帕金森病病例分享大連市中心醫(yī)院王翠

帕金森病藥物治療

病歷分享大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王翠

病例計(jì)X,女，59歲，退休教師。隱匿發(fā)病患者于2003年出現(xiàn)動(dòng)作慢，雙手做事笨拙，無肢體震顫。于2006年1月在當(dāng)?shù)卦\斷為帕金森病，開始服用美多巴，劑量由125mg，每日3次，后逐漸自行增加至每日8次。2010年3月23日就診，除運(yùn)動(dòng)癥狀外尚有明顯的情緒低落，睡眠質(zhì)量差，早醒，夜尿增多。當(dāng)時(shí)查體:表情少，雙側(cè)肌張力齒輪樣增高，以右側(cè)為重。站立需輔助，行走步伐小，緩慢，雙手的快復(fù)動(dòng)作減慢。無明顯異動(dòng)表現(xiàn)。

病例總結(jié)：運(yùn)動(dòng)波動(dòng)-劑末現(xiàn)象，開期接近3小時(shí)。

H-Y分級(jí)：開期3級(jí)，關(guān)期4級(jí)。診斷：1）帕金森?。ㄉ賱?dòng)強(qiáng)直型）2）抑郁狀態(tài)治療：給予COMT抑制劑-柯丹，0.1（半片）日3次，與美多巴同服，根據(jù)療效減少美多巴服藥1次-2次。

病例

2011年4月13日復(fù)診：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，開期4小時(shí)，減少了1次美多巴用藥。治療：金剛烷胺0.1bid，百優(yōu)解20mgqd,可再繼續(xù)減少美多巴1次。2011年5月13日復(fù)診：再度好轉(zhuǎn)，開期可達(dá)6小時(shí)，非運(yùn)動(dòng)癥狀也好轉(zhuǎn)。目前用藥：

用藥藥物12345美多巴125125125125125珂丹100100100金剛烷胺100100百優(yōu)解20結(jié)果感受:對于服用左旋多巴類藥物有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD病人,添加COMT抑制劑可明顯改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。COMT抑制劑的應(yīng)用可減少左旋多巴類藥物的劑量。本例美多巴4片降低為2.5片。關(guān)于帕金森病的背景資料左旋多巴:左旋多巴的貢獻(xiàn)強(qiáng)直、震顫、少動(dòng)有效--帕金森病的主要治療藥物延長病人的壽命對左旋多巴治療有限的癥狀姿勢,言語,憂郁,植物神經(jīng),癡呆7Definition

LDtreatmentafterhoneymoon疾病進(jìn)展(蜜月期過后),左旋多巴治療療效衰退,逐漸出現(xiàn)一系列并發(fā)癥;并發(fā)癥包括:劑末現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動(dòng)癥,僵住現(xiàn)象等。8平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低癥狀控制時(shí)間縮短運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床癥狀控制較差“開”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān)早期PD中期PD晚期PD良好的癥狀控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制欠佳隨時(shí)間變化對左旋多巴的反應(yīng)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的病因（Fluctations）

胃酸增加、藥物及飲食改變黑質(zhì)神經(jīng)原貯備多巴胺能力喪失紋狀體受體敏感性變化左旋多巴的使用、服用時(shí)間、總服藥劑量患者年齡

10癥狀波動(dòng)劑末現(xiàn)象（wearing-off）開關(guān)現(xiàn)象（on-off）DefinitionofWearing-off目前對2004年的定義認(rèn)知度較高。12Diagnosisdifficulty不能早期發(fā)現(xiàn)劑末現(xiàn)象,影響PD患者的治療優(yōu)化。難以實(shí)時(shí)觀察未引起足夠重視醫(yī)生缺少充分認(rèn)識(shí)沒有診斷工具患者需要更貼近臨床操作的篩查診斷工具,來盡早診出劑末現(xiàn)象。13

WO的發(fā)生率WO是PD患者常見的并發(fā)癥;病程增加,出現(xiàn)WO的患者數(shù)也增加。Ref:1.TheParkinsonStudyGroup.NEnglJMe.2004.2..HauserRA,etal.MovDisord.2009.3.StacyM,etal.MovDisord.2005.4.AhlskogJE,etal.MovDisord.2001.5.HauserRA,etal.ArchNeurol.20066.ParkinsonStudyGroup.AnnNeurol.1996.14受體前機(jī)制：存活的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺釋放的能力下降腦貯備能力下降血漿中左旋多巴水平下降,緩沖能力下降受體后機(jī)制短的半衰期致脈沖刺激紋狀體多巴胺受體，使受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境導(dǎo)致基因表達(dá)和神經(jīng)元的點(diǎn)燃下調(diào)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)波動(dòng)

疾病進(jìn)展劑末現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制ObesoJA,OlanowW,LevodopamotorcomplicationsinParkinson’sdisease.TrendsNeurosci2000;23NuttJG,StocchiF.Continuousdopamine-receptorstimulationinadvancedParkinson’sdisease.TrendaNeurosci2000;23OlanowWC,SchapiraAHV,Continuousdopamine-receptorstimulationinearlyParkinson’sdisease.TrendaNeurosci2000;23BrotchieJM.Theneuronalmechanismunderlyinglevodopa-induceddyskinesiasinParkion’sdisease.ANNNeurol2000;47CDS理念——持續(xù)多巴胺能刺激優(yōu)化左旋多巴？

