艾陽在兒童ALL中的應用

培門冬酶在兒童ALL中的應用一PEG-ASP的臨床療效研究二門冬酰胺酶的基本介紹PEG-ASP的其他相關研究三目錄1953年第一次觀察到用豚鼠血清治療小鼠淋巴瘤可以獲得完全緩解1961年Broome等研究證實豚鼠血清中抗淋巴瘤的有效成分即左旋門冬酰胺酶（L-asp）從埃希氏菌屬大腸桿菌體內(nèi)提純獲得L-asp1964年1.GrahamML．AdvancedDrugDeliveryReviews；2003；55(10):1293-1302．門冬酰胺酶的起源大腸桿菌豚鼠門冬酰胺酶的作用機制門冬酰胺門冬氨酸氨門冬酰胺酶水解門冬酰胺蛋白質(zhì)核酸白血病細胞凋亡細胞增殖2.楊文鈺．國際輸血及血液學雜志;2007;30(5):444-6．3.FuCH.etal.ExpertOpin.Pharmacother.;2007;8(12):1977-1984L-ASP在ALL治療中的重要地位兒童ALL治愈率20%50%80%???sincethe1970sAspsincethe1950sDNR4.AmylonMD,etal.Leukemia.1999;13(3)335-3425年CCRCCR：持續(xù)完全緩解率（continuouscompleteremission）P＜0.001L-ASP顯著提高持續(xù)緩解率，是化療方案的重要組成部分門冬酰胺酶顯著提高ALL患兒無事件生存率90±2%73±7%P＜0.01門冬酰胺酶治療ALL患兒的療效5年EFSEFS：無事件生存率（event-freesurvival）5.SilvermanLBetal.Blood.2001Mar1;97(5):1211-8.L-ASP顯著提高無事件生存率，早期使用療效更佳L-ASP的不良反應毒副作用癥狀過敏反應蕁麻疹；其他皮疹；支氣管痙攣；低血壓肝功能障礙血白蛋白減少；脂蛋白異常；轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸化酶升高腦功能障礙嗜睡；昏迷；定向障礙；癲癇其他免疫抑制、凝血因子缺乏、胰腺炎等過敏反應發(fā)生率為3％一78％，為機體免疫系統(tǒng)對外源性異種動物蛋白的超敏反應7。發(fā)生過敏反應后，L-ASP迅速被內(nèi)生蛋白酶滅活，或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，嚴重影響化療。過敏嚴重者，會出現(xiàn)過敏性休克，可能危及生命。6.龐夢婷,等.藥物生物技術;2013;20(6):590-37.MasettiRetal.Biologics.2009;3:359-68.L-ASP的主要不良反應6PEG-ASP：結構特點PEG門冬酰胺酶8.MolineuxG.Pharmacotherapy.2003;23(8Pt2):3S-8S.立體屏蔽分子量半衰期過敏反應毒副作用PEG修飾PEG-ASP結構示意圖磷脂雙分子層PEG-ASP的藥代動力學研究有研究證明培門冬酶冬酰胺酶的最低有效劑量為100IU/L，低于此濃度后，腦脊液可檢測出門冬酰胺9。9.RiccardiRetal.CancerRes.1981Nov;41(11Pt1):4554-8.10.PlaceAEetal.LancetOncol.2015Dec;16(16):1677-90.PEG-ASP使用劑量小，半衰期長，始終保持血液有效酶活性10不同種類L-ASP治療兒童ALL的藥物動力學比較11.12L-ASP制劑劑量（IU/m2）半衰期（x?+s）天L-ASP消除期（天）給藥途徑過敏反應發(fā)生率11E.coliL-ASP250001.28±0.357–8IV,IM20-42%E.coliL-ASP2500–250001.41±0.33——ErwiniaL-ASP250000.65±0.135–7IV,IM8-33%ErwiniaL-ASP300000.26±0.20——PEG-ASP25005.73±3.24>28IV,IM2-11%PEG-ASP500–800014.8±10.1——門冬酰胺酶三兄弟的藥物動力學特點PEG-ASP使用劑量最小，半衰期最長，過敏反應發(fā)生率最低11.NartaUK,etal.CritRevOncolHematol,2007,61(3):208-22112.ChenSH.PediatrNeonatol.2015Oct;56(5):287-93.艾陽的研發(fā)過程1994年美國FDA批準PEG-ASP上市用于治療大腸桿菌門冬酰胺酶過敏的ALL患者2006年美國FDA批準PEG-ASP作為治療全部ALL患者的一線聯(lián)合化療藥物中國SFDA批準江蘇恒瑞的PEG-ASP(商品名：艾陽）正式上市2009年6.龐夢婷,等.藥物生物技術;2013;20(6):590-3艾陽簡明處方【通用名稱】培門冬酶注射液【適應癥】本品可用于兒童急性淋巴細胞白血病

