Rd方案治療的優(yōu)化與增強

Rd方案治療的優(yōu)化與增強瑞復美（來那度胺）作用機制瑞復美：新一代的免疫調節(jié)藥物瑞復美是新一代的免疫調節(jié)藥物（通常稱之為IMiD?

化合物1）與化療不同，來那度胺具有雙重作用機制1,2:直接導致腫瘤細胞死亡的腫瘤殺傷作用將腫瘤控制在緩解狀態(tài)的免疫調節(jié)作用瑞復美2013年1月在中國獲批，與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者31.Chanan-KhanA,etal.JClinOncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.NNHOOONH2來那度胺來那度胺雙重作用機制：腫瘤殺傷和免疫調節(jié)瑞復美（來那度胺）時間降低腫瘤負荷3,5,11,16-17改善免疫功能和腫瘤殺傷作用8-9,11,13阻滯細胞周期2-4誘導腫瘤抑制基因表達2-3誘導腫瘤細胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T細胞,NK細胞及

NKT細胞7-9提高NK細胞介導的腫瘤殺傷作用10-13提高機體對疫苗的反應15改善體液免疫14阻斷基質細胞對MM細胞支持1腫瘤負荷aa

根據(jù)骨髓漿細胞比例、M蛋白水平、

2微球蛋白濃度或LDH濃度來估計腫瘤負荷.17DC,樹突細胞;NK,自然殺傷細胞.沙利度胺來那度胺作用強度EC50（mM）腫瘤殺傷作用1（抑制MM.1S細胞株生長）>1000.1-1.0免疫調節(jié)作用2（提高IL-2濃度）>1000.15抗血管生成作用30.11.0來那度胺腫瘤殺傷作用可直接殺傷腫瘤細胞，強度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫調節(jié)作用可使腫瘤處于持續(xù)緩解，免疫調節(jié)強度比沙利度胺提高近700倍來那度胺的腫瘤殺傷和免疫調節(jié)作用是沙利度胺的近千倍NOOOONHNNHOOONH21.HideshimaT,etal.Blood.2000;96:2943-2950.

2.CorralLG,etal.JImmunol.1999;163:380-386.

3.LuL,etal.MicrovascularRes.2009;77:78-86.Rd方案：來那度胺激活骨髓瘤細胞中caspase級聯(lián)反應——地塞米松可協(xié)同增強這一作用MM細胞系時間（h）來那度胺Dex

聯(lián)合治療KARPAS-620243,8,9-3a,8a,9a483,8,93,83,8,9KMS-12-BM243,8,983483,83,83,8NCI-H92924---48-3,83a,8aLP-124---48--3aU266B1248--48--3a,9aJJN-324-3,8,93,8,948-3,8,93a,8a,9aRPMI-82262489848--3最小來那度胺敏感度最大a協(xié)同聯(lián)合治療。Len+Dex，來那度胺，地塞米松；MM，多發(fā)性骨髓瘤。GandhiAK,etal.CurrCancerDrugTargets.2010;10:155-167.Rd方案優(yōu)化：足劑量持續(xù)治療持續(xù)瑞復美治療可使患者獲得更長OS*患者因PD以外的其他原因中斷治療1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]回顧性單中心分析，67例RRMM患者2

PD，疾病進展。MM-009/MM-010匯總數(shù)據(jù)的亞組分析10203050701040602550751000生存比例（%）20.5個月Len>12個月（n=45）Len<12個月和AE*（n=22）p=0.00342.9個月p=0.05941008060402000102030405060患者比例（%）時間（月）患者持續(xù)治療(n=174)患者中斷治療*(n=38)50.9個月35.0個月時間（月）瑞復美治療持續(xù)時間與起始劑量顯著相關2009年7月至2010年9月間，UKTCS項目納入患者進行前瞻性分析1286例既往≥2種治療隨后接受LEN治療的RRMM患者數(shù)據(jù)可用中位年齡：69歲(23-91)<65歲：35%；≥65to<75歲：40%；≥75歲：25%較長治療時間顯著與以下方面相關：LEN較高起始劑量（P<0.0001）多變量分析顯示，治療≥24個周期與以下方面相關：LEN起始劑量25mg/天vs.10mg/天（OR=0.63;P=0.02）LEN：來那度胺；RRMM：復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；TCS：持續(xù)治療項目；NICE：英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所；PAF：處方授權書WilliamsCD,SimcockM,LodhiI,RobinsonSK,DaviesFE.Experiencewithlong-termlenalidomidetreatmentintheclinicalsetting:resultsfromtheUKRevlimid?TreatmentContinuationScheme?(TCS).Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.9ADCC，抗體依賴性細胞毒性；Cmax，藥峰濃度；EC50，半數(shù)效應濃度；IC50，半數(shù)抑制濃度；IL，白細胞介素；MM，多發(fā)性骨髓瘤；TNF，腫瘤壞死因子。CelgeneCorporation:dataonfile.來那度胺在人體內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮其腫瘤殺傷和免疫調節(jié)作用足劑量來那度胺治療可發(fā)揮最大效力來那度胺每日劑量（mg）

