抗抑郁藥治療的不良反應(yīng)及應(yīng)對策略

抗抑郁藥治療的不良反應(yīng)

重要內(nèi)容抗抑郁藥治療的常見不良反應(yīng)：1、與抗抑郁藥物不良反應(yīng)有關(guān)的受體2、各類抗抑郁藥不一樣的受體藥理學(xué)特性幾種嚴(yán)重的抗抑郁藥治療所致的不良反應(yīng)綜合征：1、抗抑郁藥的撤藥綜合征2、抗抑郁藥的5-羥色胺綜合征3、抗抑郁藥的藥物互相作用4、抗抑郁藥治療有關(guān)的性功能障礙5、抗抑郁藥治療所致的體重增長6、抗抑郁藥治療的心血管不良反應(yīng)

抗抑郁藥DA再攝取克制H1阻斷ACH阻斷Alpha1阻斷Alpha2阻斷5-HT2激動5-HT3激動5-HT再攝取克制NE再攝取克制精神運(yùn)動激活精神病鎮(zhèn)靜／困倦體重增長視物模糊口干便秘竇速尿儲留記憶障礙陰莖異常勃起體位低血壓頭暈反射性竇速口干尿儲留震顫胃腸道功能紊亂激活效應(yīng)惡心性功能障礙激活副作用RichelsonECurrentPsychiatricTherapy1993;232-239一、與抗抑郁藥物不良反應(yīng)有關(guān)的受體二、各類抗抑郁藥不一樣的受體藥理學(xué)特性

1）三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）1、阻斷H1受體導(dǎo)致困倦、嗜睡、體重增長；2、阻斷M1受體導(dǎo)致視物模糊、口干、便秘、竇速、尿儲留、記憶障礙；3、阻斷NRI受體可引起焦急、激越、失眠、坐立不安等癥狀；StahlSM,EssentialPsychopharmacology()2）5-羥色胺再攝取克制劑（5-SSRIs）StahlSM,EssentialPsychopharmacology()

StahlSM,EssentialPsychopharmacology()

5-羥色胺再攝取克制劑（SSRIs）

1、克制5-HT2c受體可減少食欲和減少攝食，導(dǎo)致焦急增長；2、5-HT2激活時與失眠、焦急/激動不安和性功能障礙有關(guān)；5-HT3激活時與惡心、嘔吐、頭痛有關(guān)。3、克制NRI與引起焦急、激越、失眠、坐立不安等癥狀有關(guān)，4、克制2D6和3A4：明顯影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥物互相作用；StahlSM,EssentialPsychopharmacology()1、克制m-Ach受體：長期作用可引起過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害、與酒精明顯互相作用的也許機(jī)制；2、克制CYP2D6明顯影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥物互相作用；3、克制NOS（一氧化氮合成酶）受體：損害性功能、尤其是勃起功能、有助于動脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成；

StahlSM,EssentialPsychopharmacology()克制CYP3A4和1A2影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥物互相作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology()西酞普蘭和舍曲林對肝臟P450酶的影響較少，與其他藥物合并使用時，發(fā)生藥物互相作用的也許性較少；臨床上SSRIs所致的其他不良反應(yīng)較少，耐受性、可接受性良好。但5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)仍較常見。StahlSM,EssentialPsychopharmacology()3）5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取克制劑

（SNRIs）

StahlSM,EssentialPsychopharmacology()

SNRIs的代表藥物：文拉法新、度洛西汀此類藥物對M1、H1、ɑ1受體作用輕微，故抗膽堿能、鎮(zhèn)靜、體位低血壓等癥狀較輕；重要副作用為5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)；3%的患者可有輕度血壓增高（舒張壓上升1-7.5mmHg）；少數(shù)病人轉(zhuǎn)氨酶和血清膽固醇升高；精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京，7014）去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑

（NɑSSA）代表藥米氮平與TCA和SSRIs比較，藥理學(xué)方面的優(yōu)勢是對5-HT2和5-HT3受體沒有激活作用，防止了5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)；對H1-受體親和力較高，有鎮(zhèn)靜、倦睡作用、食欲增長和體重增長等副作用。精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京，7015）去甲腎上腺素與多巴胺再攝取克制（NDRI）代表藥安非他酮，其藥理學(xué)特性是無明顯的5-HT再攝取克制作用，故無SSRIs類藥物的不良反應(yīng)；與SSRIs相比，安非他酮導(dǎo)致性功能障礙發(fā)生率低，鎮(zhèn)靜作用較少，很少有體重增長和撤藥反應(yīng)；其療效與其他抗抑郁藥物相稱，可用于戒煙、注意缺損多動障礙（ADHD）的治療，對肥胖也有療效；安非他酮具有良好的耐受性。但臨床研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，臨床調(diào)查成果發(fā)現(xiàn)，每日劑量低于450mg，癲癇發(fā)生風(fēng)險很低。精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京，701

