阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥培訓(xùn)課件

阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片類藥物

（以芬太尼、瑞芬太尼為代表）

異丙酚

咪唑安定21世紀(jì)新三類2阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥發(fā)明麻醉鎮(zhèn)痛藥之前的情況在使用麻醉劑之前，慘死在外科醫(yī)生刀下的人所經(jīng)受的痛苦無(wú)可名狀由于手術(shù)時(shí)病人十分痛苦，休克極多，迫使手術(shù)向快速方向發(fā)展。在這些快刀手中，最出名的是英國(guó)醫(yī)生羅伯特·李斯頓，他以手術(shù)奇快著稱，人稱“李斯頓飛刀”。3阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥“李斯頓飛刀”三個(gè)特別令人膽寒的病例在兩分半鐘內(nèi)切下患者的腿，但由于用力過(guò)猛，同時(shí)也切下了患者的睪丸；一名頸部潰爛的少年，由于李斯頓的過(guò)分自信而導(dǎo)致誤診，當(dāng)他用刀切開患部時(shí)，少年立即噴血不止而死；他還創(chuàng)造了一起歷史上惟一死亡率達(dá)３００％的手術(shù)紀(jì)錄：被他以神速切下腿部的患者翌日因感染死去（這在當(dāng)時(shí)相當(dāng)常見），他的助手則被他失手切斷手指，亦因感染而死去，另一個(gè)無(wú)辜受害者是在場(chǎng)觀摩手術(shù)的一位名醫(yī)，被他刺中兩腿間的要害，因恐懼而休克致死。

4阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥疼痛一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，伴有緊張、不安的主觀感覺，可引起生理功能紊亂，甚至休克。許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛。第一節(jié)概述5阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥部分抗抑郁藥（阿米替林）對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）6阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2001年，WHO統(tǒng)計(jì)：

中國(guó)人使用鎮(zhèn)痛藥的數(shù)量：占丹麥的1/100占美國(guó)的1/80人均用量是印度的1/8排名在143位，處于最不發(fā)達(dá)國(guó)家范圍。近年來(lái)我國(guó)阿片類藥物的使用量呈直線上升，這主要是麻醉醫(yī)師使用提升的數(shù)量。規(guī)律性地使用阿片類藥物是不容易成癮的（1/20000），

遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于社會(huì)自然成癮率！7阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于CNS，選擇性減輕或緩解疼痛，同時(shí)消除疼痛引起的情緒反應(yīng)。阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、哌替啶、芬太尼阿片受體激動(dòng)-阻斷藥：噴他佐辛阿片受體阻斷藥：納洛酮非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵8阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體阿片受體的發(fā)現(xiàn)：1973年，提出存在阿片受體1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)1993年，受體分子克隆成功1994年，克隆出孤兒受體ORL-R1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ9阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核——胃腸活動(dòng)10阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（阿片類）激動(dòng)阿片受體（與μ、δ、κ、σ親和力、活性不同），激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

提示：腦內(nèi)有阿片樣物質(zhì)—內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽）與受體結(jié)合，形成腦內(nèi)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。11阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥內(nèi)源性阿片肽腦內(nèi)近20種與阿片生物堿相似的肽類，enkephalin（腦啡肽）、β-endorphins（β-內(nèi)啡肽）、dynorphins（強(qiáng)啡肽）等，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽。亮啡肽強(qiáng)啡肽內(nèi)嗎啡肽未明確δκμσ

孤啡肽(FQ)——孤兒阿片受體結(jié)構(gòu)相似、但功能特性不同，與經(jīng)典阿片受體結(jié)合力很弱12阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體的功能阿片受體分型：

、

、

、

脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核——胃腸活動(dòng)13阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體的功能受體作用內(nèi)源性配基代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強(qiáng)啡肽噴他佐新

