藥品生產(chǎn)過程驗證資料

《藥品生產(chǎn)過程驗證》各講重點第一講概述1、驗證定義：證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動2、確認(rèn)—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動4、驗證狀態(tài)保持的主要手段（1）預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）（2）校驗（設(shè)備)（3）變更控制(質(zhì)量保證）（4）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）（5）產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）（6）再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）5、美國FDA于1987年5月發(fā)布了《藥品生產(chǎn)工藝驗證總則指南》，這為世界首部《驗證管理規(guī)范》(GVP)7、制藥企業(yè)的運(yùn)行質(zhì)量成本包括:預(yù)防成本鑒定成本內(nèi)部故障成本外部故障成本8、工藝驗證定義:一個有文件和記錄的方案,它能使一項專門的工藝過程確實始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品.9、預(yù)確認(rèn)(設(shè)計確認(rèn),DQ):10、安裝確認(rèn)(IQ):11、運(yùn)行確認(rèn)(OQ):為證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的運(yùn)行試驗。12、性能確認(rèn)(PQ):通常是指通過模擬生產(chǎn)試驗,對驗證對象(如設(shè)備、系統(tǒng)等)性能方面的確認(rèn)。13、挑戰(zhàn)性試驗:旨在確認(rèn)某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件(如一個設(shè)備、一個設(shè)施)在設(shè)定的苛刻條件下能否達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗.14、驗證要達(dá)到何種程度？現(xiàn)實性、可驗證性、安全性第二講GMP實施中的風(fēng)險管理1、藥品質(zhì)量風(fēng)險：在藥品生命周期內(nèi)有關(guān)質(zhì)量方面危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。2、可能性P、嚴(yán)重性S、可測性D(PSD)3、藥品風(fēng)險的組成：天然風(fēng)險、人為風(fēng)險4、風(fēng)險管理的基本功能（1）預(yù)先評估風(fēng)險的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預(yù)置管理的機(jī)制制度。（2）對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險事件進(jìn)行評估，確認(rèn)性質(zhì)、程度、條件、趨勢，幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策(決策的正確性、方法的正確性），從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生。（3）不斷地檢討已有的機(jī)制與制度，分析其存在的漏洞，進(jìn)行有效的計劃，實現(xiàn)合理的資源分配，及時予以彌補(bǔ)。5、風(fēng)險啟動觸發(fā)點：內(nèi)部觸發(fā)、外部觸發(fā)6、風(fēng)險管理過程（1）風(fēng)險評估：風(fēng)險識別、風(fēng)險的分析、風(fēng)險評價（2）風(fēng)險控制：（3）風(fēng)險通報（4）風(fēng)險回顧7、殘余風(fēng)險：過程變更后所需剩余的風(fēng)險，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險8、基本的風(fēng)險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖（又稱魚骨圖）9、魚骨圖的三種類型：整理問題型、原因型、對策型第三講驗證的程序與類型1、實施驗證的一般程序（1）提出驗證要求建立驗證組織提出驗證項目制定驗證方案審批驗證方案組織實施寫出驗證報告審批驗證報告發(fā)放驗證證書驗證文件歸檔2、檢驗方法驗證①.準(zhǔn)確度；②.精密度；③.重復(fù)性；④.中間精密度；⑤.專屬性；⑥.檢測限；⑦.定量限；⑧.線性；⑨.范圍；⑩.耐用性3、驗證從性質(zhì)分類：——前驗證(預(yù)驗證)——同步驗證——回顧性驗證——再驗證4、前驗證：系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。5、前驗證一般包括：預(yù)確認(rèn)安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)試生產(chǎn)的產(chǎn)品驗證6、前驗證實施條件驗證的目標(biāo)是確工藝的重現(xiàn)性、可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選配方。