化學(xué)毒物的生殖毒性省公開課一等獎全國示范課微課金獎

第七章化學(xué)毒物生殖毒性第1頁一、人類先天缺點(diǎn)成因1973年Wilson綜合了5次國際會議資料，將人類先天缺點(diǎn)成因歸為三大類：①遺傳原因(染色體畸變和基因突變，占25％)②環(huán)境原因(物理原因、宮內(nèi)感染、母體疾病、藥品與環(huán)境化學(xué)物質(zhì)，占10％)③原因不明出生缺點(diǎn)(可能是因?yàn)檫z傳原因與環(huán)境原因相互作用，占65％)第2頁二、生殖毒性(reproductivetoxicity)

1、定義：生殖毒性指對雄性和雌性生殖功效或能力損害和對后代有害影響。2、發(fā)生時期：生殖毒性既可發(fā)生于生殖細(xì)胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期3、毒性表現(xiàn)：表現(xiàn)為外源化學(xué)物對生殖過程影響，比如生殖器官及內(nèi)分泌系統(tǒng)改變，對性周期和性行為影響，以及對生育力和妊娠結(jié)局影響等第3頁三、發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)1、定義：發(fā)育毒性指在抵達(dá)成體之前誘發(fā)任何有害影響，包含在胚期(embryonicperiod)和胎期(fetalperiod)誘發(fā)或顯示影響，以及在出生后誘發(fā)和顯示影響第4頁2、毒性表現(xiàn)①發(fā)育生物體死亡(deathofthedevelopingorganism)②生長改變(alteredgrowth)③功效缺點(diǎn)(functionaldeficiency)④結(jié)構(gòu)異常(structuralabnormality)第5頁①發(fā)育生物體死亡

指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或自子宮排出(即自然流產(chǎn))，晚期死亡成為死胎。②生長改變(alteredgrowth)：即生長遲緩(growthretardation)。能引發(fā)胚胎死亡和畸形毒物多數(shù)能引發(fā)生長遲緩。普通認(rèn)為胎兒生長發(fā)育指標(biāo)比正常對照均值低2個標(biāo)準(zhǔn)差時，即可定為生長遲緩。豚鼠胸骨及枕骨骨化遲緩及低出生體重等是生長遲緩較敏感指標(biāo)。生長遲緩造成局部發(fā)育不全可視為畸形，如腦小畸形和眼小畸形等。第6頁③功效缺點(diǎn)(functionaldeficiency)

包含器官系統(tǒng)、生化、免疫等功效改變。功效缺點(diǎn)往往要在出生后經(jīng)過相當(dāng)初間才能診療。如聽力或視力異常、行為發(fā)育遲緩等。④結(jié)構(gòu)異常(structuralabnormality)指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。致畸性(teratogenicity)是指化學(xué)物在胚胎發(fā)育期間引發(fā)永久結(jié)構(gòu)與功效異常性質(zhì)。致畸物(teratogen)是指出生前接觸，誘發(fā)永久結(jié)構(gòu)與功效異常物質(zhì)。（能引發(fā)妊娠人或試驗(yàn)動物產(chǎn)生畸胎外源化學(xué)物）第7頁胚胎毒性作用及表現(xiàn)：胚胎毒性作用：指外源化學(xué)物對母體子宮內(nèi)發(fā)育胚胎或胎兒產(chǎn)生毒性作用表現(xiàn)：胚胎死亡、生長發(fā)育遲緩、胎兒先天缺點(diǎn)和畸形、功效發(fā)育不全

第8頁相關(guān)致畸物幾個問題：1、影響致畸作用原因致畸作用受各種原因影響，主要包含敏感期、遺傳類型、劑量和母體毒性等。大多數(shù)器官又都有其對致畸作用特殊敏感期，即“靶窗(targetwindows)”。第9頁2、確認(rèn)人類致畸物標(biāo)準(zhǔn)Wilson提出確實(shí)認(rèn)人類新致畸物標(biāo)準(zhǔn)以下：(1)一個特殊缺點(diǎn)或幾個缺點(diǎn)并發(fā)(綜合征)頻率突然增加。(2)缺點(diǎn)增加與某種已知環(huán)境改變，如一個新藥廣泛使用巧合。(3)已知在妊娠特殊階段接觸環(huán)境改變，產(chǎn)生有特征性缺點(diǎn)綜合征。(4)缺乏妊娠時引發(fā)特征性缺點(diǎn)嬰兒產(chǎn)生其它普通因子。確認(rèn)人類致畸物見表8-6。