內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛丁丙諾啡

參與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用

亮啡肽？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、？噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、血壓升高14阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥作用機(jī)制阿片類藥物與腦內(nèi)不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽的作用。通過(guò)作用于CNS阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，干擾痛覺沖動(dòng)傳入中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（T/B/單核/巨噬細(xì)胞）內(nèi)阿片肽的釋放而產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛作用——新型外周鎮(zhèn)痛藥的研究方向。（不通過(guò)BBB,避免中樞不良反應(yīng)。）15阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元脊髓中間神經(jīng)元P物質(zhì)腦啡肽16阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥阿片（opium）一詞源于希臘文------意為“漿汁”，指罌粟果實(shí)漿汁的干燥物特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大反復(fù)應(yīng)用易成癮呼吸抑制需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理Narcotics木僵（拉丁語(yǔ)）Opium漿汁Morphine夢(mèng)神17阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡(jiǎn)史公元前古巴比倫人已知其精神作用4000年前古阿拉伯醫(yī)生已用其治病(止瀉藥)

后來(lái)由阿拉伯商人帶入東方1803年首次分離出morphine1874年合成二乙酰嗎啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙嗎啡18阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥圖片19阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥20阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥異喹啉類：?jiǎn)岱?、可待因→?zhèn)痛、鎮(zhèn)咳罌粟堿→松弛平滑肌,擴(kuò)張血管罌粟花與果實(shí)菲類：21阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥嗎啡morphine嗎啡是阿片中的主要生物堿成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙20多種生物堿中，僅嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值。基本骨架：氫化菲核

22阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥ⅠⅡⅢ23阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥體內(nèi)過(guò)程sc吸收不恒定；im吸收較好脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5～3.5h代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡糖醛酸具更強(qiáng)藥理活性,t1/2更長(zhǎng)可通過(guò)胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌24阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)消化道心血管系統(tǒng)25阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)

——與激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)鎮(zhèn)痛：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果＞間斷性銳痛對(duì)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果＞神經(jīng)性疼痛椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無(wú)意識(shí)消失，對(duì)視聽覺無(wú)影響26阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)靜、致欣快作用：消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)提高患者對(duì)疼痛的耐受力安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）

——與中腦腹側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核DA能神經(jīng)通路與阿片肽/受體系統(tǒng)互動(dòng)有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)27阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥抑制呼吸

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性（

2）

抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞激動(dòng)延腦呼吸中樞的阿片受體劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

嗎啡中毒致死的主要原因中樞神經(jīng)系統(tǒng)28阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他中樞作用縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一29阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥消化道止瀉，致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少中樞抑制，便意遲鈍使Oddi括約肌收縮，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程

30阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥31阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管，體位性低血壓

機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低能模擬缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，繼發(fā)性擴(kuò)張腦血管，引起顱內(nèi)壓增高32阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需合用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則）椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛33阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難——伴休克、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用34阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥35阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥3.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素4.麻醉前給藥、復(fù)合麻醉用藥芬太尼36阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓37阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2.耐受性、成癮性連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5d）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等甚至造成社會(huì)危害停藥6～10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36～48h最嚴(yán)重，5d大部分癥狀消失38阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2.耐受性、成癮性機(jī)制：與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)39阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥3.急性中毒：用量過(guò)大引起中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈

針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液40阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥禁忌癥新生兒、嬰兒禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦——對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程禁用于支氣管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用；膽絞痛者不能單獨(dú)使用診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛41阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine，度冷丁,dolantin）芬太尼（fentanyl）及其衍生物美沙酮二氫埃托啡42阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥哌替啶Pethidine,dolantin中樞神經(jīng)系統(tǒng):作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。少數(shù)患者有欣快感

——鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅2~4h成癮性較嗎啡慢而輕呼吸抑制作用較弱；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕有較弱阿托品樣作用，故無(wú)縮瞳作用43阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，因持續(xù)時(shí)間短，不易引起便秘，也無(wú)止瀉作用較少引起尿潴留可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑?。恢委熈坎划a(chǎn)生該效果不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，不延長(zhǎng)產(chǎn)程心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓抑制呼吸，導(dǎo)致CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高藥理作用44阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用哌替啶能通過(guò)胎盤，且新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制作用極敏感45阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難3.麻醉前給藥及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑46阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，心悸，呼吸抑制無(wú)便秘和尿潴留不縮瞳2.急性中毒偶爾出現(xiàn)阿托品樣癥狀：瞳孔散大、心動(dòng)過(guò)速、煩躁等中毒出現(xiàn)興奮癥狀時(shí)，納洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥類藥物解除3.久用可成癮4.禁忌癥同嗎啡47阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥哌替啶的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度僅為嗎啡的1/10，代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的清除半衰期長(zhǎng)，而且具有潛在的神經(jīng)毒性及腎毒性。哌替啶的中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)與用藥劑量及代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的血漿濃度相關(guān)。去甲哌替啶的止痛效能為哌替啶的1/2，神經(jīng)毒作用卻是哌替啶的2倍大劑量重復(fù)使用或連續(xù)輸注必然造成去甲哌替啶積聚，促使出現(xiàn)神經(jīng)中毒癥狀，如震顫、抽搐、肌陣攣和癲癇發(fā)作。世界衛(wèi)生組織已將哌替啶（杜冷?。┝袨?/p>