在驗證前必須有比較充分的完整的新產(chǎn)品和新工藝的開發(fā)資料中應(yīng)確信：(1)配方的設(shè)計、篩選及優(yōu)選確已完成；(2)中試生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清；(3)已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文字記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考查資料；(4)至少完成了一個批號的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)有出現(xiàn)過明顯沒的“數(shù)據(jù)飄移”現(xiàn)象。(5)生產(chǎn)和管理人員驗證前進(jìn)行必要的培訓(xùn)。7、性能確認(rèn)的兩種主要類型：系統(tǒng)試車類、模擬生產(chǎn)類8、回顧性驗證定義:是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。9、通過回顧性驗證的趨勢分析，可以獲得結(jié)果（1）解釋工藝運(yùn)行和質(zhì)量監(jiān)控的“最佳條件”。（2）預(yù)示可能的“故障”、“漂移”的范圍和趨勢。（3）確認(rèn)是否需要進(jìn)行“再驗證”及其頻次。（4）導(dǎo)致“補(bǔ)充性驗證”方案的制定與實施。10、回顧性驗證常用的方法（1）數(shù)理統(tǒng)計（如“Q”檢驗、“T檢驗”、“方差分析”等）。（2）趨勢分析。（3）控制圖分析（如直方圖、控制圖、散點圖、因果圖等）11、再驗證定義:系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種物料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗證。12、再驗證分為以下3種類型：強(qiáng)制性再驗證、改變性再驗證、定期再驗證13、再驗證在以下情況下進(jìn)行：A：關(guān)鍵工藝、設(shè)備、控制設(shè)備在原起始狀態(tài)或條件下使用一定周期(3~5年)后；B：影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法，主要原輔材料，主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時；C：投料量(同時擴(kuò)大或同時縮小)發(fā)生變化時；D：趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差(連續(xù)三批或日、季、年度趨勢分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)參數(shù)有系統(tǒng)偏差，如：片重差異、崩解、溶出度等)；E：其它要求。第五講變更管理1、變更定義：指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。2、偏差定義：是指任何相對于已生效的GMP文件的偏離3、偏差處理步驟偏差發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場控制糾正制定與審批質(zhì)量調(diào)查CAPACAPA跟蹤4、涉及偏差的物料控制方法：清場、隔離、標(biāo)示、質(zhì)量狀態(tài)控制5、糾正、預(yù)防措施：為防止已出現(xiàn)的不合格、缺陷或其它不希望情況的再次發(fā)生，消除其直接原因和潛在原因所采取的措施叫糾正和預(yù)防措施。6、變更的級別O級（I類）變更：1級（II類）變更：2級（III類）變更：直接接觸藥品的包裝材料的變更第四講制藥企業(yè)文件管理1、文件定義：指一切涉及藥品生產(chǎn)和管理的書面標(biāo)準(zhǔn)和實施記錄。2、文件的類型3、文件編制的時間要求生產(chǎn)開工前、新產(chǎn)品投產(chǎn)前、新設(shè)備安裝前引進(jìn)新處方或新方法前處方或方法有重大變更時驗證前和驗證后組織機(jī)構(gòu)職能變動時文件編制質(zhì)量改進(jìn)時使用中發(fā)現(xiàn)問題時接受GMP檢查認(rèn)證或質(zhì)量審計后4、需進(jìn)行文件修訂的條件（A）法定標(biāo)準(zhǔn)或其他依據(jù)的文件更新版本導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)有所改變。（B）新設(shè)備、新工藝、新工房的實施（C）物料供應(yīng)商變更，認(rèn)為有必要修訂標(biāo)準(zhǔn)文件。（D）產(chǎn)品用戶意見或回顧性驗證的結(jié)果說明應(yīng)修訂文件（E）技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件根據(jù)經(jīng)濟(jì)和技術(shù)水平的發(fā)展需要，每隔2～3年修訂一次。5、文件的基本格式6、文件管理自檢的步驟第一步：查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性第二步：查文件控制管理第三步：查文件的適宜性、有效性和追溯性7、文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性檢查方法總目錄法、要素法、職能法、點線法第六講無菌制劑的無菌保證體系1、濕熱滅菌工藝的驗證對象滅菌器、產(chǎn)品裝載方式及產(chǎn)品2、濕熱滅菌工藝（性能）驗證（1）滅菌腔體的熱分布試驗（2）被滅菌物在不同裝載方式下的熱穿透試驗（3）使用嗜熱脂肪桿菌為滅菌生物指示劑的驗證試驗3、熱分布試驗（1）目的了解滅菌柜內(nèi)溫度均勻性，確定柜內(nèi)“冷點”位置和“冷點”溫度滯后時間（2）空載熱分布試驗重現(xiàn)性要求：柜內(nèi)各點溫度差應(yīng)≤±1℃（用于最終滅菌產(chǎn)品的滅菌器可能要求更高的溫度均勻性，比如±0.5℃。）（3）滿載熱分布重現(xiàn)性要求：標(biāo)準(zhǔn)：最冷點與滅菌腔平均溫度間的差值應(yīng)不超過±1℃注意：溫度探頭不能接觸固體表面，不應(yīng)放置在任何容器內(nèi)。