一線治療，推薦與長春新堿，潑尼松和柔紅霉素聯(lián)合使用?！疽?guī)格】5ml：3750IU【用法用量】詳見說明書【不良反應】詳見說明書【禁忌】對培門冬酶有嚴重過敏患者；既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)過嚴重血栓癥者、胰腺炎患者或嚴重出血事件者?！咀⒁馐马棥吭斠娬f明書【批準文號】國藥準字H20090015一PEG-ASP的臨床療效研究二門冬酰胺酶的基本介紹PEG-ASP的其他相關研究三目錄PEG-ASP療效的國內(nèi)研究該研究納入2012年6月至2014年9月初發(fā)ALL患兒74例。隨機分成2組。

試驗組37例采用VDPAP化療方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2，對照組37例采用VDLP化療方案,靜脈滴注L-ASP5000IU/m2注：VDPAP方案:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP方案:VCR+DNR+L-ASP+Pred;DNR:柔紅霉素；L-ASP:左旋門冬酰胺酶；PEG-ASP:培門冬酶；Pred：潑尼松；VCR:長春新堿13.馮靜喬.中國醫(yī)學工程;2015;23(7):86-7.兒童ALL患者n=74PEG-ASP組n=37L-ASP組n=37療效評價RPEG-ASP療效的國內(nèi)研究兩組患者療效比較（n，%）組別例數(shù)CRPRSDPDRRL-ASP組3720(54.05)15（40.54）1（2.7）1（2.7）35（94.59）PEG-ASP組3723(62.16)11（29.73）1（2.7）2（5.4）34（91.89）

22.681.29200.0464.59P＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05注：CR=完全緩解;PR=部分緩解;SD=穩(wěn)定;PD=疾病進展;總有效率RR=PR+CRPEG-ASP方案有效治療初發(fā)ALL患兒，與常規(guī)劑量L-ASP療效相當13.馮靜喬.中國醫(yī)學工程;2015;23(7):86-7.PEG-ASP長期療效的國內(nèi)研究該研究納入2004年9月至2005年8月初發(fā)ALL患兒46例。分成2組，其中L-ASP組19例，采用VDLP化療方案,靜脈注射L-ASP6000IU/m2PEG-ASP組27例，采用VDPAP化療方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2發(fā)ALL患兒n=55L-ASP化療組n=33PEG-ASP化療組n=22療效評價

注：VDPAP方案:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP方案:VCR+DNR+L-ASP+Pred;DNR:柔紅霉素；L-ASP:左旋門冬酰胺酶；PEG-ASP:培門冬酶；Pred：潑尼松；VCR:長春新堿14.劉芳,等.中國小兒血液與腫瘤雜志;2010;15(6):254-7PEG-ASP長期療效的國內(nèi)研究組別例數(shù)CRORL-ASP組1996%96%PEG-ASP組2795%100%PEG-ASP方案有效治療初發(fā)ALL患兒，OS和5年PFS與L-ASP相當兩組患者療效比較14.劉芳,等.中國小兒血液與腫瘤雜志;2010;15(6):254-7兩組患者PFS比較兩組患者OS比較注:CR:完全緩解；OR:總緩解率;FPS:無疾病生存時間；OS：總生存率PEG-ASP療效的國外研究該研究納入2005年至2010年1-18歲ALL患兒551例。