癌癥疼痛治療不推薦使用的藥物48阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被麻醉界譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥49阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥藥理作用鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1）衍生物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度持續(xù)時(shí)間芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3舒芬太尼5～102瑞芬太尼2～41/4(超短效)50阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)心肌收縮力－；BP－；芬太尼、舒芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗；小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應(yīng)——與孤束核及第Ⅸ、Ⅹ對(duì)腦神經(jīng)核阿片受體有關(guān)均可引起惡心、嘔吐；但無(wú)組胺釋放作用51阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥52阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥體內(nèi)過(guò)程53阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥芬太尼（fentanyl）脂溶性高，易通過(guò)血腦屏障，然后進(jìn)行再分布（尤其肌肉、脂肪組織）單次注射作用時(shí)間短暫（再分布），但消除半衰期較長(zhǎng)4.2h（反復(fù)注射易蓄積）注藥20～90min后，出現(xiàn)“第二較低峰值”——與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)（由胃壁、肺釋放入循環(huán)中）肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主，代謝產(chǎn)物無(wú)活性54阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥舒芬太尼(sufentanil)強(qiáng)效，起效快，作用持久——術(shù)中/后鎮(zhèn)痛脂溶性高（2倍），更易透過(guò)血腦屏障，蛋白結(jié)合率高，但分布容積小t1/2β短，但鎮(zhèn)痛強(qiáng)（5-10倍），作用時(shí)間長(zhǎng)；原因：

與阿片受體親和力強(qiáng)（7倍）代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性(與芬太尼相當(dāng))55阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿芬太尼(alfentanil)起效快，作用短暫，少蓄積與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結(jié)合率高，分布容積1/4，T1/2β=1/3～1/2?！俺绦ф?zhèn)痛藥”脂溶性低，但起效迅速（1min）原因：pKa6.8＜生理PH，在PH＝7.4時(shí)，85％呈非解離狀態(tài)，易于透過(guò)血腦屏障56阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥Remifentanil是芬太尼家族中的最新成員，由于其獨(dú)特的性能，被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥物。高效、速效、超短時(shí)效：起效迅速，作用時(shí)間短，消除迅速，連續(xù)輸注無(wú)蓄積作用芬太尼：1959年合成瑞芬太尼：1996年合成，2001年國(guó)產(chǎn)化，目前正在國(guó)內(nèi)推廣。瑞芬太尼（remifentanil）57阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)瑞芬太尼是純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，主要特點(diǎn)：效能比芬太尼強(qiáng)（2~4倍）作用時(shí)間比芬太尼短（1/4）維持時(shí)間短：分子結(jié)構(gòu)中設(shè)計(jì)性地引入了一個(gè)酯鍵，可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。

