采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法

(19)中華人民共和國國家知識產權局(12)發(fā)明專利說明書(10)申請公布號CN106279031A

(43)申請公布日2017.01.04(21)申請?zhí)朇N201610642241.5(22)申請日2016.08.08(71)申請人河北冀衡(集團)藥業(yè)有限公司地址053000河北省衡水市建設北大街368號(72)發(fā)明人蔡頌公杜文峰張志強魏晶磊徐亞威馬勝義王燕楠姚靜莊士千劉曉云(74)專利代理機構北京五洲洋和知識產權代理事務所(普通合伙)代理人劉春成(51)Int.CI C07D231/48權利要求說明書說明書幅圖(54)發(fā)明名稱 采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法(57)摘要 本發(fā)明公開了一種采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法。該方法包括以下步驟：MAA結晶的制備步驟：向MAA油中加入水，混合后依次經靜置、結晶、離心，分別得到MAA結晶和母液；縮合反應步驟：將所述MAA結晶、與甲醛、焦亞硫酸鈉進行縮合反應，生成安乃近料液；后處理步驟：將所述安乃近料液依次進行降溫結晶、離心和干燥，從而得到符合COS標準的安乃近。本發(fā)明方法生產COS標準安乃近一次成功率為95％，產量每月能達到25?30噸，成本比現(xiàn)有方法節(jié)省約2800元/噸。法律狀態(tài)法律狀態(tài)公告日法律狀態(tài)信息法律狀態(tài)

權利要求說明書1.一種采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法,其特征在于,包括以下步驟:

MAA結晶的制備步驟:向MAA油中加入水,混合后依次經靜置、結晶、離心,分別得到MAA結晶和母液;

縮合反應步驟:將所述MAA結晶、與甲醛、焦亞硫酸鈉進行縮合反應,生成安乃近料液;

后處理步驟:將所述安乃近料液依次進行降溫結晶、離心和干燥,從而得到符合COS標準的安乃近。

2.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述MAA油與水的重量比為1:0.4-0.5。

3.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述結晶具體如下:將靜置后的MAA油和純化水的混合物抽入結晶罐,然后加熱結晶罐,再將結晶罐降溫,以使MAA結晶。

4.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于,所述靜置是在60-75°C條件下靜置30-60min;所述抽入結晶罐是通過預熱后的MAA抽油管將靜置后的MAA油和水的混合物抽至所述結晶罐內;優(yōu)選地,所述預熱后的MAA抽油管具有60-70°C;所述加熱結晶罐是將所述結晶罐加熱到60°C以上,優(yōu)選地,通過蒸汽將所述結晶罐加熱到60-75°C;所述結晶罐降溫是將所述結晶罐降溫至20°C以下,優(yōu)選所述結晶罐降溫至15-20°C。

5.根據(jù)權利要求3或4所述的方法,其特征在于,所述結晶罐包括:

結晶罐體,上部設有物料進口閥,底部設有物料出口閥,內部設有攪拌裝置;

夾套,緊貼所述結晶罐體的外壁,通過向所述夾套內通入蒸汽、鹽水或循環(huán)水來控制所述結晶罐體內的溫度;

蒸汽進入閥,設置于向所述夾套供給蒸汽的管路上,用于控制蒸汽進入夾套的速度;

乏汽排出閥,設置于自所述夾套中排出乏汽的管路上,用于控制乏汽排出所述夾套的速度;

進鹽水閥,設置于向所述夾套供給鹽水的管路上,用于控制鹽水進入夾套的速度;

回鹽水閥,設置于自所述夾套中排出鹽水的管路上,用于控制鹽水排出所述夾套的速度;

6.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于,所述結晶罐降溫依次包括如下步驟:

步驟一,開啟攪拌裝置,轉速為25-30轉/分,所述攪拌裝置的工作狀態(tài)一直持續(xù)到結晶罐內物料出料完畢;