6）非單胺能（褪黑激素能）抗抑郁藥

阿戈美拉汀

阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激動劑和互補(bǔ)性5-羥色胺2c（5-HT2c)拮抗劑作用而發(fā)揮抗抑郁作用。

晝夜生物節(jié)律的再同步化抗抑郁劑的特性同步化作用機(jī)制抗焦急特性改善睡眠質(zhì)量和模式保持性功能MT1/MT2激動5-HT2c拮抗

＋

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阿戈美拉汀抗抑郁機(jī)制阿戈美拉汀抗抑郁機(jī)制

阿戈美拉汀的和耐受性不良反應(yīng)與其他抗抑郁藥相比具有良好的耐受性，不良反應(yīng)與安慰劑近似，不影響體重和性功能，無撤藥綜合征；在臨床研究中顯示頭暈是唯一較安慰劑有明顯差異的副作用；第一種月內(nèi)出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的單純性、可逆性的升高，總體發(fā)生率為1.1%，劑量治療時防止性檢查肝功能，隨即6周、12周及6個月后定期復(fù)查。阿戈美拉汀禁用于肝功能受損患者。

抗抑郁藥所致的不良反應(yīng)綜合征

諸多作用于中樞的藥物（包括抗抑郁藥物，尤其是TCAs）在用藥數(shù)周或更長時間后會出現(xiàn)大腦的適應(yīng)性變化（如受體的下調(diào)或上調(diào)），若停藥過快大腦來不及重新恢復(fù)平衡，就會出現(xiàn)撤藥癥狀。重要是膽堿能活動過度或反跳。半衰期短的藥物更輕易出現(xiàn)撤藥癥狀，程度也也許更為嚴(yán)重。氟西汀半衰期較長，尤其是其活性代謝物的半衰期較長，其衰減過程緩慢不輕易出現(xiàn)撤藥癥狀。帕羅西汀半衰期較短、無活性代謝產(chǎn)物，忽然或迅速減藥輕易引起撤藥反應(yīng)。1、抗抑郁藥的撤藥綜合征精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京撤藥反應(yīng)的重要臨床體現(xiàn)睡眠障礙、易醒、惡夢；心情波動或不穩(wěn)定，焦急、激惹或輕躁狂；胃腸道不適；運(yùn)動障礙如抽動。多在末次服藥12-48小時后出現(xiàn)，可持續(xù)2周之久。精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京抗抑郁藥撤藥綜合征的臨床體現(xiàn)

F

Flu-likesymptoms感冒樣癥狀

I

Insomnia失眠

N

Nausea惡心

I

Imbalance平衡失調(diào)

S

SensoryDisturbance感覺障礙

H

Hyperarousal(agitation)喚醒過渡(激越)BerberMetal,JClinPsych199859-5ReesalR.TheCanadianJournalofDiagnosis,Nov1999

中氟伏沙明高帕羅西汀文拉法辛TCAsMAOIs

米氮平抗抑郁劑引起撤藥綜合征的風(fēng)險低西酞普蘭氟西汀舍曲林丁氨苯丙酮

撤藥綜合征的處理原則要點(diǎn)是提高防止撤藥反應(yīng)發(fā)生的意識；嚴(yán)格堅(jiān)持單一用藥的原則，不草率同步聯(lián)合多種抗抑郁藥、抗精神病藥治療；要停用品有強(qiáng)力克制M1、H1受體的抗抑郁藥，或停用聯(lián)合服用兩種或兩種以上抗抑郁藥和多種精神藥物時，必須遵照首先逐一、緩慢減量、然后停藥的原則，一般須在2-4周或更長時間內(nèi)才可完全停藥；一旦出現(xiàn)撤藥癥狀時，以立即進(jìn)行對癥處理；加強(qiáng)軀體監(jiān)護(hù)和支持性治療。精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京5-羥色胺綜合征是一種中毒性5-羥色胺能亢進(jìn)狀態(tài)，是5-羥色胺能藥物和單胺氧化酶克制劑類藥物合用的經(jīng)典成果；可見于單種SSRIs；以同用2種5-HT能藥多見，如氟西汀和MAOIs，氯米帕明與5-羥色胺酸同用，也有鋰鹽和SSRIs引起的5-HT綜合征個案匯報。重要體現(xiàn)是精神狀態(tài)變化，煩躁不安、激越，震顫、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、顏面潮紅、多汗、心動過速、寒戰(zhàn)、嘔腹瀉和運(yùn)動失調(diào)；病情進(jìn)展可出現(xiàn)高熱，呼吸困難、抽搐、酸中毒性橫紋肌溶解，繼發(fā)球蛋白尿腎衰竭，心血管休克和死亡。2、抗抑郁藥所致的5-羥色胺綜合征精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京；精神科綜合征/王祖承主編—上海：醫(yī)科大學(xué)出版社，1999.12月