麻醉深度可根據(jù)手術(shù)的需要進(jìn)行快速調(diào)整清除率不依賴于肝腎功能無(wú)蓄積：靜脈輸注即時(shí)半衰期——始終在4min以內(nèi)58阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥59阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼在臨床的應(yīng)用TIVA（totalintravenousanesthesia，全靜脈麻醉）的重要組成藥物（包括誘導(dǎo)和維持）與異丙酚聯(lián)合非常滿意門診短小手術(shù)的麻醉輔助用藥瑞芬制劑內(nèi)有谷氨酸，不能椎管內(nèi)注射60阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼、丙泊酚使靜脈麻醉變得更加簡(jiǎn)單、安全、有效和舒適，已逐漸成為未來(lái)臨床麻醉的主流。61阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼與丙泊酚復(fù)合是麻醉“快通道”的理想選擇，麻醉中間斷靜脈注射非去極化肌松藥，可使病人獲得充分的鎮(zhèn)痛、良好的鎮(zhèn)靜和肌松作用。是目前較多麻醉醫(yī)生喜歡采用的一種麻醉維持方法。62阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥1、麻醉誘導(dǎo)瑞芬太尼的最佳誘導(dǎo)劑量為0.4~0.8ug/kg，丙泊酚的誘導(dǎo)劑量為1.5~2.5mg/kg。誘導(dǎo)后，心率出現(xiàn)與瑞芬太尼劑量相關(guān)性下降，可呈心動(dòng)過(guò)緩狀態(tài)，MAP下降的幅度與瑞芬太尼、丙泊酚的劑量相關(guān)性好。63阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2、氣管插管經(jīng)臨床觀察，瑞芬太尼誘導(dǎo)劑量0.4ug～0.6ug/(kg.min)，氣管插管時(shí)應(yīng)激反應(yīng)輕微，可使誘導(dǎo)后下降的心率和血壓上升至或稍超過(guò)誘導(dǎo)前水平。64阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥3、麻醉維持以瑞芬太尼和丙泊酚靜脈點(diǎn)滴或靜脈麻醉靶控輸注（TCI）進(jìn)行麻醉維持，麻醉深度與藥物相關(guān)性好，可控性強(qiáng)，生命體征平穩(wěn)，心律失常發(fā)生率少，是瑞芬太尼、丙泊酚全憑靜脈麻醉最大的特點(diǎn)。65阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥（1）靜脈連續(xù)輸注維持以0.0008%瑞芬太尼+0.1%丙泊酚連續(xù)靜脈滴注，滴注速度為瑞芬太尼0.2ug~0.3ug/(kg.min)，丙泊酚50ug~150ug/(kg.min)。66阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥（2）靶控輸注瑞芬太尼靶控濃度為4ng~6ng/ml、丙泊酚濃度為3ug/ml。67阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥4、麻醉知曉瑞芬太尼有強(qiáng)烈和確切的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)可產(chǎn)生一定鎮(zhèn)靜作用，丙泊酚鎮(zhèn)靜作用充分，可產(chǎn)生遺忘作用。68阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床觀察表明，采用瑞芬太尼、丙泊酚全憑靜脈麻醉，不用安定、咪唑安定等長(zhǎng)效鎮(zhèn)靜藥，術(shù)中知曉發(fā)生率與經(jīng)典的靜脈麻醉方式相比無(wú)顯著性差異。69阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼、丙泊酚的臨床應(yīng)用成功地?cái)[脫了只有苯二氮卓類藥物才能使病人產(chǎn)生遺忘作用的傳統(tǒng)觀念，使靜脈麻醉的理念得到了進(jìn)一步的更新。71阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用芬太尼——目前最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥芬、舒、阿——復(fù)合全麻的組成部分（尤其心血管手術(shù)）Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):氟芬合劑心血管手術(shù)麻醉——安全性好阿芬太尼—短效，適于靜脈滴注瑞芬太尼—消除迅速缺點(diǎn)：術(shù)后無(wú)鎮(zhèn)痛作用目前制劑含甘氨酸，不能用于椎管內(nèi)注射72阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、膽道括約肌痙攣等可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理反復(fù)注射出現(xiàn)延遲性呼吸抑制依賴性（輕）73阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥美沙酮methadone作用與嗎啡相似，口服與注射同樣有效鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)，耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮

二氫埃托啡dihydroetorphine我國(guó)生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效能最強(qiáng)，作用短成癮性強(qiáng)，已被淘汰74阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥對(duì)阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用主要激動(dòng)К受體，對(duì)δ受體也有一定的激動(dòng)作用與純粹的阿片受體激動(dòng)劑有一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安第三節(jié)阿片受體激動(dòng)－阻斷劑75阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體激動(dòng)—阻斷劑噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)可激動(dòng)