4、熱穿透試驗（1）目的確認(rèn)滅菌柜對某品種滅菌程序的有效性了解某滅菌條件對不耐熱產(chǎn)品的適用性（2）探頭位置蒸汽入口處高溫點“冷點”位置待滅菌產(chǎn)品內(nèi)5、隧道式干熱滅菌器空載驗證項目熱分布溫差可接受標(biāo)準(zhǔn)≤±15℃(空載熱分布測試過程中溫度傳感器至少10支以上)隧道式干熱滅菌器滿載驗證項目熱分布溫差可接受標(biāo)準(zhǔn)≤±15℃第七講清潔衛(wèi)生管理與驗證1、同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時，每批之間要清洗滅菌；同一設(shè)備加工同一非無菌產(chǎn)品時，至少每周或每生產(chǎn)3批后進(jìn)行全面的清洗。2、清潔方法的種類手工清洗、自動清洗、半自動清洗3、殘留量限度百萬分之十、（MTDD）的1/1000、4、殘留溶劑指南將溶劑分為3個級別5、清潔驗證定義：通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù),以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備等,能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。6、清潔驗證需確認(rèn)時間①生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（也稱：待清潔設(shè)備保留時間）；②已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間（也稱：潔凈保留時間）；③連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。7、取樣點的確定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位關(guān)鍵部位最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位取樣點的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸8、取樣方法（1）化學(xué)取樣棉簽取樣（擦拭取樣）沖洗溶劑取樣最終沖洗水取樣安慰劑取樣（2）微生物取樣棉簽取樣最終沖洗水取樣9、擦拭取樣最小取樣面積通常設(shè)定大于25cm2第八講空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計與風(fēng)險管理1、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻龋苑乐刮廴竞徒徊嫖廴尽?、AB:20～24℃；45％～CD：18℃～26℃；45％～3、生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。4、新風(fēng)應(yīng)取下列的最大值：（1)補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量(2)室內(nèi)每人新鮮空氣量不小于40m3/h（3）亂流潔凈室總送風(fēng)量的10%～30%，層流潔凈室總送風(fēng)量的2～4%。5、風(fēng)管安裝質(zhì)量檢查1-5級潔凈環(huán)境的風(fēng)管應(yīng)全部進(jìn)行漏風(fēng)試驗檢查方法：漏光試驗、漏風(fēng)試驗6、高效過濾器檢漏檢漏方法①氣溶膠作塵源，與氣溶膠光度計、配合（光度計掃描法）常用氣溶膠：鄰苯二甲酸二辛酯（DOP），因其具有致突變性,現(xiàn)多采用聚α－烯烴（PAO)。②大氣塵作塵源，與粒子計數(shù)器配合（計數(shù)掃描法）7、高效過濾器檢漏光度計掃描法采樣頭離過濾器距離約2～4cm，速度約在3～5cm/s之間。掃描按直線來回往復(fù)地進(jìn)行，線條間應(yīng)重疊。8、高效過濾器檢漏檢漏的范圍①過濾器的濾材。②過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接。③過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間。④支撐框架和墻壁或頂棚之間。9、測試狀態(tài)與前提條件靜態(tài)；已完成風(fēng)量/風(fēng)速測試，結(jié)果符合規(guī)定；9、高效過濾器檢漏判斷標(biāo)準(zhǔn)由受檢過濾器下風(fēng)側(cè)測得的泄漏濃度換算成穿透率，對于高效過濾器，不應(yīng)大于過濾器出廠合格穿透率的2倍，對于D級高效過濾器不應(yīng)大于出廠合格穿透率的3倍。10、溫度與濕度測試檢測要求：檢測前，凈化空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運(yùn)行24小時以上。測試方法：所有測點離地面0.8m，距外表面大于0.5m，按面積布點。根據(jù)溫濕度波動范圍要求，每次讀數(shù)間隔不大于30min。對沒有恒溫要求的房間，溫度僅測房間中心1個點即可11、風(fēng)量測試風(fēng)量罩直接測定法合格標(biāo)準(zhǔn)：各風(fēng)口送（排）風(fēng)量與設(shè)計值的偏差為±15%。12、潔凈室換氣次數(shù)D級≥20次/小時C級≥25次/小時B級≥45次/小時13、潔凈度5級及以上的潔凈室，需要測試“開門效應(yīng)”來表明氣流保護(hù)的效果14、GB/T16292－2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法①采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。