其中463例隨機分成2組，采用VCR+DEX+MTX+6-MP+L-ASP/PEG-ASP化療方案，靜脈注射PEG-ASP2500IU/m2或肌肉注射L-ASP25000IU/m2注：DEX：地塞米松；L-ASP:左旋門冬酰胺酶；PEG-ASP：培門冬酶；MTX:甲氨蝶呤；VCR:長春新堿；6-MP:6-巰基嘌呤兒童ALL患者n=463PEG-ASP組n=232L-ASP組n=231療效評價R15.LewisB.Silvermanetal.Blood;2013;122:838.PEG-ASP療效的國外研究PEG-ASP方案有效治療初發(fā)ALL患兒，與加強劑量L-ASP療效相當兩組患者EFS比較15.LewisB.Silvermanetal.Blood;2013;122:838.PEG-ASP長期療效的國外研究該研究納入2003年至2011年1-25歲MRD低危ALL患兒521例。

其中463例隨機分成2組，采用

（VCR+DEX+PEG-ASP+DOX)/(CTX+Ara-C)的強化治療方案，A組接受1組延遲強化治療，B組接受2組延遲強化治療方案。肌肉注射PEG-ASP3750IU/ml注：CTX:環(huán)磷酰胺；DOX:多柔比星；DEX：地塞米松；PEG-ASP：培門冬酶；VCR:長春新堿；Ara-C:阿糖胞苷兒童ALL患者n=521

A組n=260B組n=261療效評價R16.VoraAetal.LancetOncol.2013Mar;14(3):199-209.PEG-ASP長期療效的國外研究含PEG-ASP化療方案有效治療兩組ALL患兒，5年EFS相當16.VoraAetal.LancetOncol.2013Mar;14(3):199-209.兩組患者EFS比較兒童ALL的國內(nèi)治療方案（一）CCCG-ALL-2015方案的構成17.中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組.中華兒科雜志.2014;52(9):641-4.窗口期誘導緩解期鞏固期繼續(xù)治療1期繼續(xù)治療2期周12-45-78-1516-2122-2425-3132-3435周以后治療不應用PEG-ASPLRDEXPVDLCATHD-MTX*46-MP+Dex+VCR再誘導16-MP+Dex+VCR再誘導2IR/HRDEXPVDLCATHD-MTX*46-MP+Dex+VCR+DNR+PEG-ASP*5再誘導1注：CAT方案(CTX、阿糖胞苷、6-MP、三聯(lián)鞘注)；DEX:地塞米松；DNR:柔紅霉素；PVDL方案(Pred、VCR、DNR、PEG-ASP)；Pred:強的松；PEG-ASP：培門冬酶；MTX:甲氨蝶呤;VCR:長春新堿；6-MP:6-巰基嘌呤；兒童ALL的國內(nèi)治療方案（二）治療方案低度危險中度危險高度危險誘導緩解治療VDLD(DNRX2)VDLD(DNRX4)VDLD(DNRX4)早期強化治療CAMCAMx2CAMx2鞏固治療HD-MTX2g/m2x4HD-MTX5g/m2x4(HR-1',