步驟二,將加熱后的結晶罐自然降溫110min-130min,在所述自然降溫的過程中,物料進口閥、物料出口閥、蒸汽進入閥、乏汽排出閥、進鹽水閥、回鹽水閥均處于關閉狀態(tài);

步驟三,自然降溫后打開所述回鹽水閥,同時將所述進鹽水閥開啟20-40度即小開進鹽水閥,當所述結晶罐降溫至45-55°C時,將所述進鹽水閥開啟50-70度即中開進鹽水閥,當所述結晶罐降溫至35-45°C時,將所述進鹽水閥開啟80-90度即大開進鹽水閥,直至結晶罐降溫至15-20°C。

7.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述離心是將降溫后的結晶罐中的物料進行離心,直到離心機中排出的母液為零時停止離心;優(yōu)選地,離心時間為20-25min。

8.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述母液返回至MAA油制備過程的相應工序中套用;優(yōu)選地,所述母液返回至MAA油制備過程的脫色工序中套用。

9.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于,在所述縮合反應步驟中,先將所述MAA結晶投入縮合罐,然后按照每千克MAA結晶加入1.6-1.8L酒精的比例向所述縮合罐中加入酒精,再將所述縮合罐升溫至70-80°C,待所述縮合罐中MAA結晶溶解后加入焦亞硫酸鈉和甲醛進行縮合反應,其中,所述MAA結晶的純量、甲醛、焦亞硫酸鈉的質量比為1:0.13-0.15:0.44-0.46;優(yōu)選地,所述酒精中乙醇含量在95wt%以上。

10.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征在于,在所述后處理步驟中,所述降溫結晶是指對縮合反應完畢后得到的安乃近料液的降溫結晶,具體如下:先自然降溫至65-75°C,然后采用循環(huán)水降溫至25-35°C;所述干燥的具體參數(shù)如下:進口溫度148-165°C,出口溫度60-80°C,時間為5.5-6小時。

說明書<p>技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域,特別涉及一種采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法。

背景技術

安乃近,常見處方醫(yī)保藥品,其化學名為[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽,結構式如式I所示,分子式:C₁₃H₁₆N₃NaO₄S,分子量:333.34,易溶于水,解熱、鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快而強。主要用于退熱,亦用于治療急性關節(jié)炎、頭痛、風濕性痛、牙痛及肌肉痛等疾病。

目前工業(yè)上生產安乃近的方法是以吡唑酮為起始原料,制得安替比林,安替比林經過亞硝化、還原、水解、中和制得4-氨基安替比林,4-氨基安替比林經甲?；频?-甲酰氨基安替比林,4-甲酰氨基安替比林經甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林(即MAA油),4-甲氨基安替比林與甲醛、亞硫酸鈉縮合制得安乃近。

近十幾年來,中國無論在安乃近的生產還是出口方面均呈現(xiàn)迅猛快速發(fā)展趨勢,持續(xù)多年出口量過萬噸,每年出口數(shù)量超過全年總生產量一半以上。隨著安乃近出口量持續(xù)增加,其銷售價格呈現(xiàn)平穩(wěn)上升的趨勢,效益提高的同時也帶動了國內相關生產企業(yè)的積極性。隨著市場競爭的發(fā)展,高標準尤其是COS標準安乃近的需求逐漸增多。歐盟COS標準在含量和雜質要求方面更嚴格,這就要求我們改變現(xiàn)有的生產方法,生產出純度更高(即折干品含量為99.0%~101.0%),雜質更少(即其他任何檢測到的未知雜質≤0.05%),顏色更白(即性狀為白色或幾乎白色結晶性粉末)的安乃近原料藥,以符合COS標準。現(xiàn)有方法COS安乃近的生產是采用生產得到的含量92wt%以上MAA油直接進行縮合反應,反應后的粗產物經精制結晶、濕品重溶和干燥得到成品,安乃近濕品重溶法,從產品干燥包裝前一工序精制工序進行入手,將安乃近精制工段甩料完畢得到的安乃近濕精品重新投入縮合罐中用酒精進行第二次溶解,加入活性炭脫色,以降低安乃近濕品中包裹的雜質,此方法雖然也能生產出符合要求的COS產品,但是此方法操作繁瑣、工時較長、勞動強度大,產品合格率約40%左右,較低,且成品的一次成功率偏低、生產成本偏高,因此急需提高COS安乃近成品的一次成功率、降低生產成本并擴大COS安乃近的產量。

