肝臟炎癥解讀

"肝臟炎癥及其防治專家共識"治療部分解讀

內(nèi)容提要1.肝病病因治療的現(xiàn)狀----困難重重；2.他山之石--其他疾病的研究借鑒；3.控制炎癥是改善慢性肝病結(jié)局的關(guān)鍵；4.抗炎保肝藥物基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展；5.總結(jié)。一、肝病病因治療的現(xiàn)狀病因治療是各種疾病治療的關(guān)鍵。如能找出病因，在對病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝臟炎癥，可減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。目前肝臟疾病病因治療很難，有的病因不十分清楚，有的病因明確,但治療問題不少，困難重重。

1.慢性肝病病因主要有：（1）病毒性肝炎；（2）脂肪性肝?。ˋLD、NAFLD）；（3）藥物性（中毒性）肝??；（4）自身免疫性肝病。藥物性（中毒性）肝病，病因去除容易，治療無分歧意見；自身免疫性肝病病因治療困難，只能對癥處理。2.慢性乙型肝炎核苷類藥物抗病毒治療問題（1）肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA及游離病毒不能清除；（2）停藥后復(fù)發(fā)幾乎不可避免；（3）病毒變異出現(xiàn)耐藥；（4）其他：長期用物，藥物安全性、患者依從性、經(jīng)濟(jì)問題等。——目前專家們提出的：耐藥管理、優(yōu)化治療、聯(lián)合治療等很有必要，但解決不了上述根本問題，療效很難再會有突破。3.抗炎保肝在慢性乙型肝炎治療中被忽略數(shù)十年來，病毒性肝炎均是以保肝抗炎治療為主，并無爭議。在2005、2010年“指南”中抗炎保肝均為治療原則之一。在核苷類藥物應(yīng)用后，有人提出：慢性乙型肝炎患者核苷類藥物應(yīng)用后肝臟炎癥、纖維化程度可以減輕；肝硬化、肝癌發(fā)生明顯下降。所以不需要用抗炎保肝藥物。

統(tǒng)計專家告訴我們：研究觀察指標(biāo)通常主要指標(biāo)只有一個，次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并能回答與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的問題。在臨床試驗中只有在主要指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義時才能對次要指標(biāo)作解釋。任何疾病治療需要了解疾病的發(fā)病機(jī)制和明確的藥理機(jī)制。

1.核苷類藥物是病毒抑制藥物，不是抗炎、抗纖維化藥物、不是免疫調(diào)節(jié)藥物；2.核苷類藥物評估療效主要指標(biāo)應(yīng)該是：HBV徹底清除及降低肝病終末期事件。生化、血清學(xué)指標(biāo)是肝細(xì)胞損傷和免疫學(xué)指標(biāo)，應(yīng)該是次要、間接觀察指標(biāo)，是替代指標(biāo)?，F(xiàn)在美國FDA已不再批準(zhǔn)用替代指標(biāo)評價療效的藥物上市。

4.免疫調(diào)節(jié)治療1.非特異免疫增強(qiáng)并不能打破對病毒的特異免疫耐受，終止慢性HBV感染。2.免疫增強(qiáng)可促進(jìn)免疫病理，加重肝臟炎癥損害。3.特異性免疫耐受不需要免疫系統(tǒng)的重建。4.免疫抑制劑：理論上可以控制免疫病理反應(yīng)，保護(hù)被感染的細(xì)胞，控制肝組織炎癥反應(yīng)，直接減輕與緩解病情。但目前免疫抑制劑治療無資料。免疫調(diào)節(jié)治療經(jīng)過30多年的研究，臨床上幾乎無突破。5.NAFLD治療上無突破性進(jìn)展NAFLD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。NAFLD治療的首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。治療要考慮肝臟、心血管、代謝等方面的獲益。治療方向是：聯(lián)合治療?；A(chǔ)治療包括生活方式的改變、減重、飲食調(diào)整和運動等，是一線治療。