2',3',)x2延遲強化治療ⅠVDLD+CAMVDLD+CAMVDLD+CAM中間維持治療-6-MP+MTX-延遲強化治療Ⅱ-VDLD+CAM-維持治療6-MP+MTX/VD+鞘注6-MP+MTX/VD+三聯(lián)鞘注6-MP+MTX/CA/VD+三聯(lián)鞘注CCLG-ALL2008方案的構成注：CCLG：中國兒童白血病協(xié)作組；ALL：急性淋巴細胞白血??；VDLD方案：長春新堿-柔紅霉素-左旋門冬酰胺酶-地塞米松；DNR：柔紅霉素；CAM：環(huán)磷酰胺-阿糖胞苷-6-巰基嘌呤；HD-MTX：大劑量甲氨蝶呤；HR-1’，2’，3’：BFM協(xié)作組高危模塊方案1’，2’，3’；VDLD（延遲化療Ⅰ）；長春新堿-阿霉素-左旋門冬酰胺酶-地塞米松；MTX/VD：甲氨蝶呤和（或）長春新堿-地塞米松；MTX/CA/VD：甲氨蝶呤-和（或）環(huán)磷酰胺-阿糖胞苷和（或）長春新堿-地塞米松；—為無方案17.中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組.中華兒科雜志.2014;52(9):641-4.兒童ALL的國內(nèi)治療方案（三）治療方案低度危險中度危險高度危險誘導緩解治療VDLD2(DNR*2)B：VDLD4(DNR*4)VDLD4(DNR*4)T：VDLD4+CTXT：VDLD4+CTXCAMCAM+VLx2CAMx2鞏固治療HD-MTX2g/m2x4MTX100~300mg/m2+VCR*5HD-MTX5g/m2x4(HR-1',

2',3',)x2再誘導治療VDLD3(DOX*3)VDLD3(DOX*3)VDLD4(DOX*4)VDLD4(DOX*4)CAMCAMCAM+VLCAMMTX100~300mg/m2+VCR*5維持治療6-MP/MTX+VD6-MP/MTX+VD6-MP/MTX+VD6-MP/MTX+VD總療程2年2年男:2.5年女：2年男/女：2.5年SCCLG-ALL2016方案的構成注：CCLG：華南地區(qū)兒童ALL協(xié)作組；ALL：急性淋巴細胞白血?。籚DLD方案：

VCR+DNR+PEG-L-ASP+DEX；DNR：柔紅霉素；DEX:地塞米松；DOX:多柔比星;PEG-L-ASP：培門冬酶；CAM：環(huán)磷酰胺-阿糖胞苷-6-巰基嘌呤；HD-MTX：大劑量甲氨蝶呤；MTX:甲氨蝶呤;VCR:長春新堿；6-MP:6-巰基嘌呤；VD：長春新堿-地塞米松；18.華南地區(qū)兒童急性淋巴細胞白血病治療協(xié)作組SCCLG-ALL2016方案全球PEG-ASP的應用情況區(qū)域ALL新發(fā)患者ALL復發(fā)患者歐洲二線用藥一線用藥美國一線用藥一線用藥英國一線用藥一線用藥澳大利亞一線用藥一線用藥新西蘭一線用藥一線用藥其他國家二線用藥二線用藥各區(qū)域PEG-ASP的應用情況19.ShrivastavaAetal.CritRevOncolHematol.2016Apr;100:1-10.許多國家已將PEG-ASP作為治療ALL患兒的一線用藥小結PEG-ASP方案與常規(guī)劑量L-ASP方案療效相當PEG-ASP方案與加強劑量L-ASP方案療效相當PEG-ASP方案與常規(guī)劑量L-ASP5年OS和PFS相當許多國家已將PEG-ASP作為治療ALL患兒的一線用藥一PEG-ASP的臨床療效研究二門冬酰胺酶的基本介紹PEG-ASP的其他相關研究三目錄ASP與PEG-Asp在治療不同期抗體發(fā)生率該研究納入1997年5月至1998年11月1-9歲ALL患兒118例。隨機分成2組，采用VCR+Pred+MTX+Ara-C+L-ASP/PEG-ASP化療方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2或肌肉注射L-ASP6000IU/m2注：Ara-C:阿糖胞苷；L-ASP:左旋門冬酰胺酶；PEG-ASP：培門冬酶；MTX:甲氨蝶呤；Pred:強的松；VCR:長春新堿；兒童ALL患者n=118PEG-ASP組n=59L-ASP組n=59評價抗體R20.AvramisVIetal.Blood;2002;99:1986-1994.ASP與PEG-Asp在治療不同期抗體發(fā)生率20.AvramisVIetal.Blood;2002;99:1986-1994.PEG-Asp組推遲強化期1抗體發(fā)生率顯著低于L-ASP，安全性更高PEG-ASP的國內(nèi)安全性研究