、

受體，但拮抗

受體鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用為其1/2可提高NA水平——加快心率、升高血壓可減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生用于慢性中度疼痛和麻醉前用藥76阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體激動(dòng)-阻斷劑丁丙諾啡buprenorphine鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡（25倍）達(dá)到一定劑量后，再增量反而使鎮(zhèn)痛作用減弱在使用其他阿片類藥物的基礎(chǔ)上，可誘發(fā)戒斷反應(yīng)成癮性輕用于中度至重度疼痛可用于戒毒較少用于麻醉77阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體激動(dòng)—阻斷劑布托啡諾butorphanol鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是噴他佐辛的20倍用于中度至重度疼痛、麻醉前給藥禁用于心肌梗死鎮(zhèn)痛（肺動(dòng)脈壓增高）納布啡nalbuphine鎮(zhèn)痛作用稍弱于嗎啡用于中度至重度疼痛(可用于心肌梗死和心絞痛的止痛)嗜睡、健忘78阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥第四節(jié)阿片受體阻斷藥納洛酮naloxone對(duì)4型阿片受體都有拮抗作用本身無(wú)藥理活性及毒性嗎啡中毒者，少量即可解除呼吸抑制t1/2短，持續(xù)45～90min，需多次給藥對(duì)嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷癥狀麻醉性鎮(zhèn)痛藥中毒的解救（拮抗殘余作用）用于急性酒精中毒的治療79阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥第四節(jié)阿片受體阻斷藥納曲酮naltrexone可口服用于戒毒治療納美芬nalmefene可口服或靜注用于術(shù)后阿片類藥物的呼吸抑制用于阿片類過(guò)量中毒的解救80阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥第五節(jié)非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥曲馬朵tramadol：機(jī)制：激動(dòng)阿片受體，但作用弱；抑制NA和5-HT再攝取鎮(zhèn)痛作用比嗎啡弱；無(wú)呼吸抑制、便秘等不良反應(yīng)對(duì)呼吸、循環(huán)影響?。ɡ夏耆撕秃粑兰膊≌哌m用）可透過(guò)胎盤；進(jìn)入乳汁長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致依賴性用于手術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期癌癥引起的疼痛體外碎石術(shù)的重要輔助用藥禁與單胺氧化酶抑制藥合用81阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥左旋四氫帕馬?。_通定）l-tetrahydropalmatine

鎮(zhèn)痛作用比哌替啶弱，比解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)，尚有明顯的鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)咳作用。毒性低，安全性大，無(wú)成癮性。用于慢性持續(xù)性鈍痛和內(nèi)臟疼痛對(duì)術(shù)后痛及癌痛效果差。非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥氟吡汀flupirtine鎮(zhèn)痛作用介于強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥和弱效鎮(zhèn)痛藥之間激活下行鎮(zhèn)痛調(diào)控系統(tǒng)NA的功能用于術(shù)后、外傷、燒傷等所致疼痛及牙痛82阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥本章重點(diǎn)內(nèi)容嗎啡的藥理作用、臨床用途及不良反應(yīng)阿片受體的分型度冷丁的藥理作用及臨床應(yīng)用芬太尼及其衍生物的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)83阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片類藥物

（以芬太尼、瑞芬太尼為代表）

異丙酚

咪唑安定21世紀(jì)新三類85阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥發(fā)明麻醉鎮(zhèn)痛藥之前的情況在使用麻醉劑之前，慘死在外科醫(yī)生刀下的人所經(jīng)受的痛苦無(wú)可名狀由于手術(shù)時(shí)病人十分痛苦，休克極多，迫使手術(shù)向快速方向發(fā)展。在這些快刀手中，最出名的是英國(guó)醫(yī)生羅伯特·李斯頓，他以手術(shù)奇快著稱，人稱“李斯頓飛刀”。86阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥“李斯頓飛刀”三個(gè)特別令人膽寒的病例在兩分半鐘內(nèi)切下患者的腿，但由于用力過(guò)猛，同時(shí)也切下了患者的睪丸；一名頸部潰爛的少年，由于李斯頓的過(guò)分自信而導(dǎo)致誤診，當(dāng)他用刀切開患部時(shí)，少年立即噴血不止而死；他還創(chuàng)造了一起歷史上惟一死亡率達(dá)３００％的手術(shù)紀(jì)錄：被他以神速切下腿部的患者翌日因感染死去（這在當(dāng)時(shí)相當(dāng)常見），他的助手則被他失手切斷手指，亦因感染而死去，另一個(gè)無(wú)辜受害者是在場(chǎng)觀摩手術(shù)的一位名醫(yī)，被他刺中兩腿間的要害，因恐懼而休克致死。

87阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥疼痛一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，伴有緊張、不安的主觀感覺，可引起生理功能紊亂，甚至休克。許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛。第一節(jié)概述88阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥部分抗抑郁藥（阿米替林）對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）89阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2001年，WHO統(tǒng)計(jì)：

中國(guó)人使用鎮(zhèn)痛藥的數(shù)量：占丹麥的1/100占美國(guó)的1/80人均用量是印度的1/8排名在143位，處于最不發(fā)達(dá)國(guó)家范圍。近年來(lái)我國(guó)阿片類藥物的使用量呈直線上升，這主要是麻醉醫(yī)師使用提升的數(shù)量。規(guī)律性地使用阿片類藥物是不容易成癮的（1/20000），

遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于社會(huì)自然成癮率！90阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于CNS，選擇性減輕或緩解疼痛，同時(shí)消除疼痛引起的情緒反應(yīng)。阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱取⑦咛驵?、芬太尼阿片受體激動(dòng)-阻斷藥：噴他佐辛阿片受體阻斷藥：納洛酮非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵91阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體阿片受體的發(fā)現(xiàn)：1973年，提出存在阿片受體1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)1993年，受體分子克隆成功1994年，克隆出孤兒受體ORL-R1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ92阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核——胃腸活動(dòng)93阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（阿片類）激動(dòng)阿片受體（與μ、δ、κ、σ親和力、活性不同），激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

提示：腦內(nèi)有阿片樣物質(zhì)—內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽）與受體結(jié)合，形成腦內(nèi)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。94阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥內(nèi)源性阿片肽腦內(nèi)近20種與阿片生物堿相似的肽類，enkephalin（腦啡肽）、β-endorphins（β-內(nèi)啡肽）、dynorphins（強(qiáng)啡肽）等，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽。亮啡肽強(qiáng)啡肽內(nèi)嗎啡肽未明確δκμσ

孤啡肽(FQ)——孤兒阿片受體結(jié)構(gòu)相似、但功能特性不同，與經(jīng)典阿片受體結(jié)合力很弱95阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體的功能阿片受體分型：

、

、

、

脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核——胃腸活動(dòng)96阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體的功能受體作用內(nèi)源性配基代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強(qiáng)啡肽噴他佐新

內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛丁丙諾啡

參與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用

亮啡肽？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、？噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、血壓升高97阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥作用機(jī)制阿片類藥物與腦內(nèi)不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽的作用。通過(guò)作用于CNS阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，干擾痛覺沖動(dòng)傳入中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（T/B/單核/巨噬細(xì)胞）內(nèi)阿片肽的釋放而產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛作用——新型外周鎮(zhèn)痛藥的研究方向。（不通過(guò)BBB,避免中樞不良反應(yīng)。）98阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元脊髓中間神經(jīng)元P物質(zhì)腦啡肽99阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥阿片（opium）一詞源于希臘文------意為“漿汁”，指罌粟果實(shí)漿汁的干燥物特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大反復(fù)應(yīng)用易成癮呼吸抑制需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理Narcotics木僵（拉丁語(yǔ)）Opium漿汁Morphine夢(mèng)神100阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡(jiǎn)史公元前古巴比倫人已知其精神作用4000年前古阿拉伯醫(yī)生已用其治病(止瀉藥)

后來(lái)由阿拉伯商人帶入東方1803年首次分離出morphine1874年合成二乙酰嗎啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙嗎啡101阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥圖片102阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥103阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥異喹啉類：?jiǎn)岱取⒖纱颉?zhèn)痛、鎮(zhèn)咳罌粟堿→松弛平滑肌,擴(kuò)張血管罌粟花與果實(shí)菲類：104阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥嗎啡morphine嗎啡是阿片中的主要生物堿成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙20多種生物堿中，僅嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值。基本骨架：氫化菲核

105阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥ⅠⅡⅢ106阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥體內(nèi)過(guò)程sc吸收不恒定；im吸收較好脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5～3.5h代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡糖醛酸具更強(qiáng)藥理活性,t1/2更長(zhǎng)可通過(guò)胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌107阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)消化道心血管系統(tǒng)108阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)

——與激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)鎮(zhèn)痛：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果＞間斷性銳痛對(duì)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果＞神經(jīng)性疼痛椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無(wú)意識(shí)消失，對(duì)視聽覺無(wú)影響109阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)靜、致欣快作用：消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)提高患者對(duì)疼痛的耐受力安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）

——與中腦腹側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核DA能神經(jīng)通路與阿片肽/受體系統(tǒng)互動(dòng)有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)110阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥抑制呼吸

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性（

2）

抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞激動(dòng)延腦呼吸中樞的阿片受體劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

嗎啡中毒致死的主要原因中樞神經(jīng)系統(tǒng)111阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他中樞作用縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一112阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥消化道止瀉，致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少中樞抑制，便意遲鈍使Oddi括約肌收縮，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程

113阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥114阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管，體位性低血壓

機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低能模擬缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，繼發(fā)性擴(kuò)張腦血管，引起顱內(nèi)壓增高115阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需合用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則）椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛116阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難——伴休克、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用117阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥118阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥3.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素4.麻醉前給藥、復(fù)合麻醉用藥芬太尼119阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓120阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2.耐受性、成癮性連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5d）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等甚至造成社會(huì)危害停藥6～10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36～48h最嚴(yán)重，5d大部分癥狀消失121阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2.耐受性、成癮性機(jī)制：與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)122阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥3.急性中毒：用量過(guò)大引起中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈

針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液123阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥禁忌癥新生兒、嬰兒禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦——對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程禁用于支氣管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用；膽絞痛者不能單獨(dú)使用診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛124阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine，度冷丁,dolantin）芬太尼（fentanyl）及其衍生物美沙酮二氫埃托啡125阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥哌替啶Pethidine,dolantin中樞神經(jīng)系統(tǒng):作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。少數(shù)患者有欣快感

——鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅2~4h成癮性較嗎啡慢而輕呼吸抑制作用較弱；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕有較弱阿托品樣作用，故無(wú)縮瞳作用126阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，因持續(xù)時(shí)間短，不易引起便秘，也無(wú)止瀉作用較少引起尿潴留可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌；治療量不產(chǎn)生該效果不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，不延長(zhǎng)產(chǎn)程心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓抑制呼吸，導(dǎo)致CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高藥理作用127阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用哌替啶能通過(guò)胎盤，且新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制作用極敏感128阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難3.麻醉前給藥及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑129阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，心悸，呼吸抑制無(wú)便秘和尿潴留不縮瞳2.急性中毒偶爾出現(xiàn)阿托品樣癥狀：瞳孔散大、心動(dòng)過(guò)速、煩躁等中毒出現(xiàn)興奮癥狀時(shí)，納洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥類藥物解除3.久用可成癮4.禁忌癥同嗎啡130阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥哌替啶的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度僅為嗎啡的1/10，代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的清除半衰期長(zhǎng)，而且具有潛在的神經(jīng)毒性及腎毒性。哌替啶的中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)與用藥劑量及代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的血漿濃度相關(guān)。去甲哌替啶的止痛效能為哌替啶的1/2，神經(jīng)毒作用卻是哌替啶的2倍大劑量重復(fù)使用或連續(xù)輸注必然造成去甲哌替啶積聚，促使出現(xiàn)神經(jīng)中毒癥狀，如震顫、抽搐、肌陣攣和癲癇發(fā)作。世界衛(wèi)生組織已將哌替啶（杜冷丁）列為