－增加左旋多巴劑量不能實(shí)現(xiàn)CDSAdaptedfromH?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16):S87左旋多巴/卡比多巴;

100/25mg;

4次/天,3.5hr給藥間隔(n=10)

左旋多巴/卡比多巴;

150/37.5mg;

4次/天,3.5hr給藥間隔(n=10)時(shí)間(hours)平均血漿左旋多巴濃度(ng/mL)0268101214160500100015002000402468101214160500100015002000優(yōu)化左旋多巴？

－增加左旋多巴給藥次數(shù)不能實(shí)現(xiàn)CDS時(shí)間(hours)平均血漿左旋多巴濃度(ng/mL(ng/mL)AdaptedfromH?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006左旋多巴/卡比多巴;

100/25mg;

4次/天,3.5hr給藥間隔(n=10)

左旋多巴/卡比多巴;

100/25mg;

5次/天,3hr給藥間隔(n=10)

優(yōu)化左旋多巴？

控釋左旋多巴吸收不穩(wěn)定，未能改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥Figureadaptedfrom1Kolleretal.Neurology1999;53(5):1012;Stocchi.ExpertOpinPharmacother2006;7(10):1399Plasmalevodopa

concentration(ng/mL)200mgTime(hours)1917151311972000150010005000Trough左旋多巴治療5年后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的比例比例Treatment25201550ImmediatereleaseControlledrelease1021.820.6p=NSNS=non-significant因?yàn)椴灰?guī)律的吸收而導(dǎo)致“開”期延遲L-Dopa更為持續(xù)和接近生理特性的釋放可產(chǎn)生類似于生理性多巴胺刺激的效果研究表明：多巴胺能藥物如果以更持續(xù)的方式給藥能夠逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥慢性輸注阿樸嗎啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，與口服標(biāo)準(zhǔn)劑型的左旋多巴相比，皮下持續(xù)注射利舒脲能夠顯著減少“關(guān)”期和運(yùn)動(dòng)障礙如何做到CDS中國帕金森病治療指南（第二版）調(diào)整蛋白飲食增加復(fù)方左旋多巴的次數(shù)換用復(fù)方左旋多巴控釋(C級(jí)證據(jù)；B級(jí)證據(jù))加用COMT抑制劑（A級(jí)證據(jù)）或MAO-B抑制劑（A級(jí)證據(jù)；C級(jí)證據(jù)）癥狀波動(dòng)的處理原則加用DR激動(dòng)劑（B級(jí)證據(jù)；C級(jí)證據(jù)）換用復(fù)方左旋多巴水溶劑手術(shù)治療（C級(jí)證據(jù)）優(yōu)化左旋多巴？

加用COMT抑制劑：更有效、持續(xù)、平穩(wěn)的多巴胺能刺激EntacaponeinthetreatmentofParkinson'sdisease

Randomised,controlledtrialshaveshownthatinpatientswithPDwhohavemotorfluctuations,theadditionoftheCOMT-inhibitorentacaponeresultsinanimprovementinmotorfluctuations,particularlyofthe"wearing-off"type,withabout1.0-1.7hmoreon-timeandlessoff-timeperday,reducedrequiredlevodopadose,modestimprovementinmotoranddisabilityscores(meantotalunifiedPDratingscale[UPDRS]scoresofabout4.5),andinsomebutnotallstudiesimprovementofhealth-relatedqualityoflife[HRQOL]scores.

SchragA.LancetNeurol.2005Jun;4(6):366-70.珂丹的臨床療效：改善震顫

并有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀PooledUPDRSsubscoresoftremor(UPDRSitem16),靜止性震顫(20),姿勢性震顫

(21)Brooks,2005P<0.0500.511.522.533.5左旋多巴/DDCI/恩他卡朋傳統(tǒng)左旋多巴/安慰劑基線治療6個(gè)月一項(xiàng)為期六個(gè)月的隨機(jī),雙盲,對照研究NOMECOMT研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組(n=86)相比,加用珂丹后(n=85)患者的UPDRS日常生活能力和運(yùn)動(dòng)評分均有改善珂丹的臨床療效：顯著延長“開”期

并顯著改善生活質(zhì)量在四項(xiàng)研究中均顯示”開”期延長

與基線時(shí)相比,”開”期最多延長1.7小時(shí)

PDQ-8各項(xiàng)評分均優(yōu)于對照組

其中問題3,6和8改善明顯,有顯著差異珂丹的臨床療效：劑末現(xiàn)象早期使用，獲益更多

延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥對未治療的早期患者首選恩托卡朋-左旋多巴-卡比多巴復(fù)合制劑有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生

OlanowCWetl.Neurology,2004,62中國帕金森病治療指南（第二版）

結(jié)論COMT抑制劑的應(yīng)用可減少任何時(shí)期左旋多巴類藥物的劑量。早期PD病人可以首選復(fù)方左旋多巴+COMT；對于服用左旋多巴類藥物有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的中期、晚期PD病人,添加COMT抑制劑可明顯改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。1、字體安裝與設(shè)置如果您對PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)