該研究納入2010年1月至2012年12月ALL患兒55例。分成2組，其中L-ASP組33例，PEG-ASP組22例。L-ASP組化療方案為：EPI+VCR+Pred+L-ASP。PEG-ASP組化療方案用PEG-ASP替代L-ASP,劑量為2500IU/m2發(fā)ALL患兒n=55L-ASP化療組n=33PEG-ASP化療組n=22療效評價注：EPI

:表柔比星；L-ASP:左旋門冬酰胺酶；PEG-ASP:培門冬酶；Pred：潑尼松；VCR:長春新堿21.鄒樂樂,等.中國現(xiàn)代藥物應用;2013;7(15):95-6.PEG-ASP的國內(nèi)安全性研究化療后2組患兒的病情均完全緩解。完全緩解時間：PEG-ASP組(12.2±2.0)個月，L-Asp組(12.9±1.8)個月，差異無統(tǒng)計學意義兩組患兒治療后生化指標異常情況對比組別例數(shù)轉氨酶升高總膽紅素升高血尿淀粉酶升高血糖升高尿素氮升高PEG-ASP組2231101L-ASP組3385111P值0.0350..0210.3070.4020.932PEG-ASP的不良反應較少，安全性優(yōu)于L-ASP21.鄒樂樂,等.中國現(xiàn)代藥物應用;2013;7(15):95-6.PEG-ASP的國內(nèi)依從性研究

該研究納入2010年1月至2012年1月ALL患兒100例。隨機分成2組，試驗組50例采用VDPAP化療方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2，對照組50例采用VDLP化療方案,靜脈注射L-ASP7000IU/m2兒童ALL患者n=100PEG-ASP組n=50L-ASP組n=50療效評價R

注：VDPAP方案:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP方案:VCR+DNR+L-ASP+Pred;DNR:柔紅霉素；L-ASP:左旋門冬酰胺酶；PEG-ASP:培門冬酶；Pred：潑尼松；VCR:長春新堿22.謝淑佩,等.中國醫(yī)療前沿；2013;8(15):60-1PEG-ASP的國內(nèi)依從性研究

組別例數(shù)CRPRORPEG-ASP組5047（94%）3（6%）100%L-ASP組5048（96%）1（2%）98%P值0.8981.032注:CR:完全緩解；PR:部分緩解；OR:總緩解率基本情況PEG-ASP組(n=96)L-ASP組(n=21)年齡5.7±2.36.1±2.7男2830女2220低?；颊?725中高危患者2325兩組患者療效比較（n，%）22.謝淑佩,等.中國醫(yī)療前沿；2013;8(15):60-1PEG-ASP的國內(nèi)依從性研究PEG-ASP顯著減少用藥次數(shù)，提高患兒依從性22.謝淑佩,等.中國醫(yī)療前沿；2013;8(15):60-1PEG-ASP的國內(nèi)依從性研究PEG-ASP顯著減少住院時間，提高患兒依從性22.謝淑佩,等.中國醫(yī)療前沿；2013;8(15):60-1PEG-Asp的主要不良反應不良反應過敏血栓凝血功能異常肝毒性胰腺炎23.StockWetal.LeukLymphoma.2011Dec;52(12):2237-53.PEG-Asp的不良反應23.StockWetal.LeukLymphoma.2011Dec;52(12):2237-53.過敏反應的臨床特點過敏反應為免疫系統(tǒng)對外源性異種動物蛋白的超敏反應皮疹和瘙癢、面部水腫、關節(jié)腫痛等臨床癥狀NFATC2基因rs6021191點位突變導致過敏反應的風險增加HLA-DRB1*07:01等位基因與過敏反應相關基因特點24.培門冬酶治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤的專家共識.中國腫瘤臨床.2015;42(24):1149-1158.25.FernandezCAetal.Blood.2015Jul2;126(1):69-75.鑒于PEG-Asp較少發(fā)生超敏反應，使用前不需做藥物過敏源皮試，但在使用前應給予地塞米松、開瑞坦及鹽酸異丙嗪等，以預防過敏反應的發(fā)生。預防措施過敏反應的治療方法部分研究PEG-Asp過敏反應發(fā)生率參考文獻患兒人數(shù)過敏反應Petersenetal26318例17/159(10.7%)Pidaparti,Bostrom27197例17/186(9%)Abbottetal28109例8/69(12%)26.Petersenetal.PediatrHematolOncol.