發(fā)明內容

為了解決現(xiàn)有工藝的缺陷,本發(fā)明的目的在于提供了一種采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法。該方法生產COS成品的一次成功率高,COS安乃近產量高,降低了生產成本。

本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的:

一種采用水溶法得到的MAA結晶生產COS安乃近的方法,包括以下步驟:

MAA結晶的制備步驟:向MAA油中加入水,混合后依次經靜置、結晶、離心,分別得到MAA結晶和母液;

縮合反應步驟:將所述MAA結晶、與甲醛、焦亞硫酸鈉進行縮合反應,生成安乃近料液;

后處理步驟:將所述安乃近料液依次進行降溫結晶、離心和干燥,從而得到符合COS標準的安乃近。

本發(fā)明方法中所述MAA結晶的制備步驟實質上是采用純化水來對MAA油進行除雜處理,從而達到純化MAA油的目的。一方面,利用MAA和氨基安替比林AA(造成COS標注安乃近中的雜質E不合格的重要因素)在水中溶解度的差別,達到分離氨基安替比林AA的目的;另一方面,采用純化水重結晶還能除去無機鹽等一些水溶性雜質;所以使用純化水對MAA油進行提純能較好地實現(xiàn)雜質與MAA的分離。同時,相比于采用酒精對MAA油進行除雜處理,采用純化水更加安全。如果采用酒精,MAA結晶的制備步驟中就會產生含有酒精的母液,酒精屬于易燃易爆的化學品,MAA生產工段中有脫水的環(huán)節(jié),所以這種母液不能在MAA生產工段中套用,又由于其母液中含有大量的雜質,所以也不是很適合在縮合工段套用,如果在縮合工段套用還需要繁雜的純化工序,而且純化的效果也不好。因此,綜合考慮,本發(fā)明采用純化水來對MAA油進行除雜處理。

本發(fā)明方法的MAA結晶的制備步驟中,制備得到的MAA結晶含量≥85wt%(比如85%、85.5%、86%、86.5%、87%、87.5%、88%、88.5%),大部分含量在87-88wt%之間,結晶率在88%左右,結晶顆粒小,顏色白,采用該MAA結晶生產的成品安乃近的COS一次成功率95%,成品收率70%,成品含量合格,雜質檢測項未知雜質含量低,一般在0.035wt%以下,比色好。

本發(fā)明方法的MAA結晶的制備步驟中,所述MAA油即4-甲氨基安替比林是安乃近生產過程中的一個中間體,具有如下性質:棕紅色油狀液體,難溶于水,易溶于酒精、有機溶劑,具有弱堿性,并且極易結晶,可以采用本領域常規(guī)方法制備,比如4-甲酰氨基安替比林FAA經甲基化、水解、一次中和、脫色、二次中和、脫水制得4-甲氨基安替比林(即MAA油),MAA油的含量一般在92wt%以上。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述MAA油與水的重量比為1:(0.4-0.5)(比如:1:0.4、1:0.42、1:0.44、1:0.45、1:0.47、1:0.48、1:0.49)。此步驟中,水用量過少,MAA結晶中雜質含量高,除雜效果不好,從而造成安乃近成品雜質含量高,不符合COS標準;水用量過多,會造成成品安乃近的收率過低,成本升高。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述結晶具體如下:將靜置后的MAA油和純化水的混合物抽入結晶罐,然后加熱結晶罐,再將結晶罐降溫,以使MAA結晶。