二、其他疾病病因治療困難的研究趨勢

1.急性胰腺炎（AP）：AP實質(zhì)是胰酶激活所導(dǎo)致的全身炎癥介質(zhì)反應(yīng)。以往許多指南均強(qiáng)調(diào)抑制、減少胰酶的產(chǎn)生（病因治療），來治療AP，忽視了對已經(jīng)分泌出來、在機(jī)體產(chǎn)生損害作用的胰酶及激活的炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制和阻斷治療，而這恰恰是造成AP患者組織、器官結(jié)構(gòu)及功能損害的最主要的原因?，F(xiàn)在各國指南均將“抗炎”治療作為治療原則。2.支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎（AR）：白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子；也是哮喘、AR炎癥和癥狀反復(fù)發(fā)作的重要機(jī)制。白三烯受體拮抗劑已進(jìn)入各國指南。3.炎癥性腸?。嚎筎NF-α制劑，作為最新研究成果推薦應(yīng)用于臨床。4.冠心病、缺血性卒中防治新理念：LDL是動脈粥樣硬化元兇，治療靶點放在降低LDL，立普妥降低LDL效果明顯，僅美國每年銷售130億美元。結(jié)果顯示，降低心血管疾病風(fēng)險不明顯。美國“商業(yè)周刊”2008年標(biāo)題“膽固醇藥物真的有任何作用嗎？”新理念為“動脈粥樣硬化炎癥機(jī)制學(xué)說”，以炎癥因子或前炎癥酶類作為靶點，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。5.腫瘤:近15年來，抗腫瘤的靶點一直瞄向“癌基因及抑癌基因"，但分子靶向藥物進(jìn)展緩慢，療效難有突破。2013-08-12北京“協(xié)和大師講堂”，加拿大多倫多大學(xué)麥德華

教授作了“未來抗腫瘤靶點的展望：馬車置于馬之前”。目前的靶點治療策略受到挑戰(zhàn)。應(yīng)把策略調(diào)整為著眼于“車”，即癌基因及抑癌基因作用下腫瘤細(xì)胞功能狀態(tài)的改變。Mak教授說：免疫和代謝的異常是腫瘤的基本特性，無論基因狀況如何，這些異常改變是相似的。

三、控制炎癥是改善慢性肝病結(jié)局的關(guān)鍵

炎癥是許多慢性肝病發(fā)病機(jī)制的一個共同過程。肝臟炎癥不僅見于幾乎所有原因所致肝病,而且常常貫穿病程始終。

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15各種致肝損傷因子：病毒、藥物、酒精、自身免疫、脂肪浸潤等炎癥細(xì)胞浸潤炎癥因子釋放肝臟生化指標(biāo)異常導(dǎo)致或加重肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致或加重肝臟纖維化導(dǎo)致或加重肝組織結(jié)構(gòu)異常肝衰竭肝硬化HCC肝功能失代償、死亡1.炎癥是肝臟疾病的主要病理生理學(xué)

和組織學(xué)基礎(chǔ)152.炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路炎癥反應(yīng)是一個多因素、多細(xì)胞、多通路、多層次、進(jìn)行性的復(fù)雜病理生理反應(yīng)。目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)通路可概括為誘導(dǎo)物→感受細(xì)胞→炎癥介質(zhì)→靶組織四個步驟。炎癥小體(Inflammasomes)是表達(dá)在肝臟實質(zhì)細(xì)胞及非實質(zhì)細(xì)胞中的一種大型多蛋白復(fù)合物，是對細(xì)胞內(nèi)危險信號的應(yīng)答。這些細(xì)胞在危險信號通路的刺激下，會產(chǎn)生半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)-1，并且分泌

IL-1βandIL-18.炎癥小體在脂肪肝，肝纖維化，肝臟炎癥，以及肝損傷中有非常重要作用。

SzaboG,

CsakT.Inflammasomesinliverdiseases

JHepatol，

2012,57(3):642-654

3.病因治療下炎癥可仍然存在

慢性乙型肝炎抗病毒治療后，有1/3左右的患者ALT仍不恢復(fù)正常；Perrillo等報道HBsAg清除后肝臟仍有炎癥，但程度有減輕。

Perrillo

RPetal.AnnInternMed.

1991,115:113-5.ＡＨ患者戒酒后只有２７％肝組織恢復(fù)正常，有１８％進(jìn)展為肝硬化;胰島素增敏劑(二甲雙胍，格列酮類)，僅僅只能使50％NASH患者肝臟組織學(xué)得到改善。

肥胖和MS是NAFLD的重要危險因素，但通過改變生活方式減肥可使NASH患者血清酶譜復(fù)常和肝脂肪變程度減輕，但肝臟炎癥和纖維化的改善并不明顯。奧利司他、西布曲明等減肥藥物對NASH亦無肯定療效。藥物性肝損傷停藥后有1/3左右患者存在慢性炎癥，1/4左右患者存在慢性膽汁淤積。

