胰腺癌輔助化療和新輔助化療

胰腺癌輔助化療和新輔助化療

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

黃鶴光

胰腺癌惡性度高預(yù)后差—5年生存率<5%

1—轉(zhuǎn)移性胰腺癌中位生存期大約6個(gè)月2吉西他濱在2010年以前是唯一被批準(zhǔn)的藥物，期中位生存期僅5.7個(gè)月，1年的生存率僅20%3HidalgoM，etal.NEnglJMed.362:1605-1617,2010.WillettCG,etal.JClinOncol.2005;23(20):4538-4544.EliLilly:Indianapolis,IN,1996,pp1-23胰腺癌是目前已知基質(zhì)最為豐富的腫瘤之一

胰腺癌基質(zhì)有許多細(xì)胞類(lèi)型組成腫瘤基質(zhì)的不同成分的信號(hào)傳導(dǎo)通路均在腫瘤生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移及化療耐藥中發(fā)揮作用

致密的腫瘤基質(zhì)可能作為天然的屏障，限制全身化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)納米白蛋白結(jié)合技術(shù)：使用白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞紫杉醇，且無(wú)需助溶劑利用白蛋白和腫瘤組織白蛋白受體結(jié)合的自然屬性，提高腫瘤局部的藥物濃度4白蛋白結(jié)合紫杉醇微粒平面圖白蛋白紫杉醇紫杉醇5紫杉醇白蛋白受體白蛋白體內(nèi)迅速分解

達(dá)峰時(shí)間快，迅速轉(zhuǎn)運(yùn)分布進(jìn)入組織細(xì)胞外基質(zhì)白蛋白結(jié)合受體通過(guò)胞吞作用將紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤局部與腫瘤間質(zhì)的白蛋白受體結(jié)合，腫瘤組織紫杉醇濃度較傳統(tǒng)紫杉醇高26%白蛋白結(jié)合型紫杉醇獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)

—在腫瘤組織中高濃度富集，正常組織中濃度更低—研究數(shù)據(jù)顯示nab-P+Gem能減少CAF成分，使腫瘤基質(zhì)的明顯消融，最后導(dǎo)致腫瘤軟化

—臨床前結(jié)合臨床研究顯示這些屬于nab-P特有而非G特有的作用—nab-P+Gem可在可切除胰腺癌患者中進(jìn)行進(jìn)一步新輔助研究AlvarezR,etal.BrJCancer.2013;109:926-933.未治療放化療nab-P+Gem20×40×對(duì)照組Gemnab-P+Gemnab-P人體標(biāo)本

小鼠模型1200總CAFsSMA+CAFs1000800600細(xì)胞數(shù)4002000未治療

CRTnab-P+Gem30252015M中位CAF密度1050P=0.037P=0.037P=0.037P=0.015未治療CRTnab-P+Gem可切除胰腺癌的新輔助治療局部進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性胰腺癌方案執(zhí)行：nab-p+GEM：

nab-p125mg/m2，GEM1000mg/m2，D1,8q21d或D1,15，q28dmFOLFIRINOX：

伊立替康135mg/m2，奧沙利鉑68mg/m2，氟尿嘧啶2400mg/m2

維持46h，亞葉酸鈣400mg/m2，q14d總?cè)藬?shù)：127人年齡：35-77歲（平均58.6歲）2個(gè)方案均使用：30人（因不能耐受更改方案2人；治療后再次出現(xiàn)影像學(xué)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或CA19-9升高更改方案23人；轉(zhuǎn)化治療無(wú)效更改方案5人）轉(zhuǎn)化治療：轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中轉(zhuǎn)化后手術(shù)0人局部進(jìn)展期胰腺癌患者中客觀緩解率24.3%轉(zhuǎn)化手術(shù)7人（19%）局部進(jìn)展期胰腺癌手術(shù)時(shí)間（291.3±74.8）min術(shù)中清掃淋巴結(jié)（13.8±9.3）枚術(shù)中出血（816.7±123.2）mL術(shù)后住院時(shí)間為（14.3±4.0）d3例患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥：B級(jí)胰瘺1例，肺部感染1例，消化道出血1例，腹瀉2例（Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)均為Ⅱ級(jí)）無(wú)非計(jì)劃再手術(shù)及手術(shù)相關(guān)死亡病例截止2019年7月31日，3例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，進(jìn)展時(shí)間分別為術(shù)后2/6/7個(gè)月；死亡2例，總生存期分別為12個(gè)月及21個(gè)月nab-p+GEMvs.mFOLFIRINOXmFOLFIRINOX20個(gè)月nab-p+GEM20個(gè)月OSmFOLFIRINOX20個(gè)月nab-p+GEM20個(gè)月PFSmFOLFIRINOX25個(gè)月nab-p+GEM12個(gè)月OSmFOLFIRINOX13個(gè)月nab-p+GEM6個(gè)月PFSmFOLFIRINOX21個(gè)月nab-p+GEM24個(gè)月OSmFOLFIRINOX12個(gè)月nab-p+GEM15個(gè)月PFSmFOLFIRINOX21個(gè)月nab-p+GEM21個(gè)月OSmFOLFIRINOX12個(gè)月nab-p+GEM14個(gè)月PFS所有患者晚期患者局部晚期術(shù)后輔助*

僅針對(duì)化療前CA19-9有增高患者，p>0.05#

針對(duì)局部晚期及轉(zhuǎn)移性患者，p>0.05

nab-p+GEMmFOLFIRINOX惡心嘔吐#4/111(3.6%)9/46(19.6%)腹痛腹瀉#1/111(0.9%)5/46(10.9%)白細(xì)胞減少20/111(18.0%)10/46(21.7%)轉(zhuǎn)氨酶升高12/111(10.8%)