②布點位置的風(fēng)險：靜態(tài)應(yīng)力求均勻，不得少于最少采樣點數(shù)采樣點少于5個時-----離地面0.8m高度的水平面上均勻布置采樣點多于5個時------離地面0.8～1.5m高度的區(qū)域內(nèi)分層布置③動態(tài)測試根據(jù)生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。15、微生物動態(tài)監(jiān)測方法（1）沉降菌法（2）定量空氣浮游菌采樣法（3）表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）新版GMP更強(qiáng)調(diào)動態(tài)測試，測試時間為4小時，單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。培養(yǎng)皿Φ90mm×l5mmA、B級環(huán)境驗證采樣量/(L/次)：1000L第九講物料管理1、主要物料供應(yīng)商應(yīng)是通過了企業(yè)質(zhì)量管理部門牽頭的“物料供應(yīng)商質(zhì)量體系評估”，并且是列入了“主要物料供戶名單”內(nèi)的單位；2、物料發(fā)放原則①未收到物料檢驗結(jié)果“符合規(guī)定”的檢驗書及物料發(fā)放單的物料，不得發(fā)放；②超過按規(guī)定使用期的物料,無復(fù)驗結(jié)果“符合規(guī)定”的檢驗報告書，不得發(fā)放；③每件物料上應(yīng)貼有“合格證”；④處理后使用的物料，應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后，才能發(fā)放。第十講過濾除菌工藝驗證1、過濾器完整性試驗試驗?zāi)康淖C明安裝正確性、膜完整性、密封良好性、孔徑分布率試驗項目:起泡點試驗氣體擴(kuò)散試驗保壓試驗第十一講制藥用水1、根據(jù)GB/T16292－2010測試方法，在塵埃粒子檢測時對于取樣點數(shù)為2～9個的取樣點，應(yīng)遵循95%的置信限度要求2、驗證文件有關(guān)簡寫：VP：表示驗證方案；PV：表示產(chǎn)品驗證或工藝驗證GVR：表示驗證總報告；P:表示計劃或方案R:表示報告；S:表示小結(jié)3、水系統(tǒng)運(yùn)行控制標(biāo)準(zhǔn)警戒水平、糾偏限度4、工藝用水系統(tǒng)驗證的一般性要求一般是參照FDA的觀點進(jìn)行驗證，采用以下兩類方法，驗證系統(tǒng)的可靠性：⑴定期檢測微生物學(xué)指標(biāo)。⑵在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)的有關(guān)部位取樣檢測，以確保整個系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行。5、水處理系統(tǒng)的變更（新建或改建）應(yīng)由QA部門及使用部門評估、批準(zhǔn)，變更后應(yīng)進(jìn)行再驗證，變更包括：用水點增刪、取樣點增刪、管材變化、設(shè)備變化（包括濾器）、滅菌周期、預(yù)防維護(hù)計劃水系統(tǒng)的性能驗證的初始驗證階段的驗證周期分3周期；驗證對象為主要配置單元；驗證指標(biāo)為化學(xué)分析、微生物測試。取樣頻率為（1）純化水貯罐：在3個周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫（2）總回水口：在3個周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫（3）總送水口：在3個周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫（4）各使用點：每個驗證周期取水一次，共3次（重新取樣除外），記錄使用點水溫7、延長期驗證階段時間：一年；驗證目的為確定水質(zhì)警戒參數(shù)、確定水質(zhì)糾偏限度8、在生產(chǎn)過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程每年一次進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常9、在進(jìn)行非最終無菌藥品生產(chǎn)時，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗。10、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。11、三級溶劑在用作為清潔劑，在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不得超過初始濃度的0.5%12、在設(shè)定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)遵循哪些原則？凡我國《GMP規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。應(yīng)參照國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制訂。國內(nèi)尚無法定標(biāo)準(zhǔn)而世界衛(wèi)生組織WHO已有明確要求或國際醫(yī)藥界已有公認(rèn)的，可作本企業(yè)設(shè)定驗證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。根據(jù)實際生產(chǎn)產(chǎn)品工藝要求制訂。一個處處像別人表明自己優(yōu)秀的，恰恰證明了他（她）并不優(yōu)秀，或者說缺什么，便炫耀什么。真正的優(yōu)秀，并不是指一個人完美無缺，偶像般的光芒四射。而是要真實地活著，真實地愛著。對生活飽有熱情，滿足與一些小確幸，也要經(jīng)得起誘惑，耐得住寂寞，內(nèi)心始終如孩童般的純真。要知道，你走的每一步，都是為了遇見更好的自己，都是為了不辜負(fù)所有的好年華。一個真實的人，一定也是個有擔(dān)當(dāng)?shù)?。不論身處何地，?/p>