更優(yōu)選地,所述靜置是在60-75°C(比如61°C、63°C、65°C、68°C、71°C、73°C、74°C)條件下靜置30-60min(比如31min、35min、40min、48min、52min、55min、58min)。在此溫度下完成靜置可以避免MAA結晶。靜置可以在外部帶有夾套的不銹鋼槽中完成,以便于靜置溫度的控制,當然也可以選用別的材質和加熱方式進行靜置。此處的靜置可以讓MAA油中包裹的雜質更好地和MAA油分離并溶解到水中。

更優(yōu)選地,所述抽入結晶罐是通過預熱后的MAA抽油管將靜置后的MAA油和水的混合物抽至所述結晶罐內。進一步地,所述預熱后的MAA抽油管具有60-70°C(比如61°C、63°C、65°C、68°C、70°C)。預熱抽油管的目的就是防止管道內的物料結晶后堵塞管道,抽取MAA油和水的混合物可以采用負壓抽吸。

更優(yōu)選地,所述加熱結晶罐是將所述結晶罐加熱到60°C以上(比如61°C、63°C、65°C、68°C、70°C、72°C、73°C、74°C、75°C、77°C、79°C),進一步地,通過蒸汽將所述結晶罐加熱到60-75°C。當MAA油和純化水的混合物進入結晶罐后,溫度會有所降低,會有一小部分在罐壁上結晶,這時就需要把物料重新加熱使罐壁上的結晶溶解,并且罐體內的物料全部都處于溶解的狀態(tài)后,再進行降溫結晶的工作,這樣有利于物料結晶晶型的穩(wěn)定和物料的均一性。

更優(yōu)選地,所述結晶罐降溫是將所述結晶罐降溫至20°C以下(物料在20°C左右已完全結晶)(比如20°C、19°C、18°C、16°C或15°C),優(yōu)選所述結晶罐降溫至15-20°C,進一步地,所述結晶罐包括:結晶罐體,上部設有物料進口閥,底部設有物料出口閥,內部設有攪拌裝置;夾套,緊貼所述結晶罐體的外壁,通過向所述夾套內通入蒸汽、鹽水或循環(huán)水來控制所述結晶罐體內的溫度;蒸汽進入閥,設置于向所述夾套供給蒸汽的管路上,用于控制蒸汽進入夾套的速度;乏汽排出閥,設置于自所述夾套中排出乏汽的管路上,用于控制乏汽排出所述夾套的速度;進鹽水閥,設置于向所述夾套供給鹽水的管路上,用于控制鹽水進入夾套的速度;回鹽水閥,設置于自所述夾套中排出鹽水的管路上,用于控制鹽水排出所述夾套的速度;所述結晶罐降溫依次包括如下步驟:

步驟一,開啟攪拌裝置,轉速為25-30轉/分(比如26轉/分、27轉/分、28轉/分、29轉/分、30轉/分),所述攪拌裝置的工作狀態(tài)一直持續(xù)到結晶罐內物料出料完畢;

步驟二,將加熱后的結晶罐自然降溫110min-130min(比如112min、115min、120min、125min、128min),在所述自然降溫的過程中,物料進口閥、物料出口閥、蒸汽進入閥、乏汽排出閥、進鹽水閥、回鹽水閥均處于關閉狀態(tài);

步驟三,自然降溫后打開所述回鹽水閥,同時將所述進鹽水閥開啟20-40度(即小開進鹽水閥),當所述結晶罐降溫至45-55°C(比如46°C、48°C、50°C、52°C、53°C、54°C)時,將所述進鹽水閥開啟50-70度(即中開進鹽水閥),當所述結晶罐降溫至35-45°C(比如36°C、38°C、40°C、42°C、43°C、44°C)時,將所述進鹽水閥開啟80-90度(即大開進鹽水閥),直至結晶罐降溫至15-20°C(比如16°C、17°C、18°C、19°C)。