第10頁電離輻射放射治療放射性碘原子武器感染風(fēng)疹巨細(xì)胞病毒感染單純性皰疹梅毒弓形體病代謝失調(diào)克汀病糖尿病苯丙酮酸尿男性化腫瘤高溫藥品和化學(xué)品反應(yīng)停Abameetin酒精氨基蝶呤雄性激素麻醉劑抗甲狀腺藥品白消安咖啡因氯代聯(lián)苯類香豆素抗凝劑環(huán)磷酰胺二已基乙烯雌酚敵螨普三氟氯溴乙烷異維A酸鋰甲巰咪唑有機(jī)汞化合物有機(jī)溶劑類苯妥因腐霉利四環(huán)素三甲惡唑烷二酮丙(基)戊酸表8-6已知人類致畸物第11頁四、生殖與發(fā)育毒性特點(diǎn)及靶器官1、生物生殖發(fā)育過程生殖與發(fā)育過程包含配子(精子與卵子)發(fā)育與形成、交配、受精、合子形成與植入、胚胎形成與發(fā)育、分娩等階段。2、生殖與發(fā)育毒性靶器官生殖與發(fā)育過程每個階段所包括細(xì)胞或器官都可能成為外源化學(xué)物毒作用靶

第12頁3、化學(xué)物生殖發(fā)育毒性特點(diǎn)（1）生殖過程較機(jī)體其它系統(tǒng)或功效對一些化學(xué)物毒作用更為敏感，在成體系統(tǒng)毒性未觀察到有害作用水平(NOAEL)胎兒即可受到影響。比如妊娠期接觸過不足以引發(fā)腫瘤低劑量二乙基亞硝胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次接觸，則腫瘤發(fā)生率增加。（2）損害作用不但表現(xiàn)在接觸化學(xué)物質(zhì)機(jī)體本身，還可影響其后代。比如母鼠接觸高濃度二硫化碳引發(fā)致畸作用，其子一代既使不再接觸二硫化碳，交配后所生子二代仔鼠也出現(xiàn)與子一代仔鼠幾乎完全相同畸變類型。第13頁什么是顯性致死試驗(yàn)？顯性致死試驗(yàn)是經(jīng)過給予雄性動物受試化學(xué)物，將其與未經(jīng)受試物處理雌性動物交配，觀察雌性動物早期胚胎死亡情況，以評價受試物是否對雄性動物生殖有損害作用試驗(yàn)第14頁THANKS第15頁

第七章思索題1、名詞解釋生殖毒性發(fā)育毒性致畸性致畸物性腺毒性胚體毒性胎盤毒性母體毒性靶窗交叉交配交叉撫養(yǎng)2、簡述生殖毒性與發(fā)育毒性特點(diǎn)及靶器官？3、繪圖說明三段生殖毒性試驗(yàn)過程？4、簡述確認(rèn)人類致畸物標(biāo)準(zhǔn)？5、繪圖說明什么是一代生殖毒性試驗(yàn)？6、繪圖說明什么是兩代（多代）生殖毒性試驗(yàn)？（試驗(yàn)程序、結(jié)果評定）7、簡述發(fā)育毒物預(yù)篩試驗(yàn)必要性和緊迫性？預(yù)篩試驗(yàn)依據(jù)？其有何優(yōu)點(diǎn)？8、常見體外預(yù)篩試驗(yàn)有哪些？第16頁

第九章思索題1、名詞解釋：化學(xué)致癌化學(xué)致癌物假基因抗癌基因助癌物完全致癌物2、簡述癌癥病因?qū)W和發(fā)病學(xué)研究主要意義？3、有哪些證據(jù)可證實(shí)突變可引發(fā)癌癥？4、與腫瘤相關(guān)基因有哪些？5、簡