5/46(10.9%)

乏力#32/111(28.8%)

26/46(56.5%)

#p<0.05不良反應(yīng)：方XXmFOLFORINOX，2周期。化療前Celiacaxis(CA),commonhepaticartery(CHA)明顯受侵，狹窄

化療后腫瘤縮小血管充盈良好化療前化療后

許XX化療前Celiacaxis(CA)，Superiormesentericartery(SMA)明顯受侵，狹窄化療后腫瘤縮小SMA充盈良好化療前化療后病例分享病例1：林XX，女，44歲以“中上腹悶痛4個(gè)月，眼黃尿黃皮膚黃1周”為主訴于2017.1.13入院2017.1.14我院MR示：胰頭低密度灶，侵犯腸系膜上靜脈>3cmCA19-9、CEA、CA12-5等腫瘤標(biāo)志物正常林xx，化療nab-p+GEM2周期+放療IMRT同期GEMqw5次,SMV明顯受侵，狹窄化療后腫瘤縮小SMV充盈良好2017.1.21PTCD術(shù)減黃2017.4.8“膽囊切除+膽總管空腸ROUX-Y吻合+肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)活檢術(shù)”術(shù)中病理：肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)為轉(zhuǎn)移性腺癌2017.6.15-2016.7.6nab-p+GEM方案2周期2017.8.15-2017.9.30IMRT放療同步GEM單藥化療2017.11.20復(fù)查CTV：腫瘤縮小，SMV充盈良好2017.12.27行“根治性胰十二指腸切除術(shù)”術(shù)后病理：原瘤床鏡下見(jiàn)部分中分化導(dǎo)管腺癌殘留，侵及胰腺周?chē)w維脂肪組織，累計(jì)十二指腸至粘膜下，結(jié)合臨床病史，呈中度放化療后反應(yīng)。各切緣、淋巴結(jié)陰性。2018.3.12-2018-6.20行mFOLFIRINOX方案6周期隨訪(fǎng)至今未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)征象病例2：巫XX，男，61歲以“反復(fù)中上腹疼痛2月”為主訴于2017.6.29入院2017.6.23外院CT示：胰體低密度灶，侵犯腹腔干CA19-9>1000U/ml，CEA9.1ng/ml，CA2421282.1U/ml2017.7.4“腹腔鏡下剖腹探查+胰腺腫物活檢術(shù)”術(shù)后病理：胰體腺癌分期：T4NxM0，III期2017.7.5-2017.9.29“nab-p+GEM”方案3周期2017.9.30復(fù)查CT示：胰體腫物較前縮小CA19-9>1000U/ml；CEA9.1ng/ml；CA2421282.1U/mlCA19-9795.4U/ml；CEA4.5ng/ml；CA242256U/ml2017.10.13行“胰體尾切除+脾切除術(shù)”門(mén)靜脈腹腔干肝總動(dòng)脈胰腺斷緣胃左動(dòng)脈斷端胃十二指腸動(dòng)脈斷端脾靜脈斷端鏡下見(jiàn)：腫瘤細(xì)胞腫脹變性，部分壞死、消失，間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2017.12.20CT示右肝后葉新增小結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移2018.7.1死亡，總生存期12個(gè)月病例3：潘XX，男，53歲以“中上腹疼痛20余天”為主訴于2018.6.23入院2018.6.25我院CT示：胰頭頸低密度灶，侵犯腸系膜上動(dòng)脈CA19-954.39U/ml，CEA15.3ng/ml，CA12562.92U/ml2018.7.5-2018.9.18行mFOLFIRINOX方案6周期Mfolfirinox轉(zhuǎn)化.mp4術(shù)后病理：胰頭瘤床經(jīng)充分取材，殘留部分導(dǎo)管腺癌，侵犯神經(jīng)纖維，間質(zhì)脈管未見(jiàn)瘤栓，侵犯胰腺周?chē)窘M織，累及十二指腸壁。腫瘤細(xì)胞腫脹、變性，部分壞死、消失，間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，結(jié)合臨床病史，其化療呈中度反應(yīng)。各切緣、淋巴結(jié)陰性。腸系膜上A根部組織均為神經(jīng)、纖維、脂肪組織，未見(jiàn)腫瘤累及。病例4：陳XX，女，67歲2015.6.19行“腹腔鏡下胰體尾+脾切除術(shù)”術(shù)后病理：胰體尾中分化導(dǎo)管腺癌分期：T2N0M0，IB期術(shù)后未進(jìn)行放化療2016.7.19CA19-9增高，影像學(xué)提示復(fù)發(fā)伴腹腔轉(zhuǎn)移

2016.7.28-2017.2.13行“nab-p+GEM”方案6周期術(shù)前>1000179.9行nab-p+GEM方案nab-p+GEM化療2個(gè)月后25.05術(shù)后2月32.36CA19-9術(shù)后時(shí)間（m）2016.7.19SUVmax4.92017.5.5原術(shù)野區(qū)未見(jiàn)代謝增高病灶2016.7.19SUVmax4.32017.5.5SUVmax2.72017.11.30再次出現(xiàn)CA19-9增高達(dá)186.5U/ml復(fù)查PET/CT示胰腺局部高代謝，考慮再?gòu)?fù)發(fā)2017.12.7-2018.1.4行mFOLFIRINOX方