采用上述方法進行降溫得到的MAA結晶晶型穩(wěn)定、均勻、MAA結晶的結晶率穩(wěn)定且效率高,適合生產;本發(fā)明的結晶罐降溫也可以采用自然冷卻的方法進行降溫,其也可以得到的較好的結晶,但是時間太長,效率低,不適合生產;而如果降溫全程均快速冷卻,則得到的晶型外觀不規(guī)則、晶型大小不一、不均勻,MAA結晶的結晶率也不穩(wěn)定。

以上所用閥門可以是球閥。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述離心是將降溫后的結晶罐中的物料進行離心,直到離心機中排出的母液為零時停止離心。更優(yōu)選地,離心時間為20-25min(比如21min、22min、23min、24min、25min)。

一般情況下,離心后計MAA結晶重量,按30kg/件將其包裝,MAA結晶含量≥85%(MAA結晶的含量是通過本領域常用的化學滴定法得到,MAA結晶含量比如為85%、85.5%、86%、86.5%、87%、87.5%、88%、88.5%、89%、89.5%或90%)。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述MAA結晶的制備步驟中,所述母液返回至MAA油制備過程的相應工序中套用;更優(yōu)選地,所述母液返回至MAA油制備過程的脫色工序中套用。

母液全部通過管道返回MAA崗位脫色工序套用,進行脫色處理除去母液中的膠體雜質。因為母液中含有一定的雜質,在脫色工序套用能用活性炭吸附去除一部分雜質,經過大量研究,發(fā)現(xiàn)在工序的前面去除雜質會比工序的后面去除雜質帶入成品中的雜質會更少。MAA油的生產包括以下過程:FAA(甲酰胺基安替比林甲化、水解、一次中和、脫色、二次中和、脫水、MAA油。脫色工序就是投入活性炭對一次中和后的物料進行脫色除雜處理的工序,母液的回用的最佳方法是將母液整批進入生產普通安乃近(即非COS標準的安乃近)的MAA制備的脫色工序套用。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述縮合反應步驟中,先將所述MAA結晶投入縮合罐,然后按照每千克MAA結晶加入1.6-1.8L(比如1.61L、1.65L、1.7L、1.75L、1.79L)酒精的比例向所述縮合罐中加入酒精,再將所述縮合罐升溫至70-80°C(比如71°C、72°C、75°C、77°C、79°C),待所述縮合罐中MAA結晶溶解后加入焦亞硫酸鈉和甲醛進行縮合反應,其中,所述MAA結晶的純量(即MAA結晶總量×MAA結晶含量)、甲醛、焦亞硫酸鈉的質量比為1:(0.13-0.15):(0.44-0.46);優(yōu)選地,所述酒精是市售的食用酒精,乙醇含量要求在95wt%以上(比如95wt%、95.5wt%、96wt%、96.5wt%、97wt%)。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述后處理步驟中,所述降溫結晶是指對縮合反應完畢后得到的安乃近料液的降溫結晶,更優(yōu)選地,所述降溫結晶具體如下:先自然降溫至65-75°C(比如66°C、67°C、68°C、70°C、72°C、73°C、74°C),然后采用循環(huán)水降溫至25-35°C(比如26°C、27°C、28°C、29°C、31°C、32°C、34°C)。

在上述方法中,作為一種優(yōu)選實施方式,在所述后處理步驟中,所述干燥的具體參數(shù)如下:進口溫度148-165°C(比如149°C、150°C、155°C、160°C、164°C),出口溫度60-80°C(比如61°C、65°C、70°C、75°C、79°C),時間為5.5-6h(比如5.6h、5.7h、5.8h、5.9h)。

本發(fā)明相比現(xiàn)有技術具有以下有益效果:

本發(fā)明方法得到的安乃近符合COS標準、增加了COS成品的一次成功率、擴大了COS安乃近的產量、降低了生產成本。在現(xiàn)有的方法中,直接將MAA工序得到的MAA油用于縮合反應,然后通過對安乃近料液進行多次純化得到符合COS標準的安乃近成品,現(xiàn)有方法生產COS標準的安乃近的一次成功率為40%以下,成品收率低,產量為每月10噸,而本發(fā)明方法生產COS安乃近的一次成功率為95%以上,產量每月能達到25-30噸,成本比現(xiàn)有方法節(jié)省約2800元/噸。另外本發(fā)明方法成品收率可達到70%以上,成品含量合格,雜質檢測項未知雜質低,一般在0.035%以下,比色好。

附圖說明

圖1是本發(fā)明結晶罐的示意圖,其中,1、結晶罐體;11、物料進口閥;12、物料出口閥;13、攪拌裝置;2、夾套;21、蒸汽進入閥;22、乏汽排出閥;23、進鹽水閥;24、回鹽水閥;25、壓縮閥;26、壓力表。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例對本發(fā)明的COS標準安乃近的生產方法進行說明。應理解,這些實施例僅用于解釋本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。對外應理解,在閱讀了本發(fā)明的內容之后,本領域技術人員對本發(fā)明作各種改動或修改,這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

本發(fā)明使用的結晶罐和縮合罐是本領域常用的兩種設備,均在罐體外部設有夾套,以對罐體內部的物質進行升溫、保溫或降溫的工作,夾套對兩種罐的溫度控制原理相同,下面簡單地介紹一下本發(fā)明使用的結晶罐結構,參見圖1,所述結晶罐包括:結晶罐體1,上部設有物料進口閥11,用于控制物料的進入,底部設有物料出口閥12,用于控制物料的排出,內部設有攪拌裝置13,用于攪拌混合結晶罐內的物料;夾套2,緊貼結晶罐體1的外壁,通過向夾套2內通入蒸汽、鹽水或循環(huán)水來控制結晶罐體1內的溫度;蒸汽進入閥21,設置于向夾套2供給蒸汽的管路上,用于控制蒸汽進入夾套2的速度;乏汽排出閥22,設置于自夾套2中排出乏汽的管路上,用于控制乏汽排出夾套2的速度;進鹽水閥23,設置于向夾套2供給鹽水的管路上,用于控制鹽水進入夾套2的速度;回鹽水閥24,設置于自夾套2中排出鹽水的管路上,用于控制鹽水排出夾套2的速度;壓縮閥25和壓力表26,設置于與夾套2連通的管路上,通過壓力表26的顯示觀察夾套2內的壓力并通過壓縮閥25調節(jié)夾套2內的壓力。

以下實施例中使用的MAA油的制備方法如下:

4-甲酰氨基安替比林FAA甲基化:在甲基化罐內加入900L水,投入750kgFAA,開啟攪拌,加入600kg硫酸二甲酯,同時不斷降溫,當罐內溫度達到10°C時加入液堿,測PH值在9左右時,甲基化合格。

水解:將甲基化合格的料液打入水解罐中,開啟攪拌,加入890kg硫酸,開蒸汽,溫度控制在135-145°C時保溫4小時,完畢后測水解率,水解率達到98%以上視為合格,合格后放入一次中和罐。

一次中和:開啟一次中和罐排風和攪拌,加入700L一次水,開蒸汽升溫至80°C,然后加入氨水中和,中和至PH值為2.0-2.5停止加氨水,用比重計測得MAA油比重在1.19-1.22之間(測比重的目的是為了使MAA油能順利從母液中分離出來提供參考依據(jù))。

脫色:一次中和完畢后,在一次中和罐內加入30kg活性炭,保持溫度80-90°C,保溫1小時。

二次中和:脫色結束后將料液經過過濾器壓入二次中和罐中,用一次水調節(jié)比重,當比重在1.23左右,通入液氨調節(jié)酸度,保持溫度在70-90°C,PH值達7.2-7.5時停止中和,靜置分層。