癌癥疼痛治療不推薦使用的藥物131阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被麻醉界譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥132阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥藥理作用鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1）衍生物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度持續(xù)時(shí)間芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3舒芬太尼5～102瑞芬太尼2～41/4(超短效)133阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)心肌收縮力－；BP－；芬太尼、舒芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗；小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應(yīng)——與孤束核及第Ⅸ、Ⅹ對(duì)腦神經(jīng)核阿片受體有關(guān)均可引起惡心、嘔吐；但無(wú)組胺釋放作用134阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥135阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥體內(nèi)過(guò)程136阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥芬太尼（fentanyl）脂溶性高，易通過(guò)血腦屏障，然后進(jìn)行再分布（尤其肌肉、脂肪組織）單次注射作用時(shí)間短暫（再分布），但消除半衰期較長(zhǎng)4.2h（反復(fù)注射易蓄積）注藥20～90min后，出現(xiàn)“第二較低峰值”——與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)（由胃壁、肺釋放入循環(huán)中）肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主，代謝產(chǎn)物無(wú)活性137阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥舒芬太尼(sufentanil)強(qiáng)效，起效快，作用持久——術(shù)中/后鎮(zhèn)痛脂溶性高（2倍），更易透過(guò)血腦屏障，蛋白結(jié)合率高，但分布容積小t1/2β短，但鎮(zhèn)痛強(qiáng)（5-10倍），作用時(shí)間長(zhǎng)；原因：

與阿片受體親和力強(qiáng)（7倍）代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性(與芬太尼相當(dāng))138阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿芬太尼(alfentanil)起效快，作用短暫，少蓄積與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結(jié)合率高，分布容積1/4，T1/2β=1/3～1/2?！俺绦ф?zhèn)痛藥”脂溶性低，但起效迅速（1min）原因：pKa6.8＜生理PH，在PH＝7.4時(shí)，85％呈非解離狀態(tài)，易于透過(guò)血腦屏障139阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥Remifentanil是芬太尼家族中的最新成員，由于其獨(dú)特的性能，被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥物。高效、速效、超短時(shí)效：起效迅速，作用時(shí)間短，消除迅速，連續(xù)輸注無(wú)蓄積作用芬太尼：1959年合成瑞芬太尼：1996年合成，2001年國(guó)產(chǎn)化，目前正在國(guó)內(nèi)推廣。瑞芬太尼（remifentanil）140阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)瑞芬太尼是純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，主要特點(diǎn)：效能比芬太尼強(qiáng)（2~4倍）作用時(shí)間比芬太尼短（1/4）維持時(shí)間短：分子結(jié)構(gòu)中設(shè)計(jì)性地引入了一個(gè)酯鍵，可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。

麻醉深度可根據(jù)手術(shù)的需要進(jìn)行快速調(diào)整清除率不依賴于肝腎功能無(wú)蓄積：靜脈輸注即時(shí)半衰期——始終在4min以內(nèi)141阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥142阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼在臨床的應(yīng)用TIVA（totalintravenousanesthesia，全靜脈麻醉）的重要組成藥物（包括誘導(dǎo)和維持）與異丙酚聯(lián)合非常滿意門診短小手術(shù)的麻醉輔助用藥瑞芬制劑內(nèi)有谷氨酸，不能椎管內(nèi)注射143阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼、丙泊酚使靜脈麻醉變得更加簡(jiǎn)單、安全、有效和舒適，已逐漸成為未來(lái)臨床麻醉的主流。144阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥瑞芬太尼與丙泊酚復(fù)合是麻醉“快通道”的理想選擇，麻醉中間斷靜脈注射非去極化肌松藥，可使病人獲得充分的鎮(zhèn)痛、良好的鎮(zhèn)靜和肌松作用。是目前較多麻醉醫(yī)生喜歡采用的一種麻醉維持方法。145阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥1、麻醉誘導(dǎo)瑞芬太尼的最佳誘導(dǎo)劑量為0.4~0.8ug/kg，丙泊酚的誘導(dǎo)劑量為1.5~2.5mg/kg。誘導(dǎo)后，心率出現(xiàn)與瑞芬太尼劑量相關(guān)性下降，可呈心動(dòng)過(guò)緩狀態(tài)，MAP下降的幅度與瑞芬太尼、丙泊酚的劑量相關(guān)性好。146阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥2、氣管插管經(jīng)臨床觀察，瑞芬太尼誘導(dǎo)劑量0.4ug～0.6ug/(kg.min)，氣管插管時(shí)應(yīng)激反應(yīng)輕微，可使誘導(dǎo)后下降的心率和血壓上升至或稍超過(guò)誘導(dǎo)前水平。147阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥3、麻醉維持以瑞芬太尼