AASLDCHBguideline2007

MussoG，etal．Hepatology．2010，52：79-104．

KleinerDE.Hepatology，2014，59:661-670.4.慢性乙型肝炎治療靶點應(yīng)該是兩者兼顧HBV無細(xì)胞毒性，沒有致病性。乙型肝炎發(fā)病機(jī)制是對HBV抗原的特異性免疫反應(yīng)所致的免疫病理。治療的靶點：消滅敵人-----清除病毒。保護(hù)自己----減輕肝細(xì)胞損傷和肝組織炎癥反應(yīng)。。5.NAFLD治療方向是：聯(lián)合治療在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物可應(yīng)用于NASH患者。由于NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、疾病譜、診斷、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)等許多問題，目前保肝抗炎藥物應(yīng)用于NASH的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別高的臨床資料較少。四、抗炎保肝藥物基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展

“肝臟炎癥及其防治專家共識--2014”將抗炎保肝藥物分為5類：1.抗炎類藥物：以甘草酸類制劑為代表；2.肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿；3.解毒類藥物：代表藥物為谷胱甘肽；4.抗氧化類藥物：代表藥物主要為水飛薊素類和雙環(huán)醇；5.利膽類藥物：代表藥物為S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸。1.抗炎保肝藥物的基礎(chǔ)研究

抗炎類藥物以甘草酸類制劑為代表。

藥理實驗證明，甘草酸制劑可針對炎癥通路，廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細(xì)胞功能。可抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的磷脂酶A2/花生四烯酸、NF-κB及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/激活蛋白-1(AP-1)關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號在起始階段的代謝水平，抑制三條炎癥通路相關(guān)炎性反應(yīng)信號的活性，下調(diào)炎癥通路上游相關(guān)促炎性細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-6、相關(guān)趨化因子以及環(huán)加氧酶（COX）的表達(dá)，阻斷炎癥通路下游，包括一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成；具有刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生IFN-γ并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能.------摘自“肝臟炎癥及其防治專家共識--2014”

NF-κB在炎癥反應(yīng)過程中被激活，激活的NF-κB能夠啟動炎癥因子TNF-α、iNOS、環(huán)氧化酶2(COX2)等的基因轉(zhuǎn)錄，促世這些炎癥因子的產(chǎn)生。研究顯示：雙環(huán)醇能夠抑制核因子κB抑制蛋白的降解，阻抑NF-κB的活化。對NF-κB、TNF-α、iNOS、白細(xì)胞介素-10有明顯抑制作用。

李敏，劉耕陶.中國藥理學(xué)通報，2006，22：1438～43

WangHP,YanL.EurJPharmacol，2006，534：194–201

水飛薊素通過抑制IKB的磷酸化和降解，可抑制NF-KB的活化，調(diào)節(jié)與炎癥、細(xì)胞存活、細(xì)胞分化以及與細(xì)胞生長有關(guān)的基因表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。

DeepG,etal.JntegrCancerTher，2007，6：130-145

水飛薊素能抑制TNFα和IL-Iβ所誘導(dǎo)的NF-kB活化、抑制TNFα所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)。

ChangJW,eta1．NephronExpNephrol，2006，103：156-165

多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式。還具有減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化、防治肝纖維化等功能，從多個方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害。------摘自“肝臟炎癥及其防治專家共識--2014”2.抗炎保肝藥物的臨床研究

秦剛、施光峰等對甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎作了薈萃分析。共有24篇RCT文章3201例患者入選。結(jié)果。結(jié)論甘草酸二銨具有較強(qiáng)的護(hù)肝、退黃、抗肝纖維化等作用，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

中華傳染病雜志，2005,23:333-337童光東教授對252例CHB患者，均有抗病毒指征，但沒有作抗病毒治療，僅用抗炎保肝藥物（主要是甘草制劑），平均隨訪8.1年，入選時患者平均年齡為（37.0±5.5）歲。結(jié)果：發(fā)展為肝硬化者29例，占11.5%。2例出現(xiàn)腹水,是在隨訪8年、11年時，1例患大腸癌；兩組患者均無肝癌發(fā)生。（肝硬化患者中HCC的年發(fā)生率為3%～6%）