脫水:分離母液后,MAA油經抽濾罐抽至脫水罐內,開蒸汽、真空進行脫水操作,脫水溫度不高于95°C,時間約1小時,制得4-甲氨基安替比林(即MAA油),MAA油的含量為92wt%。

以下實施例中使用的酒精為市售的酒精,乙醇含量為95wt%。

實施例1

MAA結晶的制備:將MAA油加入外部設有夾套的MAA油儲槽中,然后按照MAA油與水的重量比為1:0.4的量向MAA油儲槽內加入純化水,微開蒸汽將MAA油儲槽的溫度控制在70°C左右(防止MAA結晶)靜置30分鐘;開真空,采用負壓抽吸的方式通過預熱至65°C左右的MAA抽油管抽取MAA油儲槽的上層溶液進入結晶罐中;然后開啟結晶罐上的蒸汽進入閥21,將結晶罐內物料回溫至65°C,檢查結晶罐上各閥門開關是否正確(其他各閥門應處于關閉狀態(tài)),乏汽排出閥22此時應處于關閉狀態(tài);之后開攪拌裝置開始攪拌,轉速為27轉/分,直到結晶罐內的物料全部排出才停止攪拌;將結晶罐自然降溫2小時;之后打開回鹽水閥24,小開進鹽水閥23(即將進鹽水閥23開啟30度)對結晶罐進行降溫,降溫至50°C時,中開鹽水閥23(即將進鹽水閥23開啟60度)進行降溫,降溫至40°C時,大開鹽水閥23(即將進鹽水閥23開啟90度)將結晶罐降溫至20°C,準備離心操作;將結晶罐內物料放入離心機內離心,觀察設置于離心機上的母液管道中流出的母液量幾乎為零時,停止離心機將MAA結晶取出,按照30kg/件進行包裝用于縮合工序,取樣化驗,得到的MAA結晶含量為85.60wt%。

縮合精制步驟:將MAA結晶投入縮合罐內,按照1kgMAA結晶加入1.6L酒精量向縮合罐中加入市售的95wt%酒精,然后將縮合罐升溫至75°C使MAA結晶溶解,再按照MAA結晶純量(MAA結晶量*85.60wt%)、甲醛、焦亞硫酸鈉的質量比為1:0.14:0.45的量向縮合罐中進行縮合反應,反應完畢后將安乃近料液壓入結晶罐中,自然降溫至65°C,打開循環(huán)水閥門進行降溫,降溫至25-35°C時,關閉循環(huán)水閥門,準備離心。將安乃近濕品投入氣流干燥機中,進口溫度152°C,出口溫度68°C,干燥5.5小時,得到安乃近成品。安乃近含量99.5%,雜質E(≤0.15%)為0.13%,未知雜質(≤0.05%)為0.032%,符合COS標準。成品收率為72%。

多批次生產得到的統(tǒng)計結果顯示,按照實施例1工藝方法生產COS標準安乃近,一次成功率為96%,即進行100批次生產可成功制備COS標準安乃近96次。

實施例2

MAA結晶的制備:將MAA油加入外部設有夾套的MAA油儲槽中,然后按照MAA油與水的重量比為1:0.45的量向MAA油儲槽內加入純化水,微開蒸汽將MAA油儲槽的溫度控制在70°C左右(防止MAA結晶)靜置40分鐘;開真空,采用負壓抽吸的方式通過預熱至65°C左右的MAA抽油管抽取MAA油儲槽的上層溶液進入結晶罐中;然后開啟結晶罐上的蒸汽進入閥21,將結晶罐內物料回溫至65°C,檢查結晶罐上各閥門開關是否正確(其他各閥門應處于關閉狀態(tài)),乏汽排出閥22此時應處于關閉狀態(tài);之后開攪拌裝置開始攪拌,轉速為27轉/分,直到結晶罐內的物料全部排出才停止攪拌;將結晶罐自然降溫2小時10分鐘;之后打開回鹽水閥24,小開進鹽水閥23(即將進鹽水閥23開啟30度)對結晶罐