5-羥色胺綜合征的癥狀特點(diǎn)（1）5-羥色胺前體色氨酸（L-Trp）與單胺氧化酶克制劑（MAOIs）聯(lián)用（合并或不合并鋰鹽）是產(chǎn)生5-羥色胺綜合征最常見的原因；氟西汀與MAOIs或Lrp合用是第二種和第三種最常引起5-羥色胺綜合癥有關(guān)的藥物聯(lián)用；MAOIs不能緊接在服用氟西汀、氯米帕明、氟伏沙明、帕羅西汀之后服用。只有在至少停用5周后才可使用MAOIs；精神科綜合征/王祖承主編—上海：醫(yī)科大學(xué)出版社，1999.12月

5-羥色胺綜合征的癥狀特點(diǎn)（2）有報道，服用溴隱亭治療帕金森病時聯(lián)用左旋多巴出現(xiàn)類似5-羥色胺綜合癥的“中毒性腦病綜合癥”，體現(xiàn)寒戰(zhàn)、肌陣攣、反射亢進(jìn)、震顫、出汗、焦急、腹瀉、體溫和血壓增高心動過速等癥狀；丁螺環(huán)酮是一種5-HT1A受體激動劑，多巴胺能效應(yīng)較弱。有報道用藥后出現(xiàn)完全或部分5-羥色胺綜合癥；麻醉藥哌替啶、右美沙芬能制止神經(jīng)元內(nèi)5-羥色胺再攝取，與MAOIs聯(lián)用也可引起5-羥色胺綜合癥；有報道，噴他佐辛100mg合用氟西汀40mg，30分鐘后出現(xiàn)頭暈、焦急、惡心、上肢感覺異常、出汗、顏面潮紅、共濟(jì)失調(diào)、震顫及高血壓等癥狀，也許是5-羥色胺能興奮所致。精神科綜合征/王祖承主編—上海：醫(yī)科大學(xué)出版社，1999.12月

5-羥色胺綜合征的診斷在原用藥治療中合并或加用一種5-羥色胺能藥物時，至少出現(xiàn)下列臨床癥狀3種時：精神癥狀變化（意識模糊、輕躁狂）；激越、肌陣攣、反射亢進(jìn)、出汗、寒戰(zhàn)、震顫、腹瀉、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)熱；排除其他病因（如感染、代謝性疾病、精神活性物質(zhì)濫用或撤藥反應(yīng)）在上述癥狀和體征出現(xiàn)前，沒有開始使用某種抗精神病藥物或增長劑量。精神科綜合征/王祖承主編—上海：醫(yī)科大學(xué)出版社，1999.12月

5-羥色胺綜合征的治療（1）停用合并的有關(guān)藥物（如L-Trp），5-羥色胺綜合征?？稍?4小時內(nèi)自行緩和，同步應(yīng)采用支持療法和對癥處理；動物試驗(yàn)提醒，治療前使用5-羥色胺耗竭或5-羥色胺受體阻斷劑能防止5-羥色胺綜合征的發(fā)生。治療中應(yīng)用特異性5-羥色胺受體阻斷劑極為重要，由于5-羥色胺2拮抗劑不能阻斷此綜合征；Sandyk使用非特異性5-羥色胺拮抗劑美西麥角治療5-羥色胺綜合征獲得成功；另有報道，非特異性5-羥色胺受體拮抗劑賽庚啶在動物模型中能阻斷此綜合征；精神科綜合征/王祖承主編—上海：醫(yī)科大學(xué)出版社，1999.12月

