胺培南等主要抗菌素

對革蘭陰性菌敏感率變化趨勢敏感率％MDR－Multi-Drug-resistanceG-菌對四類抗生素中3/4類耐藥Ceftazidine,Ciprofloxacin,Gentamicin,ImipenemPseudomonasaeruginosa,AcinetobacterspeciesESBLs/AmpCG+MRSA非發(fā)酵糖細(xì)菌1994-2001年，全國32家醫(yī)院ICU分離的10279株G-菌中，分離4450株非發(fā)酵糖細(xì)菌)銅綠假單孢菌46.9%

31%9.2%1.7%1.5%不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌產(chǎn)堿桿菌黃桿菌屬洋蔥伯克霍爾德菌1.7%1994－2001年中國重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷

中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,83(5):385-390近3年,非發(fā)酵糖細(xì)菌的比例從41.2%升高到47.9%銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌分別位居1、4、7位銅綠假單孢菌的耐藥性(2001年)22%

頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亞胺培南15%16%14%19%15%頭孢他啶頭孢吡肟阿米卡星1994－2001年中國重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷

中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,83(5):385-390不動桿菌屬的耐藥性(2001年)46%3%

頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亞胺培南16%44%44%35%42%頭孢他啶頭孢吡肟阿米卡星頭孢噻肟頭孢曲松48%1994－2001年中國重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷

中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,83(5):385-390R%7年嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率變遷(%)1994－2001年中國重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷

中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,83(5):385-390

腸桿菌科細(xì)菌對三種碳青霉烯的敏感性中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)