HBeAg陽性組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換37例（25.3%）；

HBVDNA水平陰轉(zhuǎn)22例（15.1%）；

HBeAg陰性組血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)10例（9.4%）。

中華肝臟病雜志，2011，(9):701-702

四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心胡國平等對烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）治療慢性肝炎的系統(tǒng)評價。收集1980-2003年易善復(fù)治療慢性肝炎的隨機(jī)對照試驗（RCT）文章6篇，共568例患者。Meta分析顯示，慢性肝炎的肝功能改善有效率，易善復(fù)組為52.5%，對照組為35.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。100例患者有2次肝穿刺資料，組織學(xué)半價評分系統(tǒng)評分下降2分或以上者，易善復(fù)組為64.7%，對照組為24.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2005,5（7）：545-548Tsukanov等用多烯磷脂酰膽堿治療73例NASH患者。療程60天?；颊呔邮軜?biāo)準(zhǔn)療法，包括低熱量飲食，300mgPUPC,4次/d；二甲雙胍，850mg,2次/d。結(jié)果：治療60天后，ALT水平從1.73±0.15umol/L降低到0.69±0.05umol/L，TG水平從2.3±0.2mmol/L降低到1.3±0.1mmol/L，游離脂肪酸降低了23.6%，總的磷酸脂質(zhì)增加了25.5%，磷脂酰膽堿分?jǐn)?shù)增加了24.6%。結(jié)論：多烯磷脂酰膽堿與二甲雙胍聯(lián)合治療對于NASH是有效的。這種治療方式導(dǎo)致了患者血清中總的磷脂水平及磷脂酰膽堿分?jǐn)?shù)的增加。TsukanovV,etal.JHepatology,2011,54:S209–S361多烯磷脂酰膽堿改善NASH患者肝功能及肝結(jié)構(gòu)的療效分析

——長期雙盲隨機(jī)前瞻性臨床研究215例DM伴有NASH，但無并發(fā)癥患者，均給予基礎(chǔ)治療(飲食和運動)

+藥物治療(二甲雙胍,1000mg/d)。干預(yù)組（178例）給予易善復(fù),1368mg/d,對照組給予基礎(chǔ)治療。長期隨訪(>7年)的患者,每年至少進(jìn)行2次肝功能及腹部B超檢查。SasE，etal.JHepatology,2013,58:S409–S566干預(yù)組治療6月后ALT由（56.5±28.6）IU/L降至（35.2±18.4）IU/L；AST由（39.0±9.0）IU/L降至（26.5±7.2）IU/L；GGT由（38.2±11.4）IU/L降至（27.5±8.6）IU/L,

p值均<0.05。肝臟B超顯著改善者為66.4%(101/152)肝脂肪含量顯著降低者為81.6%(93/114)干預(yù)組患者糖尿病有效控制率為86.0%(98/114),尤其糖化血紅蛋白指標(biāo)顯著改善。

易善復(fù)有效延緩NASH患者肝纖維化進(jìn)展易善復(fù)干預(yù)組患者肝纖維化進(jìn)展顯著延緩(p=0.03).

1.抗炎保肝藥物對肝細(xì)胞的保護(hù)作用是直接的，療效明確而迅速，是基礎(chǔ)和其他藥物不可替代的；2.病因治療藥物與抗炎保肝藥物，兩者藥理作用的環(huán)節(jié)不同，可以合理互補(bǔ)。3.抗炎保肝藥物并不抑制免疫功能，它是非特異性地阻斷免疫攻擊靶抗原后續(xù)的分子連鎖反應(yīng)（主要阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)和致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生），減輕肝細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)的發(fā)生.這類藥物的應(yīng)用，可使肝臟炎癥的臨床治療更科學(xué)與完善。3.抗炎保肝藥物用藥療程“肝臟炎癥及其防治專家共識--2014”推薦意見15用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定。甘草酸制劑等藥物應(yīng)注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以減少或避免病情反復(fù)。停藥后仍應(yīng)注意監(jiān)測病情?！胺蔷凭灾拘愿尾≡\療指南”：療程通常需要6～12個月以上

。觀察藥物對NASH的逆轉(zhuǎn)療程需6~12個月以上；而治療肝纖維化的臨床試驗則需12~24個月的療程。

NASH臨床試驗的設(shè)計和治療終點共識

SanyalAJ,etal.Hepatology，2011，54:344-353

肝臟炎癥及其防治專家共識--2014-02推薦意見5：抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療。推薦意見6：對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實施抗炎保肝治療。對于缺乏有效病因治療或暫不能進(jìn)行病因治療的