72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者MDS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T細胞IL-2EC50(18ng/mL)MM細胞增殖IC50(200ng/mL)增強ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)在12個療程內(nèi)，25mg均是主要劑量MM-021：中國患者可良好耐受25mg起始劑量Du,etal.IMW2013P-213不同來那度胺劑量治療的患者比例（%）100%80%60%40%20%0%12345678910111225mg20mg15mg10mg周期MM-009/010：93%的CR/VGPR

可在瑞復美治療1年內(nèi)獲得HarousseauJL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）達到CR/VGPR患者%（n)(n=114)MM-009/010（既往治療數(shù)：2）MM-009/010首次復發(fā)MM-021（既往治療數(shù)：4）中位治療時間（月）10138緩解持續(xù)時間（月）16NR10中位TTP（月）13178中位OS（月）384221MM-009/010/021：瑞復美中位治療時間約1年，癌基會患者援助項目保證患者足療程治療456781239援助期自費購藥期1.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.3.CelgeneDataonfile.*指符合經(jīng)濟和醫(yī)學評估，經(jīng)過癌基會批準進入3+9援助流程的患者101112Rd方案增強：三藥聯(lián)合探索RCD治療RRMM：研究設計*入組患者既往中位接受3線治療，既往接受ASCT治療患者為65%，沙利度胺為90%，硼替佐米為26%RCD：環(huán)磷酰胺，來那度胺，地塞米松；MTD：最大耐受劑量；ASCT：自體干細胞移植31例復發(fā)/難治性（6%/94%）多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者*確定環(huán)磷酰胺與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療時的療效和安全性來那度胺25mg，1-21天；地塞米松20mg，1-4，8-11天環(huán)磷酰胺MTD600mg，1，8天28天為一個周期ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.RCD治療RRMM：療效與安全性PRVGPRCR≥PR患者比例（%）25例（81%）患者達到≥PR，估計的2年無進展生存率為56%，30個月時的總生存率為80%MTD組3-4級不良反應（AEs）包括血細胞減少（32%），中性粒細胞減少（10%），心律不齊（6%）和血小板減少（3%）ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PR：部分緩解；VGPR：非常好的部分緩解；CR：完全緩解；MTD：最大耐受劑量32例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者*評估CRP治療RRMM的療效和安全性來那度胺15/25mg，1-21天；環(huán)磷酰胺150/300mg/m2，1，8，15天潑尼松100mg，隔天28天為一個周期入組患者既往中位接受2種方案治療，既往ASCT（單次治療為91%，雙次治療為19%）治療，沙利度胺為28%，硼替佐米為50%阿司匹林81mg/d預防深靜脈血栓RCP：來那度胺，環(huán)磷酰胺，潑尼松3x3劑量遞增ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].RCP治療RRMM–研究設計所有劑量組客觀緩解率（≥MR）為94%，1年OS為93%，PFS為78%3-4級血小板減少和中性粒細胞減少的發(fā)生率為7例（22%）和9例（29%）在劑量水平3，其他3-4級AEs為腹痛（n=1），菌血癥（n=1），低血鉀（n=1），疲勞（n=1），病態(tài)竇房結綜合征（n=1），心肌淀粉樣變性（n=1），憩室穿孔（n=1）和深靜脈血栓（DVT）（n=2）RCP治療RRMM–療效與安全性最佳緩解劑量水平1劑量水平2劑量水平3環(huán)磷酰胺150mg，來那度胺15mg，潑尼松100

mg（N=3）環(huán)磷酰胺150mg，來那度胺25mg，潑尼松100

mg（N=3）環(huán)磷酰胺300mg，來那度胺25mg，潑尼松100

mg（N=26）CR，n104VGPR，n0114PR，n2211ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解；PR：部分緩解；MR：微小緩解；OS：總生存率；PFS：無進展生存率REPEAT試驗：RCP在來那度胺