2014

May;31(4):311-7.

27.Pidaparti,Bostrom.PediatrBloodCancer.2012;59:436-439.28.Abbottetal.PediatrDrugs.2015;17:315-321.12.ChenSH.PediatrNeonatol.2015Oct;56(5):287-93.24.培門冬酶治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤的專家共識.中國腫瘤臨床.2015;42(24):1149-1158用藥前后應密切監(jiān)測呼吸、血壓、心率及出入量。一般給藥后嚴密觀察3小時，防止過敏反應的發(fā)生。搶救措施與處理青霉素過敏相同，應采用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物及吸氧等進行治療24。治療方法PEG-Asp過敏反應發(fā)生率為2%-11%12，是天然L-Asp的30％。過敏反應對門冬酰胺酶活性的影響酶的種類半衰期過敏前對L-ASP過敏后L-ASP1.28±0.35天低于檢測限PEG-ASP5.73±3.24天1.82±0.3天29.BurkeMJ.FutureOncol.2014Dec;10(16):2615-27.30.TongWHetal.Blood.2014Mar27;123(13):2026-33.過敏反應對L-ASP和PEG-ASP酶活性的影響出現(xiàn)過敏反應后，L-ASP完全失活，PEG-ASP而半衰期大大縮短如果L-ASP過敏，再替換使用PEG-ASP,兩者存在交叉抗體；會導致PEG-ASP半衰期縮短，因此誘導期推薦用PEG-ASP作為一線用藥，代替L-ASP患者出現(xiàn)對PEG-Asp的Grade≥2級的過敏反應，推薦48-72更換內(nèi)更換Erwinia化療方案建議急性胰腺炎的臨床特點PEG-Asp化療的各個階段均有可能發(fā)生急性胰腺炎，發(fā)生率0.4%～2%，聯(lián)合化療可達10%左右。腹痛、血壓下降、血淀粉酶增高、胰腺增大或水腫，血淀粉酶或脂肪酶增高≥正常值上限3倍等臨床癥狀年齡、高濃度ASP暴露、純印第安人血統(tǒng)的ALL具有高風險CPA2基因rs199695765點位突變與急性胰腺炎高度相關風險因素24.培門冬酶治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤的專家共識.中國腫瘤臨床.2015;42(24):1149-1158.31.LiuCetal.JClinOncol.2016Jun20;34(18):2133-40.預防性低脂肪飲食，嚴密觀察患者的臨床癥狀，以及血、尿淀粉酶濃度、胰腺超聲及CT影像學檢查，是預防和發(fā)現(xiàn)胰腺炎的重要措施。常給予多肽類，如奧曲肽預防治療。預防措施急性胰腺炎的治療方法禁食、補液、維持水電解質(zhì)酸堿平衡常規(guī)治療給予奧美拉唑抑制胃酸，奧曲肽、烏司他丁抑制胰酶分泌減少酶和胃酸分泌小劑量甲強龍（MPS）減輕炎癥反應抑制炎癥早期使用碳青霉烯類廣譜抗生素進行抗感染治療抗感染治療24.培