5-羥色胺綜合征的治療（2）Β受體阻滯劑能阻斷5-羥色胺受體，并克制L-Trp和反苯環(huán)丙胺引起的5-羥色胺綜合癥；普萘洛爾是一種5-羥色胺1受體拮抗劑，Cuze用普萘洛爾治療一例異卡波肼、L-Trp和鋰鹽和用所致的5-羥色胺綜合征獲得成功；如上述措施療效不佳，可考慮用美西麥角和普萘洛爾做輔助治療。精神科綜合征/王祖承主編—上海：醫(yī)科大學(xué)出版社，1999.12月3、抗抑郁藥的藥物互相作用

多數(shù)藥物的互相作用可以是藥效學(xué)的，也可以是藥代學(xué)的，諸多互相作用從性質(zhì)上是多原因的，也許波及藥效學(xué)，也波及藥代學(xué)。藥物互相作用波及兩種藥物同步作用于一種受體位點(diǎn)，引起疊加協(xié)同或拮抗作用。精神病學(xué)/沈漁屯主編--4版北京

臨床最重要的四個CYP450酶CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4個藥酶;上述4種CYP占藥物代謝的約90%;;CYP3A4約占60%CYP2D6約占30%,是大部分抗抑郁劑的重要代謝酶個體差異范圍一般為4~40倍;僅CYP2D6在歐洲人群中就有48種，等位基因已發(fā)現(xiàn)53個;JClinpharmacol;40:930~9383、抗抑郁藥的藥物互相作用舍曲林文拉法辛西酞普蘭艾司西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4?????+++?++++++++?+++??????+++?????+++++?????+++?Noorminimaleffect(<20%)**+Mildeffect(20%-50%)**++Moderateeffect(50%-150%)**+++Substantialeffect(>150%)**

**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時，增長后者血漿濃度水平的比例％

常用SSRIs對P450酶的影響強(qiáng)效酶克制劑輕易引起其他藥物藥代動力學(xué)的變化，增長DDI的潛在風(fēng)險SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner

某一抗抑郁藥物克制P450同工酶的種類越多，合并用藥時，發(fā)生DDI的也許性越大；參與代謝某一抑郁藥物的同工酶越單一，發(fā)生DDI的也許性越大；參與代謝某一抑郁藥物的同工酶越多，發(fā)生DDI的也許性越??；

重要提醒4、抗抑郁藥治療有關(guān)的性功能障礙抗抑郁藥物導(dǎo)致性功能障礙重要是藥物克制一氧化氮合成酶（NOS）、5-HT2和Alpha1被阻斷所致；經(jīng)典藥物分別有：帕羅西汀、部分SSRIs和曲唑酮?？挂钟羲幹委熡嘘P(guān)性功能障礙發(fā)生率SerrettiA,etal.JClinPsychopharmacol;29:259-66.性功能障礙發(fā)生率明顯高于安慰劑的藥物：舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀、丙咪嗪、苯乙肼、度洛西汀、艾司西酞普蘭和氟伏沙明（80.3%-25.8%）性功能障礙發(fā)生率與安慰劑無明顯差異的藥物：米氮平、安非他酮、萘法唑酮、阿米庚酸、阿戈美拉汀和嗎氯貝胺該項(xiàng)薈萃分析評估了截至7月刊登的有關(guān)抗抑郁藥與性功能障礙的研究，分析治療前無性功能障礙患者在治療中性功能障礙的總體發(fā)生率摘自SerrettiA,etal.01020304050氟西汀帕羅西汀文拉法辛舍曲林20234213Keller-Ashtonetal(1997)a對性欲，性覺醒和性高潮障礙的綜合研究功能障礙的

比率a(%)四種抗抑郁藥對性功能的影響（NOS）

改善抗抑郁藥所致性功能障礙的藥物米氮平、安非他酮、萘法唑酮、阿米庚酸、阿戈美拉汀和嗎氯貝胺、瑞波西汀和丁螺環(huán)酮能有效防止原用抗抑郁藥物引發(fā)的性功能障礙。近年來也有采用抗抑郁藥聯(lián)合西地那非（萬艾可）進(jìn)行治療而獲得短暫療效的嘗試。與萬艾可的作用機(jī)制恰好相反5、抗抑郁藥治療所致的體重增長常引起患者體重增長的抗抑郁藥重要是：TCAs、MAOIs和米氮平；其中米氮平的重要不良反應(yīng)是：嗜睡、食欲增強(qiáng)、體重增長和口干。研究還發(fā)現(xiàn)，體重明顯增長與低BMI和合并用藥明顯有關(guān)體重增長與基線BMI及合并用藥有關(guān)SuJA,etal,ChangGungMedJ;29:154-61.體重增長與與否使用過抗抑郁藥有關(guān)在米氮平和SSRIs組中，未使用過抗抑郁藥的患者體重增長較治療前有明顯差異，而使用過的患者無此差異體重變化（kg）*******相比基線，*P<0.01，**P=0.167,***P=0.514SuJA,etal,ChangGungMedJ;29:154-61.將47例抑郁患者分為NaSSA組和SSRIs組，對二組的體重進(jìn)行24周的監(jiān)測

