抗帕金森病藥第三節(jié)講解

抗帕金森病藥第三節(jié)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：1.抗帕金森病藥分類。2.左旋多巴的藥理作用及適應(yīng)證。難點(diǎn)：1.抗帕金森病藥分類。2.左旋多巴的藥理特點(diǎn)及不良反應(yīng)。第三節(jié)抗帕金森病藥1.帕金森病概述

2.左旋多巴藥理作用及適應(yīng)證不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)內(nèi)容提要機(jī)制藥物分類第三節(jié)抗帕金森病藥帕金森病第三節(jié)抗帕金森病藥典型癥狀：進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、震顫及姿勢(shì)反射喪失，主要由錐體外系功能失控所致。分類：原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）：又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。知識(shí)鏈接目前歐美50歲以上患病率為1%。我國(guó)55歲以上老年人中約有170多萬(wàn)患者，患病率與歐美國(guó)家接近。從1997年開始，每年4月11日定為“世界帕金森病日”。4月11日也是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者——英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯?帕金森博士的生日。第三節(jié)抗帕金森病藥多巴胺缺失學(xué)說(shuō)：可能與黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)功能不足，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)有關(guān)。興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)氧化自由基學(xué)說(shuō)線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制第三節(jié)抗帕金森病藥帕金森病的藥物治療策略：

糾正中樞多巴胺和乙酰膽堿的不平衡發(fā)病機(jī)制第三節(jié)抗帕金森病藥脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體相互調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡維持機(jī)體錐體外系正常運(yùn)動(dòng)功能DADADAAchAch正常人帕金森病人臨床上常用2類藥物：擬多巴胺類藥物：增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)黑質(zhì)-紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)的作用多巴胺前體藥：左旋多巴外周多巴脫羧酶抑制藥：卡比多巴多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥：金剛烷胺多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭抗膽堿藥物：

苯海索（benzhexol）藥物分類第三節(jié)抗帕金森病藥左旋多巴本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶；在稀酸中易溶。mp.276～278℃。第三節(jié)抗帕金森病藥化學(xué)性質(zhì)

本品具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的還原性，遇光、空氣或弱氧化劑容易氧化變質(zhì)，應(yīng)避光保存。第三節(jié)抗帕金森病藥

（1）本品的鹽酸溶液與三氯化鐵反應(yīng)可顯綠色。再加過(guò)量的稀氨溶液反應(yīng)，即顯紫色；如與過(guò)量的氫氧化鈉試液反應(yīng)，即顯紅色。

（2）本品的水溶液加入茚三酮溶液，水浴加熱可顯紫色?！痉€(wěn)定性】【鑒別】體內(nèi)過(guò)程第三節(jié)抗帕金森病藥口服，吸收迅速，血漿t1/2為1-3h;吸收后，只有1%進(jìn)入中樞，大部分在肝、胃腸粘膜即被脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺；DA不易透過(guò)血腦屏障，可引起外周不良反應(yīng);若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可提高療效，減少不良反應(yīng)。脫羧酶藥理作用及作用機(jī)制第三節(jié)抗帕金森病藥通過(guò)血腦屏障后的L-dopa，主要在紋狀體突觸前膜由DA能神經(jīng)末梢內(nèi)的L-芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足，從而發(fā)揮治療作用。1.抗帕金森病（1）起效慢，2~3周出現(xiàn)改善，1~6個(gè)月以上最大療效。（2）輕癥和年輕患者療效好，重癥和老年患者療效較差。（3）對(duì)肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)困難效果好，對(duì)肌肉震顫效果差。（4）對(duì)氯丙嗪等抗精神病藥引起的帕金森綜合征無(wú)效。適應(yīng)證第三節(jié)抗帕金森病藥

2.肝性腦病

嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，血中酪胺和苯乙胺升高，在腦內(nèi)經(jīng)β-羥化酶生成偽遞質(zhì)苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，取代了正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的作用，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。

左旋多巴能在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，恢復(fù)正常神經(jīng)活動(dòng)，使肝性腦病患者清醒。藥理作用及適應(yīng)證第三節(jié)抗帕金森病藥

左旋多巴的不良反應(yīng)較多，與外周脫羧產(chǎn)生的過(guò)量多巴胺有關(guān)，若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑，則可減少不良反應(yīng)。不良反應(yīng)第三節(jié)抗帕金森病藥1.早期反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)：80%患者在治療初期常出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退，與多巴胺刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)有關(guān)。（2）心血管反應(yīng)：治療初期約30%患者可出現(xiàn)直立性低血壓，繼續(xù)用藥可減輕，少數(shù)患者可出現(xiàn)心律失常、心絞痛、心肌梗死，這與多巴胺的外周效應(yīng)有關(guān)，β受體阻斷藥普萘洛爾等可防止心臟不良反應(yīng)。2.長(zhǎng)期反應(yīng)（1）不自主異常運(yùn)動(dòng)：約有50%的患者2～4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)，多見于面部肌群，如口-舌-頰抽動(dòng)等。長(zhǎng)期用藥的可出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象（on-offphenomenon），即突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)）。（2）精神癥狀：?？沙霈F(xiàn)焦慮、激動(dòng)、不安、失眠、多夢(mèng)、幻覺、躁狂等，減量或停藥后可好轉(zhuǎn)。不良反應(yīng)第三節(jié)抗帕金森病藥3.其他

瞳孔散大，某些患者可發(fā)生急性青光眼；嗅覺、味覺異常；唾液和尿呈褐色。1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)外周多巴脫羧酶活性，加速左旋多巴在外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，從而使左旋多巴療效降低、外周不良反?yīng)加重，不宜合用。2.抗精神病藥如吩噻嗪類和丁酰苯類能阻斷黒質(zhì)-紋狀體通路多巴胺受體，能降低左旋多巴的療效，不宜合用。注意事項(xiàng)第三節(jié)抗帕金森病藥其他常用的抗帕金森病藥第三節(jié)抗帕金森病藥見書P54【卡比多巴】L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障，僅抑制外周多巴脫羧酶的活性；是左旋多巴的重要輔助藥，合用提高左旋多巴的療效，可保護(hù)75%L-多巴不被轉(zhuǎn)化成DA，減輕其外周的副作用，癥狀波動(dòng)減輕。Dopa脫羧酶抑制劑↓抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑特點(diǎn)：?jiǎn)斡脽o(wú)效，與L-Dopa合用療效↑其他常用的抗帕金森病藥第三節(jié)抗帕金森病藥見書P54【溴隱亭】多巴胺受體激動(dòng)劑，口服大劑量對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似?！颈胶Ｋ鳌孔钄嘀袠心憠A受體，減弱紋狀體中Ach的作用；抗膽堿藥對(duì)輕癥患者或L-dopa治療無(wú)效的患者仍然非常有效；抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善；抗膽堿藥對(duì)抗精神病藥引起的PD也有效。應(yīng)用原則第三節(jié)抗帕金森病藥應(yīng)綜合考慮病變累及的神經(jīng)元、患者主要臨床表現(xiàn)、藥物作用特點(diǎn)、藥物不良反應(yīng)、患者個(gè)體因素、經(jīng)濟(jì)因素等來(lái)選擇合適的藥物。1、病變累及多巴胺能神經(jīng)元

主要表現(xiàn)為震顫、肌肉強(qiáng)制等：中樞擬多巴胺藥；

主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)減少或運(yùn)動(dòng)