難治的多發(fā)性骨髓瘤患者中的應用

1/2期

REPEAT試驗：來那度胺難治的多發(fā)性骨髓瘤患者（1期，n=21），中位值為既往經(jīng)過三次治療逐步調高來那度胺劑量（10-25mg；D1-21/28）+持續(xù)環(huán)磷酰胺（endoxan；50或100mg）及潑尼松（20mg）

最大耐受劑量MTD及安全性：MTD定義為Rev：25mg，Endoxan：50mg，Pred：20mgDLTs：肺炎（2例患者）及呼吸困難（1例患者）

最常見的3級不良事件：肺炎（18%），血小板減少（18%），呼吸道感染（29%）。未發(fā)現(xiàn)4級不良事件療效：

≥PR67%；VGPR≥29%PFS6.3個月，OS15.5個月

Oralpresentation:MondayDec9,2013:

8:00AMNijhofetal.RAD治療RRMM–研究設計Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143患者中位年齡65歲，53例(77%)的患者既往治療次數(shù)≥2次：既往移植治療（72%）、既往硼替佐米治療(57%)和沙利度胺治療（20%）37例有細胞遺傳學信息的患者中，del(13q)41%,t(4:14)11%,del(17p)14%所有患者接受阿司匹林100mg/d或標準劑量LWMH預防性抗血栓治療I期：確定來那度胺的MTDII期：評估RAD的安全性和有效性來那度胺25mg/天，第1-21天；阿霉素9mg/m2，IV，第1-4天；地塞米松40mg/天，第1-4，17-20天；28天為一個周期，共6個周期69例RRMM患者

RAD治療RRMM–療效與安全性療效可評估患者（n=66）,%ORR73CR15VGPR45PR13中位隨訪時間：14.6個月中位TTP：45周(約9個月)；1年OS率：88%RAD治療后，del(13q)和t(4:14)對ORR無顯著不良影響(P=0.4和0.176)最常見的3-4級AEs，中性粒細胞減少48%，血小板減少38%，貧血17%；僅有1例患者發(fā)生3級的血栓栓塞4.5%的患者因不良事件導致治療終止Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143BiRd治療RD進展的MM患者-研究設計評估PFS，OS

克拉霉素500mgBID，第一療程D2開始來那度胺25mg/d，1-21天

地塞米松40mg，1，8，15，22天

IRB批準研究的一部分，2007年1月至2013年3月，Rd治療進展后的MM患者接受Rd聯(lián)合克拉霉素治療（n=24），回顧性分析NilanjanGhosh,etal.AdditionOfClarithromycinToLenalidomideandDexamethasone(BiRd)IsEffectiveInMultipleMyelomaAfterProgressionOnLenalidomideandDexamethasone.患者中位年齡61歲，11例患者（45.8%）具有細胞遺傳學或FISH高危特征，6例患者（25%）既往接受干細胞移植治療疾病進展，疾病穩(wěn)定和緩解定義根據(jù)國際骨髓瘤工作組的標準BiRd治療RD進展的MM患者–療效緩解%（N=24）≥PR41.6%CR+VGPR+PR+MR45.8%中位TTR：4.4個月中位緩解時間：17.3個月中位隨訪：27.5個月中位OS：25個月中位PFS：4個月NilanjanGhosh,etal.AdditionOfClarithromycinToLenalidomideandDexamethasone(BiRd)IsEffectiveInMultipleMyelomaAfterProgressionOnLenalidomideandDexamethasone.主要研究終點：緩解率（IMWG）次要研究終點：PFS，OS，毒性維持治療：來那度胺10mg，第1-21天，28天為一個周期MTD：硼替佐米1.6mg/m2，每周一次，共三周

來那度胺20mg，第1-21天

地塞米松20mg，第1-2，8-9，15-16，28天為一周期，共8個周期

癥狀性MMISS分期1-3，年齡18-80歲，初始治療后首次復發(fā)。RVD治療RRMM–研究設計Sonneveld2012 中位TTR：1.1個周期中位隨訪：14個月ORR（2期）：92%18個月PFS：52%18個月OS：76%3/4級神經(jīng)病變：19%

RVD治療RRMM–療效與安全性緩解，n（%）2期（N=42）CR/nCR30%VGPR64%≥PR92%Sonneveld2012 瑞復美為基礎的方案治療RRMM療效DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.;ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33;ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055];Sonneveld2012;Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143方案臨床試驗例數(shù)ORR,%CR或nCR,%TTP或PFS,月中位OS,月RdMM-00917761241338MM-0101766024RCDI期研究31812956%(2年)80%(2.5年)RCPI/II期研究32941478%(1年)93%(1年)RADI/