米氮平與SSRI對患者體重的影響比較SuJA,etal,ChangGungMedJ;29:154-61.體重（kg）

P=0.089

P=0.148

P=0.624米氮平治療引起患者體重增長與SSRIs相比無明顯差異將47例抑郁患者分為NaSSA組和SSRIs組，對二組的體重進(jìn)行24周的監(jiān)測米氮平治療的體重增長具有時間效應(yīng)米氮平組在維持治療期體重增長趨于穩(wěn)定，稍高于安慰劑組，但無記錄學(xué)明顯差異若體重增長在急性期不明顯，長期治療時體重不會明顯增長ThaseME,etal.JClinPsychiatry;62:782-788.體重增長的處理方略SuJA,etal,ChangGungMedJ;29:154-61;ThaseME,etal.JClinPsychiatry;62:782-788;APA().PRACTICEGUIDELINEFORTHETreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder評估處理（APA2010）體重增加在開始治療前應(yīng)告知患者體重增加的可能，特別是低BMI和同時使用其他藥物治療者如果體重增加在急性期不是問題，那么也不太可能在長期治療時成為問題鼓勵鍛煉獲得營養(yǎng)師指導(dǎo)如果換藥則考慮使用仲胺類（如果需要TCA治療）或其他體重問題較少的藥物."

6、抗抑郁藥的心血管不良反應(yīng)（1）

無心臟疾病的成年患者TCAs治療會引起直立性低血壓，但不會引起缺血性心臟傳導(dǎo)阻滯；對原有心臟傳導(dǎo)延遲的患者TCAs也許引起心臟傳導(dǎo)阻滯；對缺血性心臟病的患者持續(xù)應(yīng)用TCAs會增長心臟承擔(dān)和減少心率變異性，增長猝死的也許性；12歲如下小朋友服用TCAs輕易引起猝死（也許是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)或心率變異型減少所致）；心律失常是TCAs過量引起死亡的最常見原因；

精神藥理學(xué)/江開達(dá)主編。-北京：人民衛(wèi)生出版社，.5

6、抗抑郁藥的心血管不良反應(yīng)（2）

新型抗抑郁藥與TCAs相比，心血管方面的不良反應(yīng)相對較少；文拉法新度和洛西汀分別可引起血壓（尤其是臥位舒張壓）增高和輕微血壓增高，不推薦用于高血壓或邊緣高血壓者；艾司西酞普蘭等對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力的抗抑郁藥會增長卒中發(fā)作的風(fēng)險；帕羅西汀克制NOS增長動脈粥樣硬化和血管血栓形成的風(fēng)險。WuCS,WangSC,ChengYC,GauSS。AmJPsychiatry；168：511-521.精神藥理學(xué)/江開達(dá)主編。-北京：人民衛(wèi)生出版社，.5

目前，對心血管疾病和抑郁癥共病的關(guān)注越來越高：20世紀(jì)90年代初以來，研究報導(dǎo)住院的冠心病(CAD)患者合并重性抑郁的發(fā)病率在17%和27%之間1多數(shù)研究顯示抑郁癥對于心血管病的預(yù)后會導(dǎo)致負(fù)面影響不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死而住院的患者中，合并抑郁癥的患者死于心臟病的風(fēng)險升高幾乎兩倍21.JAMA;297:367-3792.L.T.vanZyletal.JThrombThrombolysisJan6、抑郁癥與心血管不良反應(yīng)（3）

卒中是死亡的第二大原因；抗抑郁藥物對腦血管的影響備受關(guān)注；越來越多的證據(jù)表明，抗抑郁藥（尤其是選擇性5-羥色胺再攝取克制劑）也許誘發(fā)出血并發(fā)癥和大腦動脈血管收縮；抗抑郁藥對腦血管作用的風(fēng)險-收益仍然不清晰；

6、抗抑郁藥的心血管不良反應(yīng)（4）WuCS,WangSC,ChengYC,GauSS。AmJPsychiatry；168：511-521.

抗抑郁藥使腦卒中的風(fēng)險提高48%，風(fēng)險提高的幅度高親和力的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體克制劑不小于低、中親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)體克制